同型半胱氨酸相关机理研究综述

分子生物学机理、临床致病机理

同型半胱氨酸（Hey）来源于饮食摄取的蛋氨酸（甲硫氨酸），是甲硫氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚B合成酶合成胱硫醚的底物［1,2］。血液

中Hey以三种形式存在，1%^还原状态的Hey, 70%-80%|蛋白结合，其余是Hey二硫化物［3,4］。

一、分子生物学机理

血浆Hey的水平取决于遗传和环境两方面因素，其中遗传因素为编码Hey代谢关键酶基

因的突变，目前仅在叶酸及Hey代谢过程方面，共发现了上万种SNPs其中有一些会影响叶酸及Hey的代谢［8,9］:

1 、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）

MTHFf基因位于染色体1P36.3。

MTHFR C677T（ rs1801133 ）位于MTHFR勺外显子区，最早Kang等在芝加哥的研究发现，低活性、不耐热的MTHFF与血浆中Hey水平升高相关，也与冠心病发病有明显联系呵，之后Frosst等人［6］又分析证明了由于MTHFRi因在677位发生错义突变，碱基T置换了C,编码的丙氨酸由缬氨酸取代,使酶的耐热性和活性都大大降低（50-60%）［8,9］,从而影响Hey 再

甲基化，导致血浆Hey水平升高。基因型分析也证明MTHFRi因纯合突变者（+/+）和杂合突

变者（+/ —），其血浆Hey水平高于非突变的正常人［7］。

rs3737965位于MTHFRB动子区域，可能会影响下游基因转录的效率。其杂合型人体Hey

水平较低（无统计学意义），纯合型个体Hey水平较高，且具有统一学差异（样本量小，容易造成假阳性），同时发现其杂合型与低水平Hey有关［8］。

2、胱硫醚B合成酶（CBS

CBS位于人类21号染色体上（21q22.3 ） , CBS主要存在于大脑的中枢神经系统和部分血管内皮细胞中［3，10，11，12］。目前已发现的CBS基因突变位点有64个，其中最常见的是位于278 密码子的T833C和307密码子的G919A两者均位于第8个外显子中，但也有研究表示，此位点突变率很低，仅为1%7，18］。另外有研究发现，其844ins68、C699T、T1080C位点的突

变与高同型半胱氨酸血症密切相关［17，18］ oCBS基因突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5'

-磷酸-吡哆醇的相互作用,从而使酶活性降低进一步导致高同型半胱氨酸血症［3］。

CBSG9191A（rs121964962 ）位点的多态性使得第307位甘氨酸变为丝氨酸［10，11，12］，影响Hey与酶的结合［17,18］，此位点突变可能会导致高同型半胱氨酸血症，并且与脑卒中密切相关

［15］

。

CBST833C位点的突变，位于外显子8,引起其第287位的异亮氨酸取代了苏氨酸，使酶与PLP （蛋白脂蛋白）不能结合，患者对维生素B6敏感问。突变者中风风险增高，且在中

国人群中较为显著［15］。

CBS844ins68位点的突变常见于西方人群，且对Hey浓度的影响程度较受争议，多数观

点认为无影响,亦有观点认为有影响［17,18］。

C699T位于第5外显子，C1080T位于第10外显子，这两个位点均属于同义突变，不引起氨基酸的改变, 但是该位点常与转录上游区某些可影响酶蛋白表达的变异位点连锁。有研究表明这两种突变对Hey水平升高无关，并有研究指出他们可能均为良性突变，可降低Hey

浓度［24,25］。

rs234 713位于CBS的内含子区，该多态性导致并未得到深入研究,有研究发现,其杂合突变显著降低rs2851391位于CBS的内含子区，该多态性导致G到A的改变，但与Hey的代谢的关系，Hey 水平［8,9］。

C 到T 的改变，纯合突变显著升高Hey

水平

3、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶( BHMT)

rs3733890位于BHMT的外显子区，此突变会导致谷氨酰胺变为精氨酸，此位点突变可能不会影

响其蛋白的二级结构，对折叠及后续蛋白功能影响不大，对酶的活性不能产生明显影响[8，9]

4、胱硫醚丫裂解酶(CSE or CHT

CSE的编码基因位于1号染色体P31.1 , CSE主要存在心脏、肝脏、肾脏及血管平滑肌细胞中，

血管内皮细胞中也存在少量CSE[10，11，12]。在其第12外显子处存在常见的错义突变为

G1364T( rs1021737 )，该多态使CSE基因编码的第403位氨基酸由丝氨酸变为异亮氨酸[10，11，12，16]。

同时加拿大的一项研究发现，此位点的突变使人群血浆总同型半胱氨酸升高，且纯合突变者Hey浓度

明显高于其他基因型患者[16]。

CSE基因的另一个SNP rs482843位于CSE基因的启动子区，是RNA聚合酶特异性识别和结合的DNA序列，控制基因表达的起始时间和程度，它本身不控制基因活动，通过与转录

因子结合控制基因的活动。研究表明基因的启动子突变，将导致基因表达的调节障碍，因此它的

结构变化直接关系到转录效率，从而导致后续的翻译效率受损。关于SNPrs482843 突变与疾病的关联

目前少有研究，突变主要是碱基突变，突变为G[10，11，12] 。

5、次甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD)

MTHFD^四氢叶酸一碳单位交换的三个连续反应中起催化作用，影响酶活性，妨碍叶酸代谢，码

了一种单一的蛋白，具有三种酶的活性( 叶酸环式水解酶，10甲酸四氢叶酸合成酶) 基因也被认为

是神经管畸形的候选基因。

MTHFD基因定位于14q24,编码935

它本身不控制基因活动，

将导致基因表达的调节障碍，

CSE 基因的

426 位的等位基因 A

MTHFD基因缺陷可能会使

Hey再甲基化途径受阻，导致Hey积累。人类MTHFD基因编5,10 亚甲基四氢叶酸脱氢酶，5,10 次甲基四氢，这三种酶在叶酸代谢中起着重要的作用，MTHFD

个氨基酸。已知人类MTHFD基因突变有G878A和

G1958A G878A型突变在研究实验中很少被检出。G1958A( rs2236225 )突变可导致653位

编码的精氨酸变换为谷氨酸，。由于改密码子编码的氨基酸位于酶活性区域，因此推测该位点突变可能通过改变蛋白质的二级结构，使MTHFD!活性升高，从而使叶酸转化为四氢叶酸

增加。在荷兰、土耳其等西方人群的研究显示，此位点在人群中的突变率为50%左右，杂合

型比例较高；而中国人群的突变率明显低于西方人群，25%左右。研究未显示，突变者的Hey

水平受到影响[26,27,28]

6、磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶(PEMT)

P EMT的酶活性主要在肝脏内完成，P EMT能够在腺苷甲硫氨酸提供甲基的情况下催化磷

脂酰乙醇胺合成磷脂酰胆碱，生成的磷脂酰胆碱主要用于维持体内胆碱平衡，同时腺苷甲硫氨酸生成

腺苷同型半胱氨酸，进而生成 Hey [29,30,31] 。

在PEMT 基因敲除小鼠中，血浆 Hey 浓度下降50%。当PEMT 基因过度表达时，Hey 水平增加40%可以认为PEMT 基因在甲基代谢调控方面具有一定作用 [30，31]。但在另一项对 PEMT

基因敲除动物模型的研究发现 ,PEMT 基因缺失的纯合子小鼠肝脏不能表达任何 PEMT 活性，即

使通过饮食补充胆碱 ,也不能获得正常体内需要的胆碱代谢产物 ,最终发展至脂肪肝

P EMT G774C 位点位于编码该基因的启动子区域，该位点多态性引起人体对膳食甲基供体胆碱的需要量增加，可增高胆碱缺乏引起的器官功能障碍，如脂肪肝、肝损伤、肌肉损伤的发生风险。研究显示， GC 及CC 突变型具有较高的胆碱水平和较低的 Hey 水平，而胆碱可以通过氧化成甜菜碱，参与体内的甲基化反应，因此推测其突变为有利突变，可能是该突变抑制了 PEMT 的活性[30,31]。

P EMT G175A 位点的多态性也较常出现，该位点的变异导致氨基酸置换，从而引起部分

[32,33] 。

胞所产生的毒性作用可被过氧化氢酶所抑制。高同型半胱氨酸血症的大鼠体内血小板聚集性和组织因子活性增强的同时，其血液中脂质过氧化的产物水平也升高。这些都提示氧化机制是Hey 致病的关键。Hey 可能通过产生的一系列活性氧中间产物

（超氧化物阴离子自由基，过氧化氢，羟基等）抑制了 NO 的合成并促进其降解，从而导致血管功能异常 [2,3] 。在动物和人类颅外血管的试验中发现，氧化和氮化应激反应对减少 NO 的生物利用能力和内皮功能紊乱起到显著的作用。在有CBS 缺乏的老鼠试验中显示，超氧化物的增加是脑部小动脉内皮功能紊乱的主要中介[34]。还有实验表明Hey 降低细胞内谷胱甘肽过氧化物酶的浓度，

削弱了其阻止NO 氧化失活的作用，增强了脂质过氧化物与过氧化氢的细胞损伤效应

[2,3]。 Hey 还可以改变内皮细胞基因表达，抑制内皮细胞 DNA 合成，促进内皮细胞凋亡。

可刺激内皮细胞表达和分泌单核细胞趋化因子上调血管内皮损伤后动脉组织原癌基因

e-jun mRNA 的表达随Hey 浓度的增高而增高，因 e-fos 及 e-jun mRNA 的表达即明显上调。

呤二核苷酸磷酸氧化酶上调巨噬细胞内NF-KB 的活性和

2、刺激血管平滑肌细胞增生

Hey 可激活蛋白激酶e , 管平滑肌细胞（CSMCS 中的表达，使其增生并促进胶原合成。 Hey 还可以促进细胞外 Ca2

内流和线粒体e 释放，从而促进 VSMCS 增殖。Hey 能增加单核细胞白细胞介素 6 （IL-6）的

释放，并能诱导细胞内核转录因子 kB （ NF-kB ）的激活。同时 c-fos 、e-jun mRNA 的表达随

Hey 浓度的增高而增高，原癌基因 e-fos 及 e-jun 的表达产物活化后形成活性蛋白 -1（ A-1）, 是细胞核内重要的转录因子，可激活细胞核

DNA 转录和核蛋白的合成，参与调控细胞增殖分化和转化等重要生物学行为；原癌基因 e-fos 及 e-jun 的转录产物还可介导多种细胞因子，尤其是生长因子的表达。这些就会启动损伤血管局部平滑肌细胞活化的自分泌、旁分泌机制，损伤动脉局部将有持续的血管平滑肌细胞过度增殖和分化，从而引起血管内皮损伤后新生内膜的过度增生而造成血管再狭窄 [29] 。

3、破坏机体凝血和纤溶的平衡

Hey 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，导致血液流变血的异常，使黏稠的血液易于聚集，

二、临床致病机理

Hey 可能通过各种机制致病 1 、内皮细胞

损伤及功能异常

Hey 对血管内皮有直接的细胞毒素作用，导致内皮损害[29]。Hey 与内皮来源的NO 反应生成和抗血小板功能，而在高同型半胱氨酸血症时，由受损 [3]。

Hey 可通过氧化应激导致内皮功能障碍，细胞实验 Hcy 血症可削弱血管内皮细胞 NO 的生物活性，

S 亚硝基-Hey ，后者具有强烈的扩张血管

NO 介导的内皮依赖性血管舒张功能明显

（1986 年）表明， Hcy 对培养的内皮细 Hey -1 （ MCP-1）和白细胞介素-8 （ L-8）。Hey 还能 c-fos

及e-jun mRNA 的表达，且呈浓度依赖性，c-fos 、血管内

皮球囊损伤的早期，血管壁组织原癌基 Hey 诱导的活性

氧系列能通过还原型烟酰胺腺嘌

Ref-1 基因的表达和易位。从而 Ref-1 增加了在人体单核细胞和 MCP-1 的分泌，这些都会加速动脉粥样硬化的发生 [29] 。促进丝裂霉素激酶活化，并抑制蛋白激酶 A ,促进相关基因在血

使血栓形成，使机体处于血

栓前状态。及活性，进一步

抑制蛋白 AT-川与内皮细胞

的结合，抑制了 AT-川的抗凝活性。Hey 通过抑制二磷酸腺苷（ADP ：酶的活性，增强了 ADP 对血小板的诱聚作用。Hey 抑制纤溶酶原激活物（t-P A ）与血管内皮结合，减少纤溶酶的形成，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hey 通过巯基内酯引起血栓素（TXB ）和前列腺素（PGB2）的形成来影响

Hey 通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达 C 的激活，从而影响了对V a 、忸a 和凝血酶的灭活，；Hey 还抑制并减弱内皮细胞表面硫酸肝素蛋白多糖对 AT-川的活化作用，从而

血小板聚集和凝血因子的活性，激活凝血因子V,刘等，从而促进血栓形成

4、影响脂质代谢脂质代谢方面，Hey 像其他硫氢化合物一样，能加强低密度脂蛋白

(LDL)的自身氧化，导致内皮功能的进一步受损[2]。研究发现，Hey 的脱水产物硫化内酯具有高度活性，可引起动物体内甘油三酯，LDL 和胆固醇合成增加，Hey 能加强低密度脂蛋白的自身氧化，

并促进LDL 聚集，易被泡沫细胞吞噬。而且氧化后的低密度脂蛋白能影响 NO 的合成和凝血酶调节蛋白的活性，导致内皮功能进一步受损。Hey 自身氧化放出的大量超氧化自由基可造成内膜受损，促进葡糖氨基糖苷(GSG 的硫化，激活弹性蛋白酶，诱发凝血，增加钙质沉积。

Hey 所产生的氧化氢可以对 LDL 进行氧化修饰，LDL 修饰以后形成的氧化 LDL 可以直接损伤血管内皮细胞，使

内皮功能下降，还可以增加泡沫细胞的形成，促进动脉硬化的形成。

5、参与免疫反应在动脉粥样硬化发生过程中,单核细胞、 T 细胞的趋化、聚集和黏附是动脉粥样硬化病变发生发展的关键步骤,在此过程中各种趋化因子和黏附分子等炎症因子的参与不可或缺, 而 Hey 能诱导血管局部的炎症细胞释放多种炎症因子, 使血管局部功能损伤, 进而发展成为动脉粥样硬化病变。Hey 能使人单核细胞，主动脉内皮细胞和平滑肌细胞的单核细胞趋化蛋白-1 ( MCP-1)表达增加，趋化活性增加，并且使前两者的

MCP-1分泌也增多。Hey 上调 MCP-1 mRNA 的表达，同时，还刺激单核细胞表面 MCP-1受体(CCR2的mRNA 及蛋白的表达。Hey 还能刺激人单核细胞

系 Mac6 ( MM6 )及PBMC13产生自介素-6 (IL-6)，也可刺激大鼠血管平滑肌细胞产生可溶性血管细胞黏附因子 -1 及人脐静

脉内皮细胞的改变, 并促进中性细胞迁移 [29,30] o

6、影响 H 2S 的生成早期H 2S 曾被认为是一种无色具有臭鸡蛋味的毒性气体，然而在被认为是继NO 和CO 后具有保护心血管系统作用的第三种气体信号分子。重要的生物学作用, 他在血管和神经体液平衡上的重要作用主要表现在：

心脏保护、血管舒张、血管氧敏感、内皮保护、血管炎症、通气控制和神经调

节等方面。内生成硫化氢的过程主要通过酶催化过程和非酶催化过程,酶催化

过程主要依赖同型半胱氨酸可以通过甲基化途径生成 S-腺苷甲硫氨酸，也可

通过转硫化途径生成

因突变，导致CSE 基因的启动子结构发生突变，影响

CSE 的活性，从而使代谢的

低[10,11] o [2,3,29] 。

IL-6o 在长期素食造成的血浆高同型半胱氨酸情况下，也可见到 (sVCAM-1)水平显著升高。Hey 选择性地引起体外中性粒细胞导致两者间的黏附增强。Hey 促进中性粒细胞释放细胞内

H 2O 2,

20 世纪 90 年代， H2S H2S 在人体内起着代谢调节、自由基、体 CBS/CES 。 HbSo 基 H 2S 含量降

血液同型半胱氨酸的测定方法及临床意义

血液同型半胱氨酸的测定方法及临床意义摘要同型半胱氨酸是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子。血浆中同型半胱氨酸含量与遗传因素、营养因素、雌激素水平、年龄因素等有关，与同型半胱氨酸代谢有关的N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突变，酶活性下降，也可引起高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸的测定方法有：气相色谱-质谱联用法、高效液相色谱法（HPLC）、全自动的荧光偏振免疫测定（Fluorescence polarization immunoassay FPIA）、高效毛细管电泳法。HPLC最常用，而高效毛细血管电泳最有发展前途。同型半胱氨酸（homocysteine, hCY）是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。近年来，国内外许多学者均认为血液同型半胱氨酸含量升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子，遂成为基础医学和临床医学研究的新热点。本文综述血液同型半胱氨酸的测定方法及临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程 1.1 人体内同型半胱氨酸是蛋氨酸脱甲基后的产物，蛋氨酸是重要的“一碳单位”供体，蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶崔化下与ATP结合生成S-腺苷蛋酸（SAM），SAM在供出甲基后，水解生成同型半胱氨酸和腺苷。相反，体内的同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅助因子，接受N5-甲基四氢叶酸携带的甲基，再形成蛋氨酸。此反应必须有N5-甲基叶酸作为甲基的供体，N5-甲基四氨叶酸是四氢叶酸经N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methyleneterahydrofolatereductase mTHFR）催化而产生的。同型半胱氨酸另一代谢途径是在胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-beta-synthase cBS）催化下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。因此，血浆同型半胱氨酸浓度的升高与遗传因素和营养因素有关，MTHFR和CBS基因发生突变，导致酶活性降低，产生高同型半胱氨酸血症。 1.2 人MTHFR基因定位在lp36.3上，cDNA全长约 2.2kb，大鼠的MTHFR基因的cDNA 与人MTHFR基因有85％同源性。人MTHFR基因有多个等位基因，经流行病学分析，纯合子与高同型半胱氨酸血症之间呈现很强相关性。Frosst等应用PCR-SSCP分析证明MTHFR 基因在667位发生的突变与心血管疾病密切相关。由于T代替了C，编码的氨基酸已由缬氨酸代替了丙氨酸，而缬氨酸可能与MTHFR活性中心密切相关，MTHFR酶活性大大降低。 1.3 CBS是一个63kD均一四聚体蛋白，定位于染色体21q2 2.3，可编码551个氨基酸，目前已鉴定出33个突变位点，与心血管疾病可能有关的是位于287密码子T283c，由编码的异亮氨酸代替了苏氨酸。另一个突变位点为307密码子上的G919A，由编码的甘氨酸取代丝氨酸。CBS这两个位点的突变均可使CBS酶活性降低，发生高同型半胱氨酸血症。 2 血液中的同型半胱氨酸 2.1 由于氨基酸分析仪器的灵敏度限制，过去一般认为血液中不存在同型半胱氨酸。Wicken等首先报道，男性血浆中同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物总量为 3.3±0.8μmol/L，女性为2.4±0.7μmol/L，男性显著高于女性。他们使用磺基水杨酸沉淀蛋白质，层析用离子交换柱，氨基酸分析仪进行测定。还发现，血浆同型半胱氨酸水平受雌激素水平、高脂饮食、维生素B12。叶酸缺乏、年龄等因素的影响较大。 2.2 wu等发现正常人和高同型半胱氨酸血症患者血浆中，同型半胱氨酸大部分是与蛋白质结合，可达70％，血浆中与同型半胱氨酸结合的蛋白是白蛋白。动物试验和人体试验表明，半胱氨酸不能取代同型半胱氨酸在血浆白蛋白上的结合位点，可能原因是同型半胱氨酸有更大的亲和力。同型半氨酸在血液中的存在方式是，部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫

血清同型半胱氨酸检测的临床意义1

血清同型半胱氨酸检测的临床意义血清同型半胱氨酸(Hcy)是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子。Hcy水平升高被认为是动脉粥样硬化性疾病独立的渐进性致病因素，血浆中同型半胱氨酸含量与遗传因素、营养因素、雌激素水平、年龄因素等有关，同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。研究表明：Hcy每升高5umol/L脑卒中风险升高59%，缺血性心脏病风险升高32%；Hcy每降低5umol/L脑卒中风险降低24%，缺血性心脏病风险降低16%.Hcy水平与心血管事件风险呈正相关。引起血清同型半胱氨酸升高的主要原因有遗传和环境营养两种因素：遗传因素主要是一种命名为N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-

合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。中国人的饮食习惯吃煮熟的食物(叶酸主要存在于蔬菜、肉类、动物肝脏等)，食物在煮熟的过程中90%以上的叶酸被破坏，导致中国人普遍的叶酸缺乏，许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降. 为降低心脑血管疾病的发病率，我们建议40岁以上人群都应该定期检测血清同型半胱氨酸含量。对于高Hcy人群还要注意一定的饮食结构。

血液中同型半胱氨酸的检测及意义[1]

1)骨代谢指标是罗氏骨代谢全套检查（早晨空腹静脉血）。（1）骨形成标志物：P1NP（总1型原胶原氨基端延长肽）、N-端骨钙素；（2）参与骨形成的标志物：25-羟维生素D3、PTH（甲状旁腺素）；（3）骨吸收标志物：β-CTX（I型胶原C端肽CTX）。（4）影响骨代谢激素类：睾丸酮、雌二醇、性激素结合球蛋白、脱氢异雄酮硫酸盐（5）骨矿物：钙、镁、磷元素血液中同型半胱氨酸的检测及意义发布时间02年09月11日 09时20分卫生部临床检验中心肖飞郭健由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心务管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分子含有S甲基；在与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后，生成S腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过N5甲基四氢叶酸转甲基酶（EC1.1.1.68）及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用N5甲基四氢叶酸的唯一反应。故同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶（EC4.2.1.22）催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和α酮丁酸。 2 影响同型半胱氨酸水平的因素血浆中的同型半胱氨酸约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传与食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱

同型半胱氨酸介绍

同型半胱氨酸介绍一，概念同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫分子的氨基酸。在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,主要通过再甲基化和转硫途径代谢。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶(CBS)及维生素B12、叶酸、维生素B6参与。酶功能障碍或维生素的缺乏等均可导致同型半胱氨酸升高。二，致病机理同型半胱氨酸致病机理:①损伤血管壁导致血管阻塞;②损伤血管内皮细胞; ③促进血小板激活;④增强凝血功能;⑤促进平滑肌增值;⑥细胞毒化作用;⑦刺激LDL氧化等。三，临床意义【心脑血管病防治】美国一项对近万名25-74岁无心血管疾病美国人历时20年之久的研究发现，每天从食用中摄取至少300μg叶酸，可使中风的发生率降低20%，使心血管疾病发生率降低13%。叶酸能保护心血管系统是由于它能降低Hcy水平，而Hcy是引起动脉硬化最终导致心脏病和中风的罪魁祸首。美国心脏协会建议成人摄取400μg叶酸/天，孕妇每600μg叶酸/天。中度Hcy升高是TIA（短暂性脑缺血发作）与脑卒中的独立的危险因子，叶酸可通过降低Hcy防止出血性卒中的发生。张氏等研究1698例经冠脉造影确诊的CHD患者,302例冠脉造影阳性及500名健康国人血浆总Hcy、血脂、血糖及其他危险因素的关系，证实高Hcy血症是国人CHD，尤其是MI的独立危险因素，且Hcy水平与CHD严重程度一致。【中国分子心脏病杂志，2003，3（4）：215】Hcy与血脂是心脑血管疾病的2个相互独立的危险因素，与心脑血管病变程度和并发症呈正相关。美国专家在Framingham心脏病研究项目中发现，Hcy与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3倍。【糖尿病及并发症防治】国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估【现代医药卫生，2005；21（16）：2194】。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重，与无糖尿病但具相同浓度的Hcy相比，糖尿病患者血浆总Hcy每升高5μmol/L，在未来5年的死亡率将增加3倍。高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展【Kidney Int(suppl),2001;78:S243-245】。【CRF并发症防治】慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。高Hcy血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在CRF患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症

同型半胱氨酸的检测及临床意义

同型半胱氨酸的检测及临床意义一、同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在。大量对Hcy的研究表明Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随着浓度的升高而增加。Boushey等的研究结果显示，血浆总Hcy水平每升高5umol/L，相当于胆固醇升高500umol/L。伴有血浆Hcy升高(>10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压。二、影响血液Hcy水平的因素 1、遗传因素： C667T点突变可引起Hcy升高。CBS基因多态性。蛋氨酸合成酶基因多态性。 2、性别与年龄：国内外不少研究发现，Hcy随年龄增长而升高，而且男性>女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。 3、营养因素： ①VitB6、VitB12、叶酸等Hcy代谢辅酶摄入不足时，则Hcy升高。 ②饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成Hcy血症。 ③饮食中蛋氨酸过高：有报道认为高动物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一。三、同型半胱氨酸致病机理 1、内皮毒性作用。 2、刺激血管平滑肌细胞增生。 3、致血栓作用：Hcy可促进血栓调节因子的表达，激活C蛋白和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。 4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。 5、干扰谷胱甘肽的合成：谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。

同型半胱氨酸和其临床意义

同型半胱氨酸及其临床意义国外医学内科学分册1999年第26卷第3期北京医科大学附属第一医院肾内科（100034）李健（综述）李晓玫王海燕（审校）摘要同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物。近年的研究发现，该物质是闭塞性血管疾病的一种独立危险因素。本文对其代谢、测定、诊断和临床意义进行综述。关键词：同型半胱氨酸动脉硬化慢性肾功能不全氨基酸代谢同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）又称高半胱氨酸，是蛋氨酸去甲基后形成的一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物。有关其代谢紊乱的报道最早来源于先天性胱硫醚合成酶缺乏导致出现同型半胱氨酸尿患者的观察。此后，又相继发现其他几种参与HCY代谢的酶或辅酶改变所引起的代谢紊乱。近几年来，随着测定技术方法的改进，已经能够对正常人血浆中以各种形式存在的HCY进行测定，并且发现在心、脑及外周血管疾病、慢性肾功能不全、牛皮癣、维生素B12缺乏等疾病的患者中存在HCY的代谢紊乱[1～3]。本文就HCY的代谢、致病作用机制及其在肾脏疾病时的临床意义进行综述。同型半胱氨酸的生化特征与代谢[4] HCY来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸循环中S-腺苷HCY水解反应后的产物，同时，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物。血液中的总HCY包括HCY、HCY二硫化物和胱氨酸-HCY3种形式，它们大部分以蛋白结合方式存在，小部分处于游离状态。 HCY代谢途径有3条：①HCY被重新甲基化为蛋氨酸：又称为再甲基化途径，再甲基化反应需要蛋氨酸合成酶参与，同时需要维生素B12作为辅酶，在此条件下，HCY与5′-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。肝脏中存在着另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱HCY甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②HCY与丝氨酸缩合为胱硫醚的反应：又称为转硫化途径，反应由胱硫醚合成酶催化，维生素B6为辅酶，缩合成胱硫醚及水。这一反应在生理条件下不可逆，利于HCY的转运。生成的胱硫醚在γ-胱硫醚酶作用下裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接释放到细胞外液。这部分与血浆浓度密切相关。释放到细胞外HCY的增加反映了其生成和代谢的紊乱。有研究表明[5]，蛋氨酸的浓度可以影响HCY从细胞释放，在低浓度时，细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响；而高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。

血液中同型半胱氨酸的检测及意义讲述讲解

血液中同型半胱氨酸的检测及意义由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心务管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分子含有S甲基；在与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后，生成S腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过N5甲基四氢叶酸转甲基酶（EC1.1.1.68）及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用N5甲基四氢叶酸的唯一反应。故同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶（EC4.2.1.22）催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和α酮丁酸。 2 影响同型半胱氨酸水平的因素血浆中的同型半胱氨酸约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。 N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。而根据Mudd等的研究，由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。对近1200名老人的研究表明，体内同型半胱氨酸的水平与饮食有着密切的关系，血浆中维生素B6、B12和叶酸的浓度越低，其同型半胱氨酸的浓度越高。由于动物蛋白中蛋氨酸的含量比植物蛋白约高三倍左右，可以产生较多的同型半胱氨酸，因此可对人体的动脉组织造成损伤。其它因素包括性别、年龄、肾功能的损害、以及服用影响叶酸和B族维生素的药物，都可影响同型半胱氨酸的水平。尤其是肾功的损害，会严重影响那些含硫氨基酸的排出，因为肾小1 管内皮细胞的胱硫醚-β-合成酶对同型半胱氨酸的转化作用，被认为血液中的非蛋白结合型同型半胱氨酸很重要的代谢途径。 3 同型半胱氨酸与心血管疾病目前，对同型半胱氨酸的致病机理方面已经有了较为深入的研究。虽然过量胆固醇沉积是造成动脉壁损伤的直接原因，但是临床上胆固醇的水平并不能作为动脉粥样硬化疾病的指标，这是因为胆固醇在动脉壁的堆积与多种脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白和高密度脂蛋白有着密切的联系。根据研究，如果当体内同型半胱氨酸代谢紊乱，浓度升高，就会形成同型半胱氨酸巯基内酯，可与低密度脂蛋白形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬，形成堆积动脉粥样硬化斑块上的泡沫细胞。而且，同型半胱氨酸还可自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，这些产物会导致内皮细胞的损伤和低密度脂蛋白的氧化，并可造成血管平滑肌持续性的收缩，引起缺氧，从而加速动脉粥样硬化的过程。不仅如此，同型半胱氨酸自发形成的巯基内酯化合物，可以和反式视黄酸共同引起血小板的凝集，与此同时，同型半胱氨酸巯基内酯还可引起血栓素（TXB2）以及PGF1αR的形成。这样就会促进血凝块的形成，从而引起临应酬上常见的梗塞性疾病。这在动物实验中也得到了验证。当然，同型半胱氨酸还可通过其它一些途径诱发心血管疾病。它可诱导血管平滑肌细胞中新的

血液中同型半胱氨酸的检测及意义

血液中同型半胱氨酸的检测及意义卫生部临床检验中心肖飞郭健由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可以作为判断心血管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1．同型半胱氨酸的代谢过程人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分子含有S甲基；在与ATP作用生成S腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后，生成S腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过N5甲基四氢叶酸转甲基酶及其辅酶维生素B12的催化作用，接受N5甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用N5甲基四氢叶酸的唯一反应。故同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和α酮丁酸。 2．影响同型半胱氨酸水平的因素血浆中的同型半胱氨酸约70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。影响同型半胱氨酸水平最主要的因素莫过于遗传于食物营养缺乏。遗传因素主要包括N5甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半胱氨酸血症。现在已经证明N5甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引起同型半胱氨酸浓度的明显升高。而根据Mudd等的研究，由遗传缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。对近1200名老人的研究表明，体内同型半胱氨酸的水平与饮食有着密切的