2019年原发性肝癌治疗进展盘点

2019年原发性肝癌治疗进展盘点 原发性肝癌（以下简称“肝癌”）目前仍是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年的新发病例及死亡病例均超过80万例，中国患者占一半以上。多学科综合治疗仍是延长肝癌患者生存时间、提高肝癌患者生存质量的有效治疗策略。2019年，针对肝癌治疗的临床研究取得了令人惊喜的成果，肝癌的治疗模式发生了巨大的改变。早期肝癌仍以切除和射频消融等根治性治疗为主，中晚期肝癌则采取局部治疗联合系统治疗的方式，以有效延长肝癌患者的生存期，部分肿瘤经联合治疗后甚至可达到转化切除的目的，最终获得长期生存。本文针对不同类型的治疗方式，对2019年肝癌治疗新进展综述如下。

局部治疗 1.1 手术切除/局部消融治疗 手术切除和局部消融治疗目前仍是最常用的肝癌根治性治疗手段。既往多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究结果表明，对小肝癌而言，手术切除和局部消融治疗的长期效果相当。尽管局部消融治疗的局部复发率高于手术切除，但在密切随访下，补充消融或挽救性手术切除可有效延长患者的总体生存。今年的一项RCT研究结果显示，对于符合米兰标准的复发性肝癌，接受再次手术与接受射频消融患者的长期生存无明显差异。但对于复发肿瘤直径＞3 cm或者甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平＞200 ng/ml的患者，接受射频消融 的总体生存和无复发生存均显著低于接受再次手术切除者[1]。但再次手术切除的并发症发生率亦显著高于接受射频消融者[1]。对于手术切除风险较高的小肝癌患者，射频消融仍是一个有效的选择。 而对于大肝癌患者，直接手术切除后残余肝脏体积不足者，联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是一种可供选择的手术方案。ALPPS通过促进残余肝脏代偿性增大降低术后肝功能低下的风险。但其手术安全性及促进残余肝脏增生能力仍需进一步验证。在近期的一项研究中，Chan等[2]对比了46例ALPPS和102例PVE促进肝脏再生的效果，结果显示，接受ALPPS患者的手术切除率显著高于接受门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）患者（97.8%∶67.7%，P＜0.001）。第6天时ALPPS使残余肝脏体积增加约48.8%，肝脏总体积增加约12.8%。尽管该研究显示，接受ALPPS的患者5年生存率为46.8%，而接受PVE的患者5年生存率为64.1%，两者比较无统计学意义（P=0.234），但对于ALPPS的采用仍应谨慎，需严格把握适应证。 1.2 放射治疗 放疗技术的发展使放疗在肝癌治疗方面拥有更广阔的应用空间，但其适用范围仍值得进一步探讨。2018年，Journal of Clinical Oncology发表的一篇回顾性的研究指出，对于未接受手术切除的Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者，接受射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）者其5年生存率优于接受立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）者（29.8%∶19.3%，P＜0.001）[3]。而2019年的另外一篇报道得出了不同的结论， 该研究回顾性地1∶1匹配了106例接受射频消融、106例接受放疗的小肝癌患者（肿瘤数目≤3个，肿瘤最大径≤3 cm），发现两组患者的3年生存率无明显差异（69.1%∶70.4%，P=0.86）[4]。上述两个研究均是回顾性研究，病例选择偏移的局限性不可避免。可见，需要通过严格设计的RCT研究对两者进行对比才可得出令人信服的结论。而在目前的临床实践中，放疗仍是不适宜手术切除及射频消融治疗小肝癌患者的一种有效治疗方案。 在中晚期肝癌中，放射治疗在控制肿瘤，特别是控制门静脉癌栓方面亦有一定的优势。对于可完整切除的合并门静脉癌栓的肝癌，术前行新辅助放疗有望提高患者的总体预后。东方肝胆外科医院程树群教授团队的一项研究显示，接受术前新辅助放疗的患者中，约20%达到了部分缓解（partial response，PR），1年生存率为75.2%，2年生存率为27.4%，而直接进行手术切除的患者，1年、2年生存率分别为43.1%和9.4%（P=0.001）。该研究还提出，放疗前的白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平可以在一定程度上预测放疗效果[5]。 1.3 肝动脉栓塞与灌注化疗 肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不能手术的中晚期肝癌最常用的治疗手段之一，但其在改善患者预后方面尚不能令人满意。日本学者Kudo等[6]进行的一项RCT研究发现，对于尚未出现血管侵犯和远处转移的肝癌，TACE联用索拉非尼比单用TACE治疗在延长患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）方面具有显著优势（25.2个月∶13.5个月，P=0.006）。但该研究未比较两组 患者的总生存期（overall survival，OS），联合治疗对于延长OS的作用尚有待确认。另一项研究中，中山大学肿瘤防治中心石明课题组探讨了肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）在中晚期肝癌中的应用，与传统的HAIC不同，动脉注入药物为以奥沙利铂为主的FOLFOX方案。结果显示，与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼联合HAIC治疗可显著延长患者的生存时间（13.37个月∶7.13个月，P ＜0.001），且联合治疗组中有16例患者后续接受了根治性手术切除，其中3例患者肿瘤完全坏死[7]。该联合方案在肿瘤的控制及转化切除方面展现出了令人满意的效果，但其单用效果以及与其他治疗方式的联合效果仍有待进一步证实。

系统治疗 2.1 靶向治疗 近几年，靶向药物治疗肝癌获得了突破性的进展。肝癌靶向治疗药物不再是索拉非尼一枝独秀。一方面，瑞戈非尼奠定了索拉非尼治疗进展后的二线治疗地位，另一方面REFLECT研究确定了仑伐替尼在肝癌一线治疗中的地位，成为继索拉非尼后第2个肝癌有效药物，自此肝癌的靶向治疗有了更多选择。但靶向药物治疗在控制肿瘤方面的效果欠佳，需联合其它治疗方法和药物才能够取得令人满意的疗效。索拉非尼联合HAIC治疗的研究以及最近靶向药物治疗联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）研究所取得的重大突破说明靶向药物治疗需联合局部治疗或其他系统治疗才能更好地提高中晚期肝癌的疗效。 2.2 免疫治疗 近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）掀起了肿瘤治疗领域的一场革命，从单药治疗到联合治疗，从一线治疗到二线治疗，ICI不断刷新我们的认知，为肿瘤患者带来福音。 过去一年来，ICI治疗肝癌的相关研究层出不穷。单药治疗方面，继CheckMate040和KEYNOTE224研究奠定了纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在肝癌二线治疗的地位后，帕博利珠单抗进一步的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE240）随之展开。针对治疗后进展的肝癌患者，研究者对比了帕博利珠单抗单药和安慰剂的治疗效果，并设置了OS和PFS两个共同终点。两组患者的中位OS分别为13.9个月和10.6个月，中位PFS分别为3.0个月和2.8个月，由于研究设计导致的P值损耗，主要研究终点差异未达到预期[9]。虽然未达预期，但并不代表KEYNOTE240研究是失败的。一方面，帕博利珠单抗带来的生存获益是确定且显著的，另一方面KEYNOTE240研究也为肝癌后续的药物临床试验敲响警钟——如何客观地预估药物疗效及合理地设计研究终点是每个研究者学习的重点。纳武利尤单抗向肝癌一线治疗的地位发起冲击，CheckMate459研究结果表明，纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌患者的OS达到16.4个月，虽然对比索拉非尼（中位OS 14.7个月）无统计学意义，但其客观反应率和完全缓解率均优于索拉非尼[10]。值得注意的是，CheckMate459研究中纳武利尤单抗治疗的中位OS惊人的达到了16.4个月，为晚期肝癌Ⅲ期临床研究之最，侧面反映出了纳武利尤单抗的治疗效果和肝癌综合治疗水平逐步提高。 虽然ICI在单药治疗方面的研究受挫，但在联合治疗领域则是捷报频传。正如前述，仑伐替尼作为肝癌的一线治疗药物，在肝癌治疗领域有着举足轻重的地位；而帕博利珠单抗单药治疗也显示出确切的生存获益，二者的联合治疗显得水到渠成。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究（KEYNOTE 524）初步结果显示，联合治疗组的中位OS为20.4个月，中位PFS为9.7个月，mRECIST标准下的客观反应率高达44.8%，二者的联合显示出良好的疗效和耐受性[11]，该治疗方案也被美国FDA评为“突破性疗法”。在此基础上的Ⅲ期临床试验（LEAP 002）正在进行中，结果值得期待。另一项免疫治疗联合抗血管生成治疗的方案则有可能掀起肝癌治疗领域的又一场风暴。自从索拉非尼于2008年获批作为肝癌一线治疗以来，还未有过任何一种药物治疗方案在晚期肝癌的治疗中可以超越索拉非尼，但11月底在新加坡ESMO ASIA上公布的IMbrave150结果史无前例地做到了这一点。该研究纳入了501例无法切除的肝癌患者，随机接受阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）治疗或者索拉非尼单药治疗。最终结果显示，索拉非尼组患者的中位OS为13.2个月，而联合用药组患者的中位OS尚未达到（P＝0.0006）；另外，索拉非尼组患者的PFS为4.3个月，而联合用药组患者为6.8个月（P<0.0001），两组患者OS、PFS比较均达到显著差异，获得阳性结果。在客观缓解率（ORR）方面，索拉非尼组患者为13%，而联合用药组的ORR为33%（P<0.0001，mRECIST标准）；获益同样显著；联合用药组的患者主观生活质量亦优于索拉非尼组。亚组分析方面，亚洲人群、肝炎背景、伴有微血管侵犯（microvascular invasion，mVI）