制药企业验证总计划

目的:制定本企业验证总计划，确保在正式投产之前对有关需要验证的工作均已完成，从而保证生产出来的产品质量均能达到预定的质量标准，符合

GMP要求。

适用范围:所有验证项目。

责任者:验证领导小组及相关部门。

内容:

1.简介可根据本企业技改新建项目作一概括性介绍，内容包括总投资，建筑面积，不同洁净区面积、生产剂型、生产能力、主要产品和验证项目等。

2.验证范围

2.1厂房设施

厂房建筑部分、洁净厂房、空调净化系统。

2.2公用工程系统

工艺用水：纯化水系统、注射用水系统；

压缩空气系统；

氮气系统；

氢气系统；

纯蒸气系统。

2.3检验方法除药典法定方法以外的检验方法均应验证。

2.4设备、仪器影响产品质量的主要设备均应进行安装确认、运行确认、性能确认。

检验仪器设备均应进行确认，确保检测数据准确可靠。

2.5生产工艺每种产品的生产工艺均需进行验证。

2.6设备清洗与产品直接接触的设备均应作清洗验证

2.7设备灭菌产品灭菌锅和设备灭菌釜均需进行验证

2.8主要原辅料变更当主要原辅料供应商变化时通过小样试验再作验证

2.9药液滤过及灌封系统无菌药品的过滤及灌封系统必须验证

2.10计算机系统

＊根据本企业生产剂型、品种、设备等具体情况确定验证范围。

3.验证机构

3.1验证工作是一项全厂性的经常性的工作应由负责生产的副总经理或总工

程师分管，日常验证工作可由常设职能部门验证室承担。一个新建制药企业或一

项技改项目，有大量的验证工作要在较短时间内完成，就需建立临时性机构验证

委员会或验证领导小组。主任委员或领导小组组长由副总经理或总工程师担任，

验证室主管就成为验证办公室主任，有关职能部门的经理或主管为验证委员会委

员或验证小组组员

3.2验证中各部门的职责

3.2.1验证室(验证办公室)为验证委员会的办事机构。

3.2.2质量保证部：制订验证计划，起草验证方案，检验方法验证，验证过程中的取样、检验、环境监测、结果评价、起草验证报告、验证文件管理。

3.2.3研究开发部：对于研究开发的新品，确定验证的工艺条件，提供规格标准，限度范围及检测方法，起草新品、新工艺的验证方案，并指导生产部门完成产品验证。

3.2.4生产部门：参与验证方案制订，实施验证并同时培训考核人员，起草生产有关的规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。

3.2.5工程部门：设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求、设备操作、维护保养方面的培训，设备安装和验证中提供技术服务。

3.2.6物料管理部：及时采购供应原辅料和包装材料。

4.验证类型和必要条件验证分成四种类型：前期验证、同步验证、回顾性验证和再验证。

4．1前期验证

系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。

前验证是产品正式投产前的质量活动，是在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式的验证通常适用于产品要求高，又没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不能确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前期验证方式，不管新品属于哪一类剂型，前期验证的成功是实现新工艺从开发研究部门向生产部门转移的必要条件，它是新品开发研究计划的终点，也是常规生产的起点。

——新品新工艺前期验证的必要条件：验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发研究资料。从现有的资料审查中应能确信：配方的设计、筛选及优选确已完成；

——中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变化变量已经确定，相应的参数控制限已经摸清；

——已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括产品稳定性考察资料；

——至少完成了一批试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的“数据飘移”现象；

为了使前期验证达到预计的结果，生产和管理人员在验证之前进行必要的培训是至关重要的，他们应当了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性。

4.2同步验证

指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预期要求的活动。

其先决条件是：

——有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；

——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好；

——对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

同步验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，在这种试生产可以同时获得合格的产品和验证的结果即工艺的重现性和可靠性的依据。

4.3回顾性验证指在某些情况下，一个产品已经上市，但未经充分的工艺验证，在此情况下，通过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析以证明正式生产工艺条件适用性的验证。

当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。同前期验证的几个批的数据相比，其优点是积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。

回顾性验证的必要条件：

——有至少6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好；

——检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析；

——批生产记录符合GMP要求，记录中有明确的工艺条件(如最终混合，如果设定的转速，最终混合的时间没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析；成品的含量测定出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证)。

——有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原辅料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等。

回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。

4.4再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。

在下列情况下需进行再验证：

——工艺和有关规程变更；

——质量控制方法改变；

——主要原辅料改变；

——主要生产设备大修或更换；

——程控设备生产一定周期后；

——批次量数量级的变更；

——趋势分析中发现有系统性偏差。

但是有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性作用，在设备和规程没有变更的情况下也要求定期进行再验证。如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作1次再验证，培养基灌装试验每年至少应作2次。

再验证的内容、重点及计划应根据实际情况作出决定。详见SOP6－001验证总则

5．验证合格标准

5.1洁净厂房按98年GMP要求达到不同洁净室（区）尘埃粒子数、微生物限度、压差、温湿度、照度、换气次数、自净时间等标准,详见SOP6－005“厂房设施验证规程”

5.2公用工程

5.2.1纯化水：除符合2000年药典中纯化水项下要求外，电导率≤2μs/c ｍ、；微生物限度≤100CFU/ml,详见纯化水系统验证方案

5.2.2注射用水：除符合2000年药典中注射用水要求外，电导率≤2μs/cｍ、微生物限度≤10CFU/100ml,详见注射用水系统验证方案；

5.2.3压缩空气系统：水分露点－20℃

尘埃粒子100级、10000级、100000级

微生物限度≤1CFU/m3

总油量≤0.1mg/m3

详见压缩空气系统系统验证方案

5.3检验方法

准确度：试验的回收率一般要求在98%以上；

精密度：试验的相对标准偏差一般＜2%；

线性范围：试验中相关系数Υ＞0.99。

详见SOP6－008检验方法验证规程

5.4设备设备性能指标达到设计标准和工艺要求并符合GMP有关要求。设备验证包括安装确认、运行确认和性能确认。

5.4.1安装确认：核对供应厂商所提供的技术资料是否齐全；检查到货与清单是否相符、与订货是否一致；

根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，制定设备操作规程草案和有关标准操作规程。

5.4.2运行确认：根据有关标准操作规程对设备进行单机或系统试车，证明设备或系统各项技术参数达到设定要求

5.4.3性能确认：通过系统的联动试车，考察工艺设备的运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性。详见SOP6－003设备验证规程

5.5生产工艺

5.5.1前验证：新产品在设备安装确认、运行确认后，按生产工艺规程中规定的工艺条件、技术参数连续生产3批，其质量达到预定要求；

5.5.2同步验证：老产品按原来的工艺条件和技术参数连续进行生产3批得到的产品，其质量符合原来要求；

5.5.3回顾性验证：取10－20批符合规定的批生产记录和批检验记录进行数理统计，证明原先工艺条件的适用性；

5.5.4再验证：在某项工艺条件或原辅料改变时，需进行再验证，验证的结果能证实已验证状态没有发生飘移。详见SOP6－007工艺验证规程

5.6清洗验证

5.6.1制剂设备：残留组分≤10ppm

微生物限度＜50CFU/25cm2

5.6.2原料药设备：残留组分≤0.1%

微生物限度＜50CFU/25cm2

6.制定有关文件

涉及验证文件包括验证管理文件、验证方案、设备操作规程等。具体文件有：

验证总则纯化水系统验证方案

检验方法验证规程注射用水系统验证方案

设备验证规程压缩空气系统验证方案

工艺验证规程固体制剂主要生产设备验证方案

清洁验证规程无菌制剂主要生产设备验证方案

生产工艺规程原料药主要生产设备验证方案

批生产记录设备操作规程

洁净厂房验证方案设备清洁规程

空调净化系统设备清洗验证方案

……

7.验证进度

7.1 仪器设备的确认根据技改进度在土建完工后首先装修化验室，并在＿年＿月＿日完成化验室仪器设备的确认，因为每个验证项目均需化验室出具数据。

7.2纯化水系统、空调净化系统在＿年＿月＿日开始纯化水系统、空调净化系统验证，可同时进行，应在2个月内完成。

7.3设备安装确认和运行确认大型设备在洁净区封门前到位。

设备在＿年＿月＿日开始单机安装确认和运行确认。

在＿年＿月＿日生产线系统调试前，水、电、气应全部到位。

7.4工艺验证新产品新工艺用前验证，在＿年＿月＿日完成；

老产品老工艺采用同步验证与回顾性验证相结合的方式进行验证。在＿年＿月＿日完成；

7.5清洗验证设备清洗验证与工艺验证相结合，在工艺验证中生产结束时对设备按清洁规程进行清洗后取样进行清洁验证。

7.6批准验证报告

试生产成功，批准验证报告。在＿年＿月＿日完成；

修改确认有关SOP、工艺规程和BPR。在＿年＿月＿日完成；

＊企业可根据自己验证计划确定。