5、 补体系统
5 补体
C3a、C4a和C5a又被称为过敏毒素，它们作为配体与细胞表面相应
受体结合，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性介质，从而增 强血管通透性并刺激内脏平滑肌收缩。
第四节 补体的生物学作用
第四节 补体的生物学作用
维护机体内环境稳定
清除免疫复合物
清除凋亡细胞
第四节 补体的生物学作用
上述成分实际上是提供了使补体激活级联反应得以进行的接触表面 。
这种激活方式可不依赖于特异性抗体的形成，
从而在感染早期为机体提供有效的防御机制。
旁路(替代)激活途径—— alternative pathway
旁路途径的激活与调节具有如下两个重要特点：
旁路途径可识别自己与非己：正常情况下，体内不断产生低水平C3b， 少数C3b可以随机方式与颗粒表面形成共价键。
第三节 补体活化的调控
补体受体(complement receptor,CR)
细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白
CR1(CD35)
配体： C3b、C4b 生物学功能：
抑制补体激活，协助I因子裂解C3b和 C4b 调理作用
促进免疫复合物清除
免疫调节
补体受体(complement receptor,CR)
第五章 补体系统
(complement system)
补体系统(complement system)
基本概念
在发现体液免疫后不久，Bordet于1884年即
证明，新鲜血清中存在一种不耐热的成分，
可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。 细菌 + Ab 细菌 + Ab + 豚鼠血清 细菌 + Ab + 灭活血清
第五章_补体系统
一、概述
补体：是存在于正常人和动物血清中的一组与免 疫相关并具有酶活性的蛋白质 补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液 中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞 表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。
补体的组成
补体的固有成分：参与经典激活途径的成 分（C1-C4）；参与旁路激活途径的成分 （D、B因子）；参与MBL途径的成分（MBL， 丝氨酸蛋白酶）；末端通路成分（C5-C9） 参与调节的成分（C1抑制物、I因子、P因 子、H因子、C4结合蛋白、MCP、DAF等） 补体受体：CR1-5、C3aR、C2aR、C4aR
C4b
C3b
末端通路的成分
C7 C6
C 9
Lytic pathway
C5-activation
b C4b
C3b
Lytic pathway
assembly of the lytic complex
C6 b
C7
Lytic pathway:
insertion of lytic complex into cell membrane
C3b
b
C3 b
C3-activation
the amplification loop
C3 b
b
C3b
C3b
C3-activation
the amplification loop
C3 b
b
C3b
C3b
C3b
经典和旁路途径的主要区别
比较项目
激活物 补体固有成份 所需离子 C3转化酶 C5转化酶 生物学作用
CR1（CD35）：C3b、C4b的受体，分布于血 细胞—调理作用
医学免疫学与病原生物学5第五章 补体系统
抗原-抗体复合物，通过C3b、C4b结合于吞 噬细胞的相应受体上，促进吞噬细胞吞噬抗 原 抗原-抗体复合物，经C3b粘附于具有CR1的 红细胞表面，通过血流被运送到肝脾被巨噬 细胞清除 增加血管通透性，引起炎症性充血
过敏毒素与细胞表面相应受体结合，促进肥 大细胞、嗜碱性粒细胞释放组胺等活性介质
吸引吞噬细胞到C5a等趋化因子存在的局部， 利于吞噬清除抗原
起始成分：C1(C1q、C1r、C1s)
C1分子结构模式图
C1q识别作用： C1q的球形结构 是与抗体Fc段 结合的部位
*激活条件：每个C1q须同时与两个以上IgFc段结合
激活过程（三个阶段）
识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
活化阶段
（C4b2b）的形成 （C4b2b3b）的形成
C3转化酶 C5转化酶
膜攻击阶段
形成膜攻击复合体（C5b6789n）,导致靶细胞溶解
（2）MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径
激活物质：炎症早期肝细胞合成和分泌的急性期蛋白 MBL和C反应蛋白
途径起始： MBL与细菌细胞壁甘露糖残基结合 或C反应蛋白与C1q结合
（3）旁路激活途径
激活物质：革兰阴性菌的脂多糖，酵母多糖，葡聚 糖，凝聚的IgA和IgG4等
免疫应答的分类
（1）按免疫应答的特点分类
①固有免疫应答 ②适应性免疫应答
①固有免疫应答
是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免 疫体系。
组织屏障：皮肤黏膜屏障、血脑屏障和血胎屏障 固有免疫细胞：单核/巨噬、NK、肥大细胞等 固有免疫分子：细胞因子、溶菌酶、防御素等
早期抗感染
②适应性免疫应答
过敏毒素作用 C3a、C4a、C5a 趋化作用 C3a、C5a 激肽样作用 C2a
医学免疫学第五章补体系统
与其它酶系统 联系
病理生理学意 义
参与适应性免 疫
第五节 补体与疾病
01 补体的遗传性缺陷 02 补体与传染病 03 补体与其他炎症 04 补体与异种器官移植
DAF转基因猪（猪-狒狒心脏移植），阻断超急性排斥反应。
BACK
遗传性血管神经性水肿 Hereditary angioedema
阵发性夜间血红蛋白尿Paroxymal Nocturnal Hemoglobinuria （PNH）
病因：编码GPI的基因翻译后修饰缺 陷，使DAF/CD55和MIRL/CD59不 能锚定在细胞膜上。失去抑制作用。
机理：补体介导的溶血
3
2.5
Days with
paroxysms
2
per patient
per month 1.5
1
0.5
0 Before treatment
During 12 weeks treatment
第四节 补体的生物学意义
补体的生物学功能 调理作用
细胞毒作用：溶解细 菌等
免疫黏附
1. 炎症介质（图）
抗感染临床表现：慢性溶血来自贫血、全血细 胞减少、静脉血栓，晨尿中出现血红 蛋白。渐进性骨髓衰竭。平均寿命 10-15岁。
治疗： gene therapy? Somatic mutation ,多细胞受累 No!
C5的人源化单抗-Eculizumab Yes!
Treatment of PNH pathents with Eculizumab relieves hemoglobinuria. Hillmen, P., et al. New England Journal of Medicine 2004;350:6,552-559
第五章补体系统
第五章补体系统（complement system）教学内容与要求：1把握补体的概念，2了解补体系统的大体成份及命名，3把握补体系统的激活（经典激活途径、旁路激活途径、MBP途径、三条途径的比较），4了解补体激活进程的调剂（液相中灭活物质或抑制因子的作用、膜结合性调剂分子的作用），5了解补体的受体，6把握补体的生物学活性。
教学时数：2学时教学对象：2006级医疗五年制教学手腕：多媒体课件时刻安排：第一节概述（学时）第二节补体的激活（学时）第三节补体活化的调控（学时）第四节补体的生物学活性（学时）第一节概述补体(complement，C)是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。
早在19世纪末Bordet即证明，新鲜血液中含有一种不耐热的成份，可辅助和补充特异性抗体,介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。
补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统(complement system)。
在补体系统激活进程中，可产生多种生物活性物质，引发一系列生物学效应，参与机体的抗感染免疫，扩大体液免疫效应，调剂免疫应答。
同时，也可介导炎症反映，致使组织损伤。
一、补体系统的组成和理化性质依照补体系统各成份的生物学功能，可将其分为三类：1. 补体固有成份，包括：①经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；②甘露聚糖结合凝集素（mannan-binding lectin，MBL）激活途径的MBL和丝氨酸蛋白酶(serine protease); ③:旁路激活途径的B因子、D 因子；④参与一起结尾通路的C3、C5、C6、C7、C8、C9。
2．激活的调剂蛋白要紧以可溶性和膜结合两种形式存在。
前者包括C1抑制物、P因子、I因子、H因子、C4结合蛋白、S蛋白、SP40/40等；后者包括促衰变因子、膜辅助蛋白、同种限制因子和膜反映溶解抑制因子等。
3 补体受体（CR）补体受体可与相应的补体活性片段或调剂蛋白结合，介导补体生物学效应。
第五章 补体系统
5、膜辅助蛋白（MCP）：可促进I因子 裂解C3b 的作用。 6、I因子：可将C3b 裂解为C3c与C3dg， 从而抑制 C4b2b活性或阻断C4b2b形成。
二、调控旁路途径C3转化酶与C5转化
酶 I因子：可裂解C3b； H因子：可直接作用于C5转化酶或间接辅
助I因子的作用； CR1： 可与C3b牢固结合； MCP：可促进I因子裂解C3b的作用； P因子：可与C3bBb牢固结合而形成稳定 的C3bBbP，从而加强C3bBb裂解C3的作用。
二、补体的命名
1．补体经典激活途径和终末成分按其发现先 后依次命名为C1、C2……C9； 2．补体旁路途径成分以大写英文字母表示， 如B因子、D因子、P因子； 3．具有酶活性的补体分子在其上加一横线表 示，如C1、C4b2b ； 4．补体在活化过程中被裂解为若干片段，分 别以该补体成分后附加小写英文字母表示，如 C3a、C3b、C5a； 5．补体调节蛋白根据其功能命名，如C1抑制 物、C4结合蛋白、衰 变加速因子等。
一、补体的生物功能 补体活化的共同终末效应是在细胞膜上组 装MAC所介导细胞溶解效应；同时，补体 活化过程中产生多种裂解片段，通过与细 胞膜表面相应受体结合而介导多种生物学 功能。
Hale Waihona Puke 1、溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒
作用
补体激活后，可在靶细胞表面形成攻膜 复合体，使细胞膜表面出现许多小孔， 最终导致靶细胞溶解。 MAC的生物学效应是：溶解红细胞、血小 板和有核细胞；参与宿主抗细菌和抗病 毒防御机制。
三条途径的区别
比较项目 经典途径 替代途径 激活物 抗原-抗体（IgM， 聚合的Ig， IgG1,2,3）复合物 脂多糖等 参与成分 C1~C9 参与离子 Ca2+,Mg2+ C3转化酶 C4b2b C3，C5~C9， BF，PF，DF等 Mg2+ C3bBb
医学免疫学第五章 补体系统
42
二、旁路（替代）途径
激活物：细菌、其它成分（LPS、肽聚糖、酵 母多糖等）和凝聚的IgA和IgG4等物质。 参与成分： C3、C5~C9 、B、 D、 P因子 参与非特异性免疫，在进化和发挥抗感染作 用的过程中，旁路途径是最先出现和发挥作用
的，有早期抗感染作用。
二、旁路（替代）途径
早期抗感染的原因有三个
基本概念
一般理化性质：
主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞； 糖蛋白,且多属ß球蛋白； 血清中各成分含量不等，C3含量最多； 加热56℃，30min 失活; 正常生理情况下，以非活化形式存在.
第二节 补体激活途径
在激活物作用下，在特定的固相表面，补 体可被激活，这是一个级联放大反应，最终导 致溶细胞效应。依据补体的激活物、起始顺序 不同可分3条途径：
旁路途径是补体系统重要的放大机制
二、旁路（替代）途径
三、MBL途径（甘露糖结合凝集素途径）
激活物: MBL/纤维胶原素FCN与病原体结合物
MBL: mannan-binding lecMtiAnSP1 C3 MASP:MBL-associated seMriAnSePp2roteasCe4、C2
经典途径 旁路途径 MBL途径
激活物是什么? 参与的成分是什么? 最终导致的结果是否相同? 补体激活的本质和意义是什么?
膜攻击复合物
补体系统激活的三条途径
经典途径
抗原抗体复合物
MBL途径
病原体甘露糖残基
旁路途径
病原体固相表面
前端效应
C1q C4,C2
末短通路
MBL-MASP
C4,C2
C3
C5
C6 C7 C8 C9
• 既参与免疫生理，也参与免疫病理，是免疫系统重 要的效应和效应放大系统。
5补体
的途径
1.经典途径
指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形 成C3转化酶（C4b 2a）与C5转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反应过程
激活物：抗原抗体复合物（IgM，IgG） 参与的补体成分：C1------C9
启动阶段 激活过程 活化阶段
C4a
C4b + C2
C4b2
C4b2a (C3转化酶） C2b
补体C3结构图
（2）活化阶段——C5转化酶形成
C4、C2
C1
C4a、C2b
C4b2a （C3转化酶） C3
C3a C4b2a3b （C5转化酶）
补体活化的经典途径
（3）攻膜阶段：
形成膜攻击复合物（me）参与旁路活化途径的成份： B因子（C3激活剂前体） D因子（C3激活剂前体转化酶原） P因子（备解素）
（4）末端成分： C3 、 C5～C9
补体调节蛋白
以可溶性或膜结合形式存在，调节补体活化强度和范围
• 可溶性 – C1INH:C1抑制物 – I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大而迅速的灭活作用 – H因子：C3b灭活因子促进因子 – C4bp，C8bp
第五章 补体系统
补体的概述 补体系统的激活 补体活化的调控 补体的生物学作用
第一章 补体的概述
• 概念 • 补体系统的组成和命名 • 补体的生物合成
概念
1. 补体（Complement，C）:
一组存在于血清、组织液和细胞膜表面的， 经活化后具有酶活性的蛋白，参与免疫防御、 免疫调节等作用，也称为补体系统。
IgG亚类激活补体能力：
抗体
IgG3 >IgG2 >IgG1
(完整版)第五章补体系统
第五章补体系统第一节补体概述补体（complement,C)系统包括30余种组分,其广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统.血浆中补体成分在被激活前无生物学功能.多种微生物成分、抗原—抗体复合物以及其他外源性或内源性物质可循三条既独立又交叉的途径，通过启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体，所形成的活化产物具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。
补体不仅是机体固有免疫防御的重要部分，也是抗体发挥免疫效应的主要机制之一，并对免疫系统的功能具有调节作用。
补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生和发展过程密切相关。
(一)补体系统的组成补体系统由补体固有成分、补体受体、血浆及细胞膜补体调节蛋白等蛋白组成。
1.补体固有成分补体固有成分是指存在于血浆及体液中、构成补体基本组成的蛋白质，包括：①经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；②旁路激活途径的B因子、D因子和备解素（properdin，P因子）; ③甘露糖结合凝集素激活途径（MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）；④补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
2.补体调节蛋白（complement regulatory protein）指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子，包括血浆中H因子、I因子、C1INH、C4bp、S蛋白、Sp40/40、羧肽酶N（过敏毒素灭活因子）、H因子样蛋白（FHL）、H 因子相关蛋白(FHR）;存在于细胞膜表面的衰变加速因子(DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、CD59等。
3.补体受体（complement receptor，CR）指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子.目前已发现CR1、CR2、CR3、CR4、CR5及C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、H因子受体（HR）等.(二）补体的命名补体经典激活途径和终末成分按照其发现先后，依次命名为C1、C2、C3~C9。
5-补体
• C3b与B因子结合；结合状态的B因子被D因子 裂解形成C3bBb，即为旁路途径的C3转化酶。 备解素（P因子）可与之结合并使之稳定 • 旁路途径C3转化酶水解C3生成C3a、C3b， C3b沉积于颗粒表面并与C3bBb结合形成 C3bBb3b，即为旁路途径的C5转化酶，能裂 解C5
如果不被降解……
Electron micrographs of the effect of antibodies and complement upon bacteria
Healthy E. coli
Antibody + complement- mediated damage to E. coli
MACs 的效应
（二）MBL结构及其特点
• MBL （ mannose-binding lectin ）
甘露聚糖结合凝集素，是钙依赖性糖结 合蛋白，可以识别和结合病原微生物表 面的甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡糖胺
• MBL与C1q分子无氨基酸序列上的同源
性，但结构类似
MBL复合体结构
甘露聚糖结合 的凝集素）是一种 肝脏分泌的急性期 蛋白，广泛存在于 肝脏及血液中。 MBL通过专一 与糖类结合，促发 补体活化，在天然 免疫中发挥着极其 重要的作用。
C1q 与 IgM 的结合
IgM
因IgG为单体，IgM为5聚体， IgM活化补体能力>IgG
识别阶段
Ag-Ab复合物 C1q C1r活化 C1s 活化
（四）活化阶段
活化的C1s依次酶解C4、C2，形 成具有酶活性的C3转化酶，后
者进一步酶解C3并形成C5转化 酶，此即经典途径的活化阶段。
补 体 杀 伤 寄 生 虫
二、补体激活的MBL途径
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第五章补体系统
一、单项选择题
1．补体激活的经典途径中，其补体成分的激活顺序是（）
A、C1→C2→C3→C4→C5→C6→C7→C8→C9
B、C1→C2→C4→C3→C5→C6→C7→C8→C9
C、C1→C4→C5→C2→C3→C6→C7→C8→C9
D、C1→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9
2．下列补体固有成分中含量最高的是（）
A、C3
B、C4
C、C1q
D、C2
3．具有调理作用的补体裂解片段是（）
A、C2b
B、C3b
C、C3a
D、C5b
4．具有过敏毒素作用的补体组分是（）
A、C3a、C4a、C5a
B、C3a、C4a
C、C2a
D、C3b、C4b 5．构成膜攻击复合物的补体成分是（）
A、C6b～9
B、C4b2a
C、C5b6789n
D、C3bBb
6．与抗原结合后，可通过经典途径激活补体系统的Ig是（）
A、IgA、IgG
B、IgM、IgG
C、sIgA、IgD
D、IgA、IgM 7．可以激活补体旁路途径的成分是（）
A、内毒素
B、抗原抗体复合物
C、IgM
D、MBL 8．关于补体正确的叙述是（）
A、补体成分在血液中处于活化状态
B、旁路途径的活化是从C2开始的
C、补体的理化性质稳定
D、补体主要是由肝细胞和巨噬细胞产生的9．三条补体激活途径的共同点是（）
A、参与的补体成分
B、C3转化酶的组成
C、激活物质
D、膜攻击复合物的形成及其溶解细胞效应10．与免疫球蛋白Fc段的补体结合部位相结合的补体分子是（）
A、C3
B、C1q
C、C1r
D、C1s
11．既对中性粒细胞具有趋化作用又可激发肥大细胞释放组胺的补体裂解产物是（）
A、C3b
B、C4b
C、C4a
D、C5a
12．某些补体片段能促进吞噬细胞的吞噬作用，是因为吞噬细胞表面存在（）
A、D因子受体
B、C3b受体
C、C5a受体
D、C3a受体13．下列补体活化中形成的转化酶中，不包含补体C3b成分的是（）
A、经典途径C5转化酶
B、旁路途径C5转化酶
C、经典途径C3转化酶
D、旁路途径C3转化酶
14．下列具有溶细胞作用的补体成分是（）
A、C1
B、B因子
C、C3b
D、C5b6789n
15．下列具有趋化中性粒细胞的补体成分是（）
A、C1
B、C4b
C、C3b
D、C5a
16．补体激活经典途径的C3转化酶是（）
A、C4a2a
B、C4a2b
C、C4b2b
D、C4b2a
17．补体激活经典途径的C5转化酶是（）
A、C3bBb
B、C4b2a
C、C3bnBb
D、C4b2a3b
18．补体激活旁路途径的C5转化酶是（）
A、C3bBb
B、C4b2a
C、C3bnBb
D、C4b2a3b
19．补体激活旁路途径的C3转化酶是（）
A、C3bBb
B、C4b2a
C、C3bnBb
D、C4b2a3b
20．补体激活凝集素途径的C5转化酶是（）
A、C3bBb
B、C4b2a
C、C3bnBb
D、C4b2a3b
二、填空题
1．补体系统由、及组成。
2．C1由、、三种蛋白组成。
3．补体旁路途径的激活物质是；类和类抗体与抗原结合形成的免疫复合物可经经典途径激活补体。
4．具有趋化因子作用的补体片段是；具有调理作用的补体片段有、和。
5．具有炎症介质作用的补体片段有、和；补体攻膜复合物（MAC）的组成是。
三、名词解释
补体补体的调理作用免疫黏附作用MAC
四、简答题
1．简述补体膜攻击复合物（MAC）的组成及其靶细胞溶解的效应机制。
2．简述补体的生物学功能及相应的补体成分。
五、问答题
1．比较补体经典途径和旁路途径的异同点（激活物、参与的补体成分、C3转化酶、C5转化酶及作用等）。