13_新药设计与开发
新药设计i
2．如何提高新药的命中率？ ?… … 如何提高新药研究命中率？ 虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物的实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高新药发现的“命中率”。 高通量筛选和高内涵筛选区别？（一）高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。高内涵筛选应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析(二) 高内涵筛选的优势 高通量筛选是按照发现药物的基本规律，应用药理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、计算机科学、药物化学、组合化学等多种学科，快速、高特异性、高灵敏度地对样品进行筛选的过程。高通量筛选模型主要建立在分子水平之上，针对单一药物靶点对被筛样品的活性进行评价，仅能够得到有限的活性数据，无法全面反映出被筛样品的生物活性特征，因此初筛得到的阳性结果仍需要进一步确认。 高内涵筛选则能够以细胞为单位实现同时获取对多靶点的活性数据，其中涉及的靶点包括细胞膜受体、细胞器以及其他胞内成分。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，研究人员可以由细胞个体和群体的各种反应信息全面分析被筛样品，在新药研究的早期阶段既能够获得其对细胞产生多重效应的详细数据，如细胞毒性、代谢调节和非特异性作用等，从而显著提高发现先导化合物的效率，增加开发的成功率。药效团 认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹 氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯 类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠 外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转 变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是
新药设计与开发期末考试复习题版三
新药设计与开发复习题 名词解释题 1.H2受体 是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦 房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩张、心脏收缩加强、心率加快 等生物效应。 2.H2受体拮抗剂 主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值 的一类药物。 3.前药原理 前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起 来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。 前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性 的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药 效。 4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种 生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现 代新药研究的出发点。 5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物。 6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的 生物大分子或大分子复合物。 7.受体扩散剂： 8.软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体 内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率 的代谢,转变成无毒、无活性的代谢物。 12、合理药物设计 学生答案：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 脂水分配系数 学生答案：P-Co/ Cw化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。 双前药 学生答案：无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。 定量构效关系:用数学模式来表达药物的化学结构因素与特定的生物活性强度的相互关系。 结构特异性药物:药物的作用与体内特定受体或酶的相互作用有关。其活性与化学结构的关系密切。 简答或其他 1、计算机工作站软件系统组成？ 答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析 系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统 计算机数据库、数据转换系统组成？ 答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据 和生物活性数据等。数据库系统的软件中包括操作系统（O S）、数据 库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。 数据转换系统组成：数据转换管理系统主要由数据提取、数据转换、数 据加载和数据检查等模块组成。 2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT） 答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排 原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等 3、类似物设计的目的和结果是什么？ 答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合 成的新药。结果：药效保持或更好，药效减小或消失，毒副作用减 少，新的药效。 4、Me too、Me better、Me new？ Me too：键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理 论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有 产品。 Me better：运用一些公认的、成熟的理论和技术，规避已有的专 利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新 药。 Me new：是以大量的重大基础科学研究成果为支撑，以独特的资 源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合 物。 三者关系:尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、 me-better和me-new有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术 含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保 护力度。即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀 上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程。 5.软药设计的基本原则是什么？ 答：整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似 易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的 易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代 谢速率 代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性
软药设计的研究进展
[J].中国药物化学杂志,2000,10(2):143. 〔3〕 Lu J,F eng X,Sun Q,et a.l E ffect of si x flavonoid co m-pounds fro m Ixeris sonchifo lia on sti m u l us-i nduced super- ox i de generation and tyrosy l phosphory l a tion i n hu m an neu- trophil s[J].C lin Chi m A cta,2002,316(1-2):95. 〔4〕 封锡志.抱茎苦荬菜的化学成分和生物活性研究[D]. 沈阳:沈阳药科大学博士学位论文.2001.6. 〔5〕 M a Jiyuan,W ang Zhengtao.Sesqu iterpene lactones fro m Ixeris sonchifoli a[J].Phy toche m istry,1998,48(1):201.〔6〕 Feng XZ,D ong M,G ao ZJ,et a.l Th ree ne w triterpeno i d saponins from Ixeris sonchi fo lia and the ir cy t o tox i c acti v ity [J].P lan t a M ed,2003,69(11):1036. 〔7〕 孟宪贞,倪素芳,索鸿勋.苦碟子化学成分的研究1.扩冠有效成分的分离和结构鉴定[J].中草药,1981,12 (12):4. 〔8〕 柳晓琳,金艳书.苦碟子抗肿瘤作用的实验性研究[J]. 锦州医学院学报,2002,23(1):7 〔9〕 Y ee SB,L ee J H,Chung HY,et a.l Inhi b itory effec ts of luteoli n iso lated fro m Ix er is sonch i foli a H ance on t he pro l-i ferati on of H ep G2hu m an hepatoce ll u l a r carcinom a ce lls [J].A rc h i ves of Pharmacal R esearch,2003,26(2):151.〔10〕 Suh J,Jo Y,K i m ND,et a.l Cyto t ox ic constituents o f t he leaves of Ix eris sonchifoli a[J].A rc h i ves of P har m acal R e- search,2003,26(3):289. 〔11〕 冯玉书,桂绿荷.抱茎苦荬菜对心血管系统的药理作用[J].中草药通讯,1979,3:31. 〔12〕 程芳,张红梅,张宏文,等.苦碟子治疗冠心病心绞痛56例及其远期疗效观察[J].中国疗养医学,1999,8 (4):28-29. 〔13〕 卫荣,林港祥,秦忠明.苦碟子注射液对血瘀证血液流变学和血管内皮素的影响[J].贵阳中医学院学报, 2001,23(4):59. 〔14〕 K i m Ja i-Y oung,O h Se-w on,K oh Ji n-Bog.E ffec ts of godul baeg i po w er on gro w th,prote i n and li p i d concentra- tions in rats[J].H e m guk Sikp u m Yongyan g Kwahak H oech i,1998,27(3):525. 〔15〕 Sohn H ee Sook.Effects of Ix eris sonchif o li a H ance.diet on li pid m etabo lis m and li ver f unction o f rats ad m i n i steredw ith ethano l[J].H anguk Yon gyang H ankho echi, 2001,34(5):493. 〔16〕 Bae Song-Ja,R oh Sung-bae,Jung Bok-M.i E ffects of godu l baeg i ex tracts on the stab ility and fl u i d ity o f pho s- pho li pid li poso m a l m e m branes[J].H e m guk S i kp um Yongyang Kwahak H oechi,1998,27(3):508. 〔17〕 谢湘林,周鸣,刘宏雁.苦碟子口服液对小鼠及大鼠学习记忆的影响[J].吉林大学学报,2004,30(5):721.〔18〕 国家药品监督管理局.《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分),内科心系分册[S], 2002.492. 〔19〕 邓意辉,刘丹,吴琼.苦碟子注射液中腺苷的含量测定[J].沈阳药科大学学报,2003,20(6):431. (收稿日期:2005-05-24)软药设计的研究进展 赵兴茹,李 坤,王淑月(河北医科大学药学院,河北石家庄050017) 中图分类号:R914 文献标识码:A 文章编号:1004-2407(2006)02-0096-03 药品专利法在我国的实施,给我国的新药开发带来机遇和挑战,促使我国药品生产由仿制向创制转轨。根据我国国情,开发那些结构类型已知,疗效优于现有同类产品的药物为主攻方向〔1〕。根据代谢酶与药物分子结合的规律性和选择性对原有药物进行结构改造而制备的软药,降低了药物的毒副作用,增强了疗效,为当代新药开发的一个热点。20世纪80年代以来,计算机技术以及信息技术的发展为药物设计及指导化合物的结构改造提供了方便。 1 以药物代谢为基础的软药设计 软药是产生药理作用后,按预知和可控的代谢方式,经一步代谢失活,代谢产物无毒性且不蓄留在体内产生有害后续反应而迅速排出,缩短了体内过程,避免了有毒中间体的形成,降低了药物的毒副作用,提高了治疗指数〔2〕。 1.1 软类似物的设计 在已知药物的非活性中心,引入易代谢的结构部分,并要求该结构的代谢产物不具有明显的毒性和生物活性〔3〕。软类似物的一般设计原则为:(1)利用电子等排原理进行结构改造;(2)易代谢部位能被代谢酶水解,分子骨架稳定;(3)易代谢部位为药物代谢失活的主要部位; (4)代谢产物不产生高度活性中间体;(5)通过易代谢部位附近的立体或电性因素,控制可预测的反应速度。如季铵型抗胆碱药(见图1),其分子结构以季铵醇为基本骨架,酯基和季铵部分间隔两个碳原子,水解生成季铵醇和酸,季铵醇为活性化合物,可进一步形成抗胆碱能化合物或具有药理活性的化合物,引起毒性。设想若酯基与季铵仅间隔一个碳原子,形成的代谢物可迅速水解为简单化合物排出体外,减少了毒性〔4 〕 图1 季铵型抗胆碱药及其软药的体内分解反应 1.2 活性代谢物的设计 研究药物体内代谢是发现新药的重要途径之一。活性代谢物的设计原则为:当某一药物发生氧化代谢可能经过有毒活性中间体时,应选用最高氧化态的活性代谢物。药物在体内代谢经过一相代谢和二相代谢两个过程。 1.2.1 一相代谢物设计 一相代谢物即药物的氧化过程,是药物转化为极性较高的化合物,易于体内的吸收和转运。如对乙酰氨基酚、羟布宗、奥沙西泮等为一相代谢物,具有较强的药理活性。对乙酰氨基酚为非那西汀的氧脱乙基代谢物,但对乙酰氨基酚较非那西汀作用更强,且不易导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血〔5〕。 96西北药学杂志 2006年4月 第21卷 第2期
新药设计论文
新药设计论文 Revised by Jack on December 14,2020
药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
新药设计作业
三种药物设计原理在新药设计中的应用综述摘要:新药设计的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化。而结构拼合、软药原理和前药原理越来越成为设计和开发新药物先导化合物的重要方法,为新药的研制工作开创了一个新的局面。就目前有关结构拼合、软药原理和前药原理研究的基本理论、基本方法分类、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用进行了综述。 关键词:药物设计原理;先导化合物;新药设计 拼合原理 1药效结构拼合的发展 早在19世纪中叶,研究人员就将两个药物的基本结构拼合在一个分子中,以期获得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。当时受到科学水平的限制,可用于临床的例子不多。随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展,这一“拼合”设想,逐渐得到完善,且已成为“拼合原理”、广泛用于新药设计之中。拼合原理主要是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用[1]。目前国内外许多制药公司和研究所,正致力于应用拼合原理研发新药。由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药的药理作用不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。药物拼合已经作为发现新药的快速和有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。 2药效结构拼合分类
2·1按药理分类 2·1·1将两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子拼合在一起 这类药物的合成是为了产生更强的作用,或降低毒副作用,或改善药代动力学性质等,构成的两个原分子具有相同的药理作用类型。 2·1·2将两个不同药理作用的药物拼合在一起 如苯丁酸氮芥是抗肿瘤药,但其毒性较大,副作用较多,严重影响了其临床应用。罗氏公司设计以甾体为其载体,增加其靶向性,来减少它的毒副作用,这种思路指导下将泼尼松龙和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤药泼尼莫司汀,其对前列腺癌的选择性显著提高,降低了苯丁酸氮芥的毒性。 2·2按结合方法分类 在Perez的论文中,两种药效团之间的拼合分为“重叠式”和“链接式”两种类型。 2·2·1“重叠式”类型 是将两种药效团之间共同存在的结构单元(一般为氮原子)杂交在一起,两种药效团结构变化不大,新生成的杂交分子充分利用了两种药效团之间的结构部分相似性。 2·2·2“链接式”类型 是将两种药效团之间的两个氮原子用一种合适的连接基团杂交在一起,分子结构变化较大,这个连接基团称之为“连接体”,不同的连接体构成了不同的设计策略。 2·3按反应类型分类 2·3·1成酯拼合 这一类型目前在药物拼合中应用最广,一种药物分子中羧基与另一种药物分子
新药设计论文
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药 物 设 计 论 文 一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯
二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。 作用机制： 丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。 四药理作用 药效学：
新药设计论文
新药设计论文 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
药 物 设 计 论 文 姓名：郭成班级:14级制药一班学号：20
一药物基本参数 中文名:丁酸氯维地平 汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号： 结构式： 分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：?4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯二：药品上市时间及机构 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号 CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。 三：药品功效及作用机制 药品功效： 丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。
前药设计原理及应用(精编文档).doc
【最新整理，下载后即可编辑】 前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼,
新药设计与合成复习资料
软药 是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药 前药 将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 软药与前药的异同点：都是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。 先导化合物 简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构 的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 先导化合物的优化：因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 先导优化方法：经结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团，根据不同的目的，（改善药效学或药动学性质），通过生物电子等排体，前药原理，拼合原理以及类似物和拟肽设计等进行构效关系，定量构效关系或三维定量构效关系研究，可发现一大批具有相同基本结构的优良药物。 定量构效关系（QSAR ） 是药物活性与化学结构之间的定量关系。 电子等排体：电子等排体是指具有相同数目的原子，相同的电子总数，相同的电子排列的原子或分子，离子，因而又称为同电异素体，例如，—COO —、—CO —、—NH —、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl 、—Br 、—CH3等也是电子等排体。 生物电子等排体：凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。 经典的生物电子等排体包括Grimm 的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型 。 非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa 值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2— 以及 —SO2NH2 和—PO( OH) NH2等 电子等排体的应用：1环与非环结构及构象限制。如己烯雌酚和雌二醇。2可交换的基团。如磺胺类药物。3基团反转。如哌替啶是一个哌啶的乙酯。 合理药物设计 根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与 其向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 致死合成 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争 性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。 类似物设计 以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预定的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。 生物烷化剂 抗肿瘤药物的一类。这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA\RNA\或某些重要的酶类等）中富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应，形成共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。 软烷化剂：烷化作用温和，选择性的作用于肿瘤 硬烷化剂：烷化过程失活，毒性大 me-too 药物 ：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me-too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。 新药研发的进步历程：滞后性模仿-跟随性模仿- 模仿创新-率先性创新的发展模式 治疗指数 半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比一般地，TI 越大，它的安全性和有效性越有保证。 50 50 ED LD TI
13.新药设计与开发
第十三章新药设计与开发? 一、单项选择题 13-1、下列哪个说法不正确 A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同 B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性 C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高 D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一 E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强 13-2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系 A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强 B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强 C. 增加解离度，不利吸收，活性下降 D. 增加解离度，有利吸收，活性增强 E. 合适的解离度，有最大活性 13-3、lg P用来表示哪一个结构参数 A. 化合物的疏水参数 B. 取代基的电性参数 C. 取代基的立体参数 D. 指示变量 E. 取代基的疏水参数 13-4、下列不正确的说法是 A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程 B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用 C. 软药是易于被代谢和排泄的药物 D. 生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性 E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体 13-5、通常前药设计不用于 A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布 B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性 C. 消除不适宜的制剂性质
D. 改变药物的作用靶点 E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间 二、配比选择题 [13-6~13-10] A. Hansch分析 B. Kier方法 C. MolecularShapeAnalysis方法 D. DistanceGeometry方法 E. ComparativeMolecularFieldAnalysis方法 13-6、距离几何学方法 13-7、比较分子力场分析 13-8、用分子连接性指数作为描述化学结构的参数 13-9、分子形状分析法 13-10、线性自由能相关模型 三、比较选择题 [13-11~13-15] A. Hansch分析 B. CoMFA方法 C. 两者均是 D. 两者均不是 13-11、计算机辅助药物设计的方法 13-12、用于受体的结构已知时的药物研究方法 13-13、用于受体的结构未知时的药物研究方法 13-14、用数学模型研究结构参数和生物活性之间的关系 13-15、从研究药物的优势构象的能量出发 四、多项选择题 13-16、以下哪些说法是正确的 A. 弱酸性药物在胃中容易被吸收 B.弱碱性药物在肠道中容易被吸收 C. 离子状态的药物容易透过生物膜 D. 口服药物的吸收情况与解离度无关 E. 口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关
新药设计
内源性活性物质：一般把存在于人体内部，起着调节机体维持生命正常作用的物质称为内源性活性物质 受体：一般认为，受体是存在于细胞膜表面或细胞内，能识别和专一性的与特异性配基相结合并产生特定生物学效应的大分子物质 配基：是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物 细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程 信号转导：是指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过一整套特定的机制，将胞外信号转换为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞应答反应的一系列过程第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解是使其信号作用终止。第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子称为第二信使 双信使系统：以磷脂酰肌醇代谢为基础的信号通路中胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激动两个信号传递系统（即IP3-Ca2+和DG-PKC途径），实现细胞对外界信号的应答，因此把这一信号系统又称之为双信使系统 类肽：一类能够模拟肽分子与受体或酶相互作用，可激活或阻止某种内源性活性肽的生物学作用的肽的类似物或非肽 构象限定：即对处于平衡状态的多种构象中的一种加以固定，从而突出某一构象结构，消除其他构象，从而提高对受体的亲和力 多肽疫苗：也称为亚单位疫苗、基因工程疫苗，它是利用现代基因工程的手段，通过克隆病毒的一段序列到表达质粒中，使其在体外系统中进行表达，纯化出病毒抗原作为疫苗 基因疫苗：也称为DNA疫苗，是将外源基因克隆在表达质粒上，直接注入到动物体内，使其外源基因在活体内表达抗原并诱导机体产生免疫应答，产生抗体从而激活免疫力 反义核酸：能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可以与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核酸链 PNA：以肽链骨架代替磷酸核糖骨架的DNA类似物，其骨架为电中性 RNA干扰：是指在进化过程中高度保守的，由双链RNA诱发的，同源mRNA高效特异性降解的现象 酶的转换数：当酶被底物充分饱和时，单位时间内每个酶分子催化底物转变为产物的分子数前药：人们有意识的将本来有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为体外无生物活性的化合物，即前体前药，简称前药 孪药：两个相同或不同的药物经共价键连接，拼合成新的分子，称为孪药 生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构象、电子分布、脂水分布系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性 化学信息学：利用计算机及其网络技术，对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和传播，实现化学信息的提取、转化与共享，揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科 1、药物发展的历史阶段： 直接采用天然动植物阶段（古代—18世纪末） 随机筛选阶段（19世纪—20世纪30年代） 定向发展阶段（20世纪30年代—20世纪60年代） 药物设计阶段（20世纪60年代至今）
前药设计原理及应用doc资料
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物 设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在 血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药