13.新药设计与开发

第十三章新药设计与开发?

一、单项选择题

13-1、下列哪个说法不正确

A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同

B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性

C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高

D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一

E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强

13-2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系

A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强

B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强

C. 增加解离度，不利吸收，活性下降

D. 增加解离度，有利吸收，活性增强

E. 合适的解离度，有最大活性

13-3、lg P用来表示哪一个结构参数

A. 化合物的疏水参数

B. 取代基的电性参数

C. 取代基的立体参数

D. 指示变量

E. 取代基的疏水参数

13-4、下列不正确的说法是

A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程

B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用

C. 软药是易于被代谢和排泄的药物

D. 生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性

E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体

13-5、通常前药设计不用于

A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性

C. 消除不适宜的制剂性质

D. 改变药物的作用靶点

E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间

二、配比选择题

[13-6~13-10]

A. Hansch分析

B. Kier方法

C. MolecularShapeAnalysis方法

D. DistanceGeometry方法

E. ComparativeMolecularFieldAnalysis方法

13-6、距离几何学方法

13-7、比较分子力场分析

13-8、用分子连接性指数作为描述化学结构的参数

13-9、分子形状分析法

13-10、线性自由能相关模型

三、比较选择题

[13-11~13-15]

A. Hansch分析

B. CoMFA方法

C. 两者均是

D. 两者均不是

13-11、计算机辅助药物设计的方法

13-12、用于受体的结构已知时的药物研究方法

13-13、用于受体的结构未知时的药物研究方法

13-14、用数学模型研究结构参数和生物活性之间的关系

13-15、从研究药物的优势构象的能量出发

四、多项选择题

13-16、以下哪些说法是正确的

A. 弱酸性药物在胃中容易被吸收

B.弱碱性药物在肠道中容易被吸收

C. 离子状态的药物容易透过生物膜

D. 口服药物的吸收情况与解离度无关

E. 口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关

13-17、在Hansch方程中，常用的参数有

A. lg P

B. mp

C. pKa

D. MR

E.σ

13-18、先导化合物可来源于

A. 借助计算机辅助设计手段的合理药物设计

B. 组合化学与高通量筛选相互配合的研究

C. 天然生物活性物质的合成中间体

D. 具有多重作用的临床现有药物

E. 偶然事件

13-19、前药的特征有

A.原药与载体一般以共价键连接

B. 前药只在体内水解形成原药，为可逆性或生物可逆性药物

C. 前药应无活性或活性低于原药

D. 载体分子应无活性

E. 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢

13-20、下列叙述正确的是

A. 硬药指刚性分子，软药指柔性分子

B. 原药可用做先导化合物

C. 前药是药物合成前体

D. 孪药的分子中含有两个相同的结构

E. 前药的体外活性低于原药

第十三章新药设计与开发

一、单项选择题

1) E 2) E 3) A 4)E 5)D

二、配比选择题

1) 1.D 2. E 3.B 4.C 5.A

三、比较选择题

1) 1.C 2.D 3.D 4.A 5.B

四、多项选择题

1) ABE 2) ACDE 3) ABCDE 4) ACE 5) BE

新药设计i

2．如何提高新药的命中率？ ?… … 如何提高新药研究命中率？虚拟筛选是利用计算机强大的计算能力，采用三维药效基团模型搜寻或分子对接的方法，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物。在找到一些潜在的活性分子之后，可以通过向有关机构定购、自己合成或提取分离的方法得到样品，并进行药理测试。而目前新药发现中常用的高通量筛选技术虽然为进行大量化合物的实验测试提供了可能，加快了发现新药的速度，但存在假阳性和化合物样品来源有限等问题。与高通量筛选相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其费用也远远低于前者。依靠超级计算机的强大计算能力先进行虚拟筛选，然后再进行药理测试这一新药研发策略，将有望大幅度提高新药发现的“命中率”。高通量筛选和高内涵筛选区别？（一）高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。高内涵筛选应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析(二) 高内涵筛选的优势高通量筛选是按照发现药物的基本规律，应用药理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、计算机科学、药物化学、组合化学等多种学科，快速、高特异性、高灵敏度地对样品进行筛选的过程。高通量筛选模型主要建立在分子水平之上，针对单一药物靶点对被筛样品的活性进行评价，仅能够得到有限的活性数据，无法全面反映出被筛样品的生物活性特征，因此初筛得到的阳性结果仍需要进一步确认。高内涵筛选则能够以细胞为单位实现同时获取对多靶点的活性数据，其中涉及的靶点包括细胞膜受体、细胞器以及其他胞内成分。通过同步应用报告基因、荧光标记、酶学反应和细胞可视化等常规检测技术，研究人员可以由细胞个体和群体的各种反应信息全面分析被筛样品，在新药研究的早期阶段既能够获得其对细胞产生多重效应的详细数据，如细胞毒性、代谢调节和非特异性作用等，从而显著提高发现先导化合物的效率，增加开发的成功率。药效团认为药物与受体相互作用的第一步是受体分子对药物分子的识别过程，受体须识别接近的分子是否具有相互结合所必须的性质，所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。

新药设计论文

新药设计论文 Revised by Jack on December 14,2020

药物设计论文一药物基本参数中文名:丁酸氯维地平汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号：结构式：分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯

二：药品上市时间及机构丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。三：药品功效及作用机制药品功效：丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。作用机制：丁酸氯维地平是一个超短效L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂, L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和狗的麻醉试验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充盈压(前负荷), 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无影响。四药理作用药效学：

新药设计与开发期末考试复习题

新药设计与开发复习题名词解释题 1.H2 受体是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩张、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。 2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。 3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。 4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无内在活性的药物。 6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。 7.受体扩散剂：

8. 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。简答或其他 1、计算机工作站软件系统组成？答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统计算机数据库、数据转换系统组成？答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。数据转换系统组成：不知道数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式。(只找到定义) 2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT）答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等 3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。结果：药效保持或更好，药效减小或消失，毒副作用减少，新的药效。

新药设计论文

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前药原理与新药设计

前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。

新药设计论文

新药设计论文 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

药物设计论文姓名：郭成班级:14级制药一班学号：20

一药物基本参数中文名:丁酸氯维地平汉语拼音：ding suan lv wei di ping 英文名：Cleviprex CAS登记号：结构式：分子式：C21H23CL2NO6 分子量： :系统命名：?4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯二：药品上市时间及机构丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)原研制，美国The Medicines Company拥有在除日本以外的全球市场开发和商业化授权，并于2008年8月11日首次在美国上市本品。目前在中国申请的有关氯维地平的专利两篇，公开号 CN1137269、CN1136774，申请日均为1994年11月3日，已授权。CN1137269专利名称为“短效的二氢吡啶类化合物及制备方法和用途”，保护了化合物、制备方法及用途；CN1136774保护了注射用乳剂。此外，瑞典阿斯利康有限公司2000年申请了新制备方法专利，WO0031035，未在中国申请。2014年11月3日此专利已经到期，目前即可在国内销售该品种。三：药品功效及作用机制药品功效：丁酸氯维地平是一种创新的注射型抗高血压药物，用于治疗急性高血压，效果可持续72小时，该药可在口服药物无效或患者不方便使用口服药物时使用，其起效迅速。与现有高血压药物通过肾或肝脏代谢不同，丁酸氯维地平在血液中代谢，不会在体内积蓄，特别适用于那些晚期器官损害的患者。

前药设计原理及应用

前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。

13.新药设计与开发

第十三章新药设计与开发? 一、单项选择题 13-1、下列哪个说法不正确 A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同 B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性 C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高 D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一 E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强 13-2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系 A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强 B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强 C. 增加解离度，不利吸收，活性下降 D. 增加解离度，有利吸收，活性增强 E. 合适的解离度，有最大活性 13-3、lg P用来表示哪一个结构参数 A. 化合物的疏水参数 B. 取代基的电性参数 C. 取代基的立体参数 D. 指示变量 E. 取代基的疏水参数 13-4、下列不正确的说法是 A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程 B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用 C. 软药是易于被代谢和排泄的药物 D. 生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性 E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体 13-5、通常前药设计不用于 A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布 B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性 C. 消除不适宜的制剂性质

D. 改变药物的作用靶点 E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间二、配比选择题 [13-6~13-10] A. Hansch分析 B. Kier方法 C. MolecularShapeAnalysis方法 D. DistanceGeometry方法 E. ComparativeMolecularFieldAnalysis方法 13-6、距离几何学方法 13-7、比较分子力场分析 13-8、用分子连接性指数作为描述化学结构的参数 13-9、分子形状分析法 13-10、线性自由能相关模型三、比较选择题 [13-11~13-15] A. Hansch分析 B. CoMFA方法 C. 两者均是 D. 两者均不是 13-11、计算机辅助药物设计的方法 13-12、用于受体的结构已知时的药物研究方法 13-13、用于受体的结构未知时的药物研究方法 13-14、用数学模型研究结构参数和生物活性之间的关系 13-15、从研究药物的优势构象的能量出发四、多项选择题 13-16、以下哪些说法是正确的 A. 弱酸性药物在胃中容易被吸收 B.弱碱性药物在肠道中容易被吸收 C. 离子状态的药物容易透过生物膜 D. 口服药物的吸收情况与解离度无关 E. 口服药物的吸收情况与所处的介质的pH有关

新药设计

内源性活性物质：一般把存在于人体内部，起着调节机体维持生命正常作用的物质称为内源性活性物质受体：一般认为，受体是存在于细胞膜表面或细胞内，能识别和专一性的与特异性配基相结合并产生特定生物学效应的大分子物质配基：是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程信号转导：是指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过一整套特定的机制，将胞外信号转换为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞应答反应的一系列过程第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解是使其信号作用终止。第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子称为第二信使双信使系统：以磷脂酰肌醇代谢为基础的信号通路中胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激动两个信号传递系统（即IP3-Ca2+和DG-PKC途径），实现细胞对外界信号的应答，因此把这一信号系统又称之为双信使系统类肽：一类能够模拟肽分子与受体或酶相互作用，可激活或阻止某种内源性活性肽的生物学作用的肽的类似物或非肽构象限定：即对处于平衡状态的多种构象中的一种加以固定，从而突出某一构象结构，消除其他构象，从而提高对受体的亲和力多肽疫苗：也称为亚单位疫苗、基因工程疫苗，它是利用现代基因工程的手段，通过克隆病毒的一段序列到表达质粒中，使其在体外系统中进行表达，纯化出病毒抗原作为疫苗基因疫苗：也称为DNA疫苗，是将外源基因克隆在表达质粒上，直接注入到动物体内，使其外源基因在活体内表达抗原并诱导机体产生免疫应答，产生抗体从而激活免疫力反义核酸：能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可以与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核酸链 PNA：以肽链骨架代替磷酸核糖骨架的DNA类似物，其骨架为电中性 RNA干扰：是指在进化过程中高度保守的，由双链RNA诱发的，同源mRNA高效特异性降解的现象酶的转换数：当酶被底物充分饱和时，单位时间内每个酶分子催化底物转变为产物的分子数前药：人们有意识的将本来有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为体外无生物活性的化合物，即前体前药，简称前药孪药：两个相同或不同的药物经共价键连接，拼合成新的分子，称为孪药生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构象、电子分布、脂水分布系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性化学信息学：利用计算机及其网络技术，对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和传播，实现化学信息的提取、转化与共享，揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科 1、药物发展的历史阶段：直接采用天然动植物阶段（古代—18世纪末）随机筛选阶段（19世纪—20世纪30年代）定向发展阶段（20世纪30年代—20世纪60年代）药物设计阶段（20世纪60年代至今）

前药设计原理及应用doc资料

前药设计原理及应用

前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药

新药设计与合成复习资料

软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药前药将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或或性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物，称为前体药物，简称前药。硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药与前药的异同点：都是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。先导化合物简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。先导化合物的优化：因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。先导优化方法：经结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团，根据不同的目的，（改善药效学或药动学性质），通过生物电子等排体，前药原理，拼合原理以及类似物和拟肽设计等进行构效关系，定量构效关系或三维定量构效关系研究，可发现一大批具有相同基本结构的优良药物。定量构效关系（QSAR ）是药物活性与化学结构之间的定量关系。电子等排体：电子等排体是指具有相同数目的原子，相同的电子总数，相同的电子排列的原子或分子，离子，因而又称为同电异素体，例如，—COO —、—CO —、—NH —、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl 、—Br 、—CH3等也是电子等排体。生物电子等排体：凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。经典的生物电子等排体包括Grimm 的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa 值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2— 以及 —SO2NH2 和—PO( OH) NH2等电子等排体的应用：1环与非环结构及构象限制。如己烯雌酚和雌二醇。2可交换的基团。如磺胺类药物。3基团反转。如哌替啶是一个哌啶的乙酯。合理药物设计根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其向嵌合互补的天然配体或第五的结构片段来设计活性化合物分子的方法。致死合成与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。类似物设计以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预定的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。生物烷化剂抗肿瘤药物的一类。这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA\RNA\或某些重要的酶类等）中富电子基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应，形成共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂。软烷化剂：烷化作用温和，选择性的作用于肿瘤硬烷化剂：烷化过程失活，毒性大 me-too 药物：药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me-too)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。新药研发的进步历程：滞后性模仿-跟随性模仿- 模仿创新-率先性创新的发展模式治疗指数半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比一般地，TI 越大，它的安全性和有效性越有保证。 50 50 ED LD TI

新药设计与开发期末考试答案及评分参考

新药设计与开发期末考试答案及评分参考一、名词解释（每题2分，共20分） 1.存在于细胞膜表面或细胞内，识别并专一性与特定配体结合，而产生特定生物学效应的大分子物质。 2.由国际命名委员会制定的可以在世界范围内使用而不受限制的药物命名体系，其名称能够体现药物活性的药理学特性。 3.指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物，但存在着活性不高、毒副作用过强等缺点的物质，需要进一步修饰和改造成为临床使用的药物。 4.生物体由不同种类的活细胞分工组合而成，细胞之间需要保持联系，把存在于人体内部并起调节机体、维持生命协调运作的物质称为内源活性物质。 5.具有相同数目的原子数和电子且电子的排列状况相同的分子、原子或基团，它们往往具有相近的性质。凡是具有相似的物理、化学特征并能产生广泛相似的生物活性的基团或分子均可称为生物电子等排体。 6.前药是一类体外活性小或者无活性，在体内进过酶或非酶作用而释放出生物活性物质而发挥药理作用的化合物，该设计原理着重于改善药物的药动学性质，借助于体内酶对其分解作用而释放母体化合物而发挥作用。 7.软药是一类本身具有治疗活性的化学实体，在体内完成治疗作用后按照预定的代谢途径和可控的代谢速率经一步简单的反应转变为无活性或无毒性的化合物。 8.能与受体特异性结合的生物活性物质，包括信号转导分子和药物。 9.能被受体所识别，与受体识别、结合起关键作用的药物分子的分子片段及三维空间位置的排布。 10.存在于细胞膜上的对离子的渗透具有高度选择性的孔道通路，它是神经元、肌肉细胞等可兴奋膜上的一类有跨膜结构的特殊性的亲水性大分子蛋白质。二填空题（每题1分，共20分） 1．酶受体离子通道核酸（其中任意一个为多糖也对） 2．代表性随机性重复性合理性 3．药效基团药动基团毒性基团 4．细胞间信号转导分子（或第一信使）细胞内信号转导分子（或第二信使） 5．占领学说诱导契合学说占领活化学说 6．同系物变换环结构的改变不饱和基团的引入空间效应基团的引入三简答题（每题6分，共30分） 1．答：主要有三大部分：（1）药学研究：包括a药物化学领域研究、b制剂学研究、c质量标准研究。（2分）（2）药理研究：包括a主要药效学研究，其中包括复方药效学在内；b药动学，新药对人体主要器官系统的影响。（2分）（3）临床前毒理学研究：包括a急性毒性及亚急性毒性研究；b慢性毒性研究；c局部毒性研究；d特殊毒性研究。（2分） 2．答：靶标，又称靶点，是一种存在于人体组织器官上，或细胞膜及胞内上，能够特异性识别药物、激素等并发生特定生物学效应的位点或大分子结构，广义上说，它包括受体、酶、离子通道、核酸及多糖等。（2分）应有针对性的根据疾病的类型及作用部位来筛选靶标。寻找并确认靶标的方法主要依赖于生物技术手段：方法1基因重组、基因敲除法，即利用基因重组技术建立转基因动物模型，或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关的靶标；（2分）方法2 利用反义核苷酸技术，通过抑制特定的信使RNA，对其蛋白质的翻译来确认新

新药设计与开发

新药设计与开发 1.创制新药的4个阶段为新药研究过程,新药的注册申请先导化合物的发现，先导化合物的优化。 2.NEC是一个新颖的、可申请专利的化合物，能以一种安全、有效的方式治疗疾病。 3.双前药是无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。 4.电子等排体是指含有相同的原子数和价电子、体积相近的分子或离子。 5.药物受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。 6.定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数，疏水性参数，立体参数。 7.经典的电子等排体是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。 8.药物的基本属性是安全性，有效性，质量可控性。 9.受体是一个大分子或大分子复合物，它具有高度结构选择性，的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。 10.药效团是药效团元素的组合。药效团元素是指对活性化合物与受体结合以及对化合物的活性有重要影

响的一个原子或一组原子。 11.构成RNA,DNA的糖分别为核糖和脱氧核糖。二. 名词解释 1.合理药物设计：基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。 2.脂水分配系数：P=Co/Cw 化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。 3.先导化合物：指具有某种生物活性的化合物。 4.双前药：无活性的分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。 5.前药：是母体药物经化学结构修饰得到的无生物活性的衍生物，在体内通过酶或非酶的转化，释放出有活性的药物。三. 简答题 1.论述先导化合物的发现途径有哪些？答：广泛筛选、意外发现、基于机理的药物设计、从现有药物中获得、由药物副作用发现新的先导化合物、通过化合物代谢研究得到新的先导化合物、以现有突破性药物作为新的先导化合物。 2.前药设计的主要目的是什么？答：1）解决药物通过生物膜吸收不完全的问题。 2）因首过代谢引起的药物生物利用度不高的问题

药物设计学

药物设计学名解 1、合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。 2、高通量筛选（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。 3、高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品，对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。HCS应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析。 4、药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。 5、细胞信号转导：细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。 6、竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位。Km增大，Vmax不变。 7、过渡态类似物：是指从电性和/或立体结构方面来模拟酶过渡态中间物的抑制剂，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（10^7~10^15倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。 8、组合化学：是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。 9、酶的过渡态：即指底物的过渡态。酶首先与底物结合成酶-底物复合物，然后转换成不稳定的酶-过渡态中间复合物。过渡态与酶的亲和力要远远大于底物与酶的亲和力。 10、酶的特异性：即酶专一性，指酶对催化的反应和反应底物所具有的选择性。 11、化学基因组学：化学基因组学作为功能基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带，能够促进全新药物作用靶点和先导化合物的发现。化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、生物信息学、化学信息学和药物化学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因和蛋白质的结构和生物功能，同时为新药开发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。

新药设计与开发讲稿

第一章.概述专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。但目前专利保护期多为20年。上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡在试产期的新药，其保护期包含试产期。由此可见，专利保护、行政保护以及新药保护是我国新药知识产权实施的主要内容。全球化药物产品主要来自四个制药国，即美国、日本、英国和瑞士。他们实行的是带有专利保护的新药才能产生巨大的利润。国家有规定，仿制药品可能有8%的利润，一类新药可以有35%的利润。我国新药来源对于一类药而言，新药筛选是新药研发的源头。目前美国制药业筛选新药所用的方法和模式主要是大公司自己筛选和小公司筛选以及科研机构和大学的研究机构筛选。这些中小公司以及科研机构筛选到一定程度后，如临床前一期就将这些新药转卖给这些大公司。由于大公司集聚了充足的财力，它们能够再进一步对有开发前景的新药系统地展开研究。新药研究开发具有高投入、高风险、长周期等特点，同时也具有相应的高回报率。如世界

新药设计与开发期末考试答案及评分参考 2

新药设计与开发期末考试答案及评分参考一名词解释（每题2分，共20分） 1.存在于细胞膜表面或细胞内，识别并专一性与特定配体结合，而产生特定生物学效应的大分子物质。 2.由国际命名委员会制定的可以在世界范围内使用而不受限制的药物命名体系，其名称能够体现药物活性的药理学特性。 3.指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物，但存在着活性不高、毒副作用过强等缺点的物质，需要进一步修饰和改造成为临床使用的药物。 4.生物体由不同种类的活细胞分工组合而成，细胞之间需要保持联系，把存在于人体内部并起调节机体、维持生命协调运作的物质称为内源活性物质。 5.在II期临床试验中最常使用的方法，随机化分组试验设计时，医生和病人都是随机抽取的。 6.前药是一类体外活性小或者无活性，在体内进过酶或非酶作用而释放出生物活性物质而发挥药理作用的化合物，该设计原理着重于改善药物的药动学性质，借助于体内酶对其分解作用而释放母体化合物而发挥作用。 7.软药是一类本身具有治疗活性的化学实体，在体内完成治疗作用后按照预定的代谢途径和可控的代谢速率经一步简单的反应转变为无活性或无毒性的化合物。 8.能与受体特异性结合的生物活性物质，包括信号转导分子和药物。 9.能被受体所识别，与受体识别、结合起关键作用的药物分子的分子片段及三维空间位置的排布。 10.以选择性抑制特定基因为目的，根据碱基配对原则、核酸杂交原理等设计出的人工合成或生物合成的一类能与特定基因序列互补的DNA或RNA片段，并将其结合在特定的核酸链上，从而能够选择性抑制特定基因转录和翻译。二填空题（每题1分，共20分） 1．酶受体离子通道核酸（其中任意一个为多糖也对） 2．代表性随机性重复性合理性 3．药效基团药动基团毒性基团 4．细胞间信号转导分子（或第一信使）细胞内信号转导分子（或第二信使） 5．占领学说诱导契合学说占领活化学说 6．胆碱受体肾上腺受体组胺受体谷氨酸受体三简答题（每题6分，共30分） 1．答：主要有三大部分：（1）药学研究：包括a药物化学领域研究、b制剂学研究、c质量标准研究。（2分）（2）药理研究：包括a主要药效学研究，其中包括复方药效学在内；b药动学，新药对人体主要器官系统的影响。（2分）（3）临床前毒理学研究：包括a急性毒性及亚急性毒性研究；b慢性毒性研究；c局部毒性研究；d特殊毒性研究。（2分） 2．答：靶标，又称靶点，是一种存在于人体组织器官上，或细胞膜及胞内上，能够特异性识别药物、激素等并发生特定生物学效应的位点或大分子结构，广义上说，它包括受体、酶、离子通道、核酸及多糖等。（2分）应有针对性的根据疾病的类型及作用部位来筛选靶标。寻找并确认靶标的方法主要依赖于生物技术手段：方法1基因重组、基因敲除法，即利用基因重组技术建立转基因动物模型，或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关的靶标；（2分）方法2 利用反义核苷酸技术，通过抑制特定的信使RNA，对其蛋白质的翻译来确认新