溶出度的总结
溶出度试验相关问题
溶出度试验相关问题
溶出度试验相关问题
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6、溶出曲线相似性的判定
通常，根据每一时间间隔时两条曲线的平均溶出度值， 计算差异因子和相似因子，当f1值接近0，f2值接近100 时，认为两曲线相似。一般情况， f1值达15（015）;f2高于50（50-100），则两条曲线可确认为相同 性或等价性。
后来普遍采用f2比较法，当f2数值介于50-100认为两条 溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上 任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑， 溶出度平均差异与相应f2因子临界值的关系：
（2）参比制剂在15~30分钟平均溶出率达85%以上时，f2 因子大于42.
(3)参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足 一下任何一个条件仍可判定为相似。
a.参比制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因 子大于42.
B.参比制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85% 时，f2因子大于46.
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.A药厂产品
溶出度试验的相关问题
3.2 不补液时： 各时间点校正后的累积溶出量（%）
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度 L为制剂标示量（单位需与Cn一致） V1为各时间点固定取样体积 V2 为溶出介质体积
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4、曲线比较法 美国和日本等国家的官方机构采用相似因子的模型非依赖
方法，采用“相似因子”和“差异因子”比较溶出度曲线。 通过计算差异因子（f1)和相似因子（f2）比较溶出行为的 相似性， 4.1 相似因子（f2)的计算
80%时，f2因子大于55 （3）参比制剂在结束时间内平均溶出率达未50%，f2因子
大于61
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➢ 对于仿制药、为提高生物等效性 试验成功率、如何确定体外溶出度 试验条件与参数？
至关重要
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四、溶出度方法的建立
1 中、美、英、日四国药典收录情况
中 国 转篮法、桨法、小杯法（2019版）
美 国 转篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、
生物等效性试验
均能够具有相似 的溶出曲线
大多数药物
生物等效 生物不等效
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验！
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溶出度
预测体内血药浓度
实测体内血药浓度
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年轻人
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5、转数的选择： 在研究基础上，尽量选择低转速。转篮法以100转/分为主;
桨法以50转/分为主。小杯法—适用于小剂量片剂、胶囊， 推荐35转/分， 一般使用35～50转/分。 。 流体力学效应认为： 转篮法100转/分 ≌ 桨法50转/分 ≌ 小杯法35转/分 注：机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如 桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则 于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性， 也无法评价生物等效性了
溶出度试验的相关理论
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胃酸缺乏患者
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Time (h)
Time (min)
.A药厂产品
. B药厂产品
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三、溶出度曲线的测定
日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂 一致，方可申报。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷 同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技 术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通 知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！ 说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比 较研究结果（采用f2相似因子的比较方式）。
原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，f2因子大于50 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，f2 因子大于55 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%，f2因子大于61。
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6.2 调释制剂： 中国药典所定义的缓释制剂、控释制剂以及迟释制剂均属于 调释制剂的范畴。 【用于仿制药研发时】 （1）参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上，f2因子 大于50 （2）参比制剂在结束时间内平均溶出率达50%以上但未达 80%时，f2因子大于55 （3）参比制剂在结束时间内平均溶出率达未50%，f2因子 大于61
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药剂学对药物溶解度与溶出度的研究
药剂学对药物溶解度与溶出度的研究药剂学是研究药物的制备、配方与质量控制等方面的药学科学。
其中，药物溶解度和溶出度是药物溶解过程中至关重要的参数。
药物的溶解度与溶出度直接影响着药物的吸收速度和疗效，因此在药剂研究中具有重要价值。
一、药剂学简介药剂学是药学的重要分支学科，主要研究药物的配方设计、制剂制备以及各种剂型的质量控制等方面。
药剂学为药物在制备和应用过程中的安全性、稳定性及疗效提供了理论和技术支持。
二、药物溶解度药物溶解度是指药物在溶液中能够溶解的程度，通常用溶解度曲线来描述。
药物溶解度的高低直接关系到药物的生物利用度和药效。
药物溶解度的研究可以通过实验测得溶解度数据，并与药物的物化性质相结合，从而提高药物的溶解度和生物利用度。
三、药物溶解度的影响因素1. 药物的物化性质：药物的极性、分子量、溶解度、晶型等物化性质会直接影响药物的溶解度。
2. pH值：药物的溶解度与介质的pH值密切相关，药物的离子性会导致药物在不同pH值下的溶解度差异。
3. 温度：温度是影响溶解度的重要因素之一，通常情况下，药物的溶解度随温度的升高而增加。
4. 溶剂选择：溶剂的选择对药物溶解度也具有一定的影响，不同溶剂的极性和溶剂特性会影响药物的溶解度。
四、药物溶出度药物溶出度是指药物从制剂中释放出来的程度，即溶出速率。
药物溶出度对于药物在体内的吸收速度和生物利用度具有重要影响。
药物溶出度的研究可以帮助药剂师合理设计控释制剂和改善药物的释放性能。
五、药物溶出度的影响因素1. 药物的溶解度：药物溶解度与溶出度密切相关，溶解度高的药物往往具有较高的溶出度。
2. 药物的晶型和晶粒大小：药物的晶型和晶粒大小会直接影响药物的溶出度，粉末状态下的药物一般比结晶体溶解度高。
3. 药物的制剂方式：制剂方式的不同会影响药物的溶出度，例如直接散粒剂、控释剂、颗粒剂等。
4. 建议等。
经过药剂学的研究，我们可以改变药物的制剂方式、调整药物的物化性质、优化药物的溶解度和溶出度，从而提高药物的生物利用度和疗效。
溶出度试验研究与应用
溶出度试验研究与应用溶出度试验是一种常见的物理化学实验方法，用于评估溶质在溶剂中的溶解性。
溶度是指在一定温度下，溶质在溶剂中能够溶解的最大量。
溶出度试验的研究与应用具有广泛的领域，如药物研发、环境监测、化工工艺控制等。
本文将从试验方法、研究内容和应用领域三个方面进行详细介绍。
一、溶出度试验的方法溶出度试验常用的方法有旋转桨法、电导法、光学法等。
旋转桨法是通过旋转匀速搅拌，使溶剂中的溶质逐渐溶解，并测定溶质在单位时间内溶出的量。
这种方法操作简单，适用于大多数药品，广泛应用于药物溶出度评价。
电导法是利用溶液中的电导率的变化来判断溶质的溶解度。
光学法则是测定溶剂中溶质的浓度，通过光学仪器测定光强来确定溶质的溶解度。
二、溶出度试验的研究内容1.影响溶解度的因素：研究不同因素对溶解度的影响，如温度、pH值、溶剂类型、浓度等。
通过控制这些因素的变化，可以进一步了解溶解度与其它因素的关系。
2.溶出动力学：研究溶质在溶剂中的溶解速率，了解溶解过程的动力学特性。
通过建立溶解速率方程，可以预测溶质在不同条件下的溶出行为。
3.溶出剖面研究：通过测定溶质在溶剂中不同时刻的溶出量，绘制溶出曲线。
溶出曲线可以反映溶质在不同时间点的溶解行为，包括溶解速率、溶解度的变化等。
4.溶出度与药物性质的关系：研究不同药物的溶出度与其它药物性质（如晶型、溶解度等）之间的关系。
这种研究可以帮助了解药物的溶解规律，并为药物研发提供参考。
三、溶出度试验的应用领域1.药物研发：药物的溶解度是药物吸收和生理活性的重要参数之一、通过溶出度试验，可以评估药物在体内的溶解速率，从而指导合理用药和药物研发。
2.药品质量控制：药品的溶出度直接影响其释放速度和生物利用度。
通过溶出度试验，可以评估药品的质量一致性，并为药品质量控制提供依据。
3.环境监测：溶出度试验可用于评估环境中污染物的溶解性和迁移行为，有助于了解环境污染程度和污染物的生物活性。
4.化工工艺控制：溶出度的研究可用于评估化工工艺中的物质溶解过程，优化生产工艺，提高生产效率。
溶出度试验的相关理论
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4、曲线比较法 美国和日本等国家的官方机构采用相似因子的模型非依赖 方法，采用“相似因子”和“差异因子”比较溶出度曲线。 通过计算差异因子（f1)和相似因子（f2）比较溶出行为的 相似性， 4.1 相似因子（f2)的计算
其中Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积 溶出率
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二、溶出度试验的意义
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释 放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在为胃肠道 的生物膜通透性。而药物制剂中的释放、生理条件下药物的 溶出度具有决定性作用，因此药物的体外溶出度有可能预测 体内行为。 1、评价制剂批间的质量的一致性； 2、指导新制剂的开发； 3、产品发生某些变更后，如处方、生产工艺、生产场所的 变更和生产工艺的放大后，确保药品质量和疗效的一致性。
劣质药品，可能只在一种体内环境下（如青壮年、胃酸正常 者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、 溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8 条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者 吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
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溶出度曲线的具体操作
1、溶出介质选择（不少于四种）： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0-4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。 无论何种制剂都不建议采用pH7.6以上的介质进行；
片剂溶出度分析
片剂溶出度的影响因素分析溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度..是片剂质量控制的一个重要指标..固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关..大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环;达到一定血药浓度后方能奏效;从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提;这一过程在生物药剂学中称作溶出;而溶出的速度和程度称溶出度;从药品检验的角度上讲;溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度..《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多;从85 年版开始;为7个品种;90 年版为44 个4个胶囊;95年版127个;至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个;2015年则更多;上升幅度之快;也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量;提高生物利用度的积极意义..一般可以通过对辅料的选择;生产工艺的控制;测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素;提出合适的条件;切实提高片剂的溶出度;从而控制片剂的质量;以利提高片剂的生物利用度..下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析..1 处方——辅料的选择辅料应为“惰性物质”;性质稳定;不与主药发生反应;不影响主药含量测定;对药物的溶出和吸收无不良影响..实际上;辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素;对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响;故应重视辅料的选择..1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g2 微晶纤维素---填充剂稀释剂x g3 磷酸氢钙---填充剂稀释剂x g4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂x g5 微粉硅胶二氧化硅---润滑剂助流剂、抗粘剂x g6 羟丙甲基纤维素HPMC---润湿剂粘合剂适量共制成1000片1.1.1微晶纤维素---填充剂稀释剂微晶纤维素：具有高度可变性;对主药有较大的容纳性;同时有强烈的吸水膨胀作用;能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解;是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂 ..国外产品的商品名为Avicel;并根据粒径的不同有若干规格..国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用;但其质量有待于进一步提高;产品种类也有待于丰富..另外;片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好..成品硬度好;崩解性好..1.1.2磷酸氢钙---填充剂稀释剂磷酸氢钙属无机盐类;其性质稳定;无嗅无味;微溶于水;与多种药物均可配伍;制成的片剂外观光洁;硬度、崩解良好;对药物无吸附作用..1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂交联羧甲基纤维素钠Croscarmellose sodium;CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚;大约有70%的羧基为钠盐型;由于交联键的存在;故不溶于水;但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀;所以具有较好的崩解作用..崩解剂的用量;理论上用量越多;膨胀性越好;但崩解时间不是最短;因为当崩解剂含量超过8%时;片剂内部毛细管变粗;水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区;使其中的空气不能及时逸出;阻止水分进入细孔区..1.1.4微粉硅胶二氧化硅---润滑剂助流剂、抗粘剂;早期作为吸附剂;吸水、吸油性能好..是带负微粉硅胶Aerosil ：即无定形SiO2电荷的触变胶;很轻;每1g其表面积为300～350m2;体积大..对带正电荷的药物;在药物表面形成负电膜;流动性佳;是亲水性很强的难溶性物质;通过毛细管作用来辅助崩解..微粉硅胶是优良的片剂助流剂;可用作粉末直接压片的助流剂..其性状为轻质白色无水粉末;无臭无味;比表面积大;常用量为0.1%～0.3% ..1.1.5羟丙甲基纤维素HPMC---润湿剂粘合剂羟丙基甲基纤维素HPMC在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”;可降低药物的接触角;使药物易于润湿;故能有效地改变片剂的二次崩解;从而显著提高溶出度..目前处方以申报与批准资料应一致;故无法对辅料品种及处方量进行调整与更换;况且上述辅料选型应该是可行的;但是对个别辅料的品种如微晶纤维素可进行进一步研究..2 工艺的影响为主要涉及工序;干燥、整粒、总混等暂未例入分析2.1 粉碎、过筛原辅料进行微粉化处理;使其达到一定的粒度; 混合后主药含量更为均匀;制得的片剂更为细腻均匀..片剂中有效成分的溶出速率也大为加快;同等重量的药物;粒度越小;表面积越大;溶解越快;细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高20% ..如有可能可进行更小目数的粉碎及过筛..2.2 制粒、整粒药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响;颗粒度对药物的溶出性能起决定作用..颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度..颗粒的粒度愈小;压出片的硬度愈大;而均匀度、流动性好的颗粒;才能保证重量差异小;药物含量分布均匀;颗粒的第二次崩解好;从而改善药物的溶出性能..湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成;制得的颗粒大小均匀、外观园整;流动性好;干燥后可得近似球形的细小颗粒;这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻;药物溶出比较均匀;而采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材;挤压出颗粒;尤其是两侧的长条;制成的颗粒硬度较大;崩解度、释放度、二次崩解均成问题..颗粒的大小;硬度与粘合剂加入量;制软材时间长短有关;如有可能可进行减少粘合剂加入量或缩短时间..另外有文献研究指出粘合剂温度对溶出度用明显影响;如果增加粘合剂温度至50℃可增加溶出度5%～10%;这是因为温度越低;粘合剂粘度愈大;与原辅料结合时不是均匀润湿物料;而是出现局部过湿现象;制得的颗粒不均匀;硬度增大;使溶出度减少..观察制粒情况;制粒难易程度不同批次均不一样;两侧的长条状颗粒基本没有;但最后结束会出现大颗粒;如有可能最后部分物料可考虑适当增加筛网孔径;手工制粒..有研究表明一般随着颗粒粒径加大;成品溶出度有所降低..2.3压片制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节;压力的大小可改变骨架片的密度;使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化;从而影响药物的释放..一般情况下;压力越大;片剂比表面积、孔隙率及孔径减小;水分子进入片剂内部的速度变慢; 崩解时间延长..但比表面积并不总是随着压力的增大而减小..一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力临界压力;在此压力之前加压;主要趋势是颗粒或结晶的破碎;所以压力越大;片剂比表面积越大;吸水速率快;一次崩解快;因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上;以寻求最快的崩解..适当控制压片机压制时主压力;在保证片剂硬度前提下可作为考虑措施..压力加大;产品溶出度有所降低..3.实验条件的选择以下参考网络文章选择合适的溶出条件;可以客观地反映制剂的溶出情况;从而恰当地评价制剂质量..由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同;应对规定的溶出介质进行筛选..药物在溶出介质中有一定的溶解度;同时对样品的测试无干扰现象;取样后;可补加等量同温溶出介质..在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中;取样的时间选择很重要;在溶出度测定中随着溶出时间的增长;溶出差异逐渐减小;如取样的时间间隔较长;有时会出现难以区分溶出差异的情况;因此应选择适当的取样间隔;才能较全面的比较溶出情况..不同转速情况下;溶出结果会有所不同;应选择合适的转速;在该转速条件下;溶出度结果无影响..3.1仪器因素溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出仪的转篮或溶出杯中;在37.0±0.5 ℃恒温下;在规定的转速和溶出介质中依法操作;在规定时间内取样并测定其溶出量..溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标;模拟口服固体制剂在胃肠道环境中的崩解和溶出;其重要性不言而喻..溶出仪的调试在溶出度测定前;必须检查溶出仪的稳定性、转速和温度等是否符合要求..①仪器运转时;整套装置应保持平稳;不能产生明显的晃动或振动包括仪器装置所处的环境 ..②转轴应在中心孔并保持垂直状态;旋转应平稳无颤动;仪器应处于良好的稳定转动状态..③检查仪器的实际转速与其仪器的电子显示数据是否一致;分别设置转速 50、100和 150r /min进行测定;用经校验的秒表计时;记下 2 min转动的次数;每 1 min转动次数误差均不得超过±4%..④调试桨或篮的高度;在溶出杯未放入溶出介质时;按药典各法的要求;调节桨或篮的下端距溶出杯内底部的距离;应符合规定..⑤设置好温度;用经校验的温度计测定溶出杯内溶出介质的温度;应能恒定在 37.0±0.5 ℃; 6个溶出杯内的温度差异应小于±0.5 ℃..⑥转篮的处理;应用转篮法试验时;应注意转篮的洁净程度;一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞..如有堵塞;可采用超声处理或在稀硝酸中煮沸、再经水中煮沸的办法进行清理;否则将影响溶出度数据的准确性;尤其在低转速时;影响更为明显..同时;还应注意试验时应取用干燥的转篮..⑦水浴高度; 溶出仪外围水浴高度应超过溶出杯里溶出介质液面高度;否则将影响溶出杯中溶出液的温度;导致结果偏低;尤其是进行缓、控释制剂试验时;由于试验时间较长;更需注意..3.1.2溶出仪的校正溶出仪不仅各项机械性能指标转速、轴距、高度等应符合溶出度检测的规定;同时;还应定期使用校正片对其性能进行校正..特别是当试验中出现异常情况或检验结果有争议时;为保证实验结果的可靠性;必须用溶出度校正片对仪器进行校正..溶出度校正片是由美国药典委员会在 20世纪70年代提出的..因为溶出仪仅机械指标符合要求还不够;还应采用一定的标准制剂进行校正;对数据进行数理统计后必须符合一定的要求..如不符合要求;应适当调整仪器的机械部件;直至校正片的测定符合规定..我国目前使用的是非崩解型溶出度校正片为水杨酸片..使用溶出度校正片不仅能确定溶出仪的性能状态;还能考查实验操作是否规范;因此校正片对溶出实验具有非常实用的价值;对确定溶出度结果偏差的来源有很大作用..溶出仪在校正后;溶出杯需编号配对;溶出杯不配套对实验有一定的影响..3.2 溶出介质的配制与脱气3.2.1溶出介质的脱气溶出度试验规定;溶出介质在试验前应进行脱气处理;因为介质中的气泡在实验过程中会影响样品的崩解、扩散和溶出..溶出介质脱气处理对转篮法的影响较明显;因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙;影响样品溶出;而对桨法影响不大..脱气方法一般采用煮沸法、抽滤法或超声法;煮沸法需煮沸15 min再放冷;如煮沸时间不足即放冷则除气效果不好..较好的脱气方法是缓慢搅拌下加热至约 41 ℃;在真空条件下再不断搅拌 5 min;或减压抽滤;现在已有加热;抽真空;水循环搅拌一体化的仪器;脱气效果较好..3.2.2配制溶出介质的试剂和试液若溶出介质为盐酸溶液等酸溶液;需在水脱气后冷却至约 37 ℃时配制;如先配制再加热脱气会影响酸度..含有有机溶剂的溶出介质更应在脱气后配制..若溶出介质为缓冲液;应调节 pH值至规定值±0.05之内..溶出介质中所用的无机盐或有机溶剂乙醇或异丙醇等 ;不同厂商的差异不明显;而水则由于来源不同; pH值存在差异;对某些品种可能会导致测定结果的差异..表面活性剂;如十二烷基硫酸钠 SDS、聚山梨酯80、溴化十六烷基三甲基铵、三羟甲基氨基甲烷等;因品牌的不同可能导致测定结果的差异较大..笔者发现;在部分品种如非诺贝特缓释片、非洛地平缓释片的溶出度测定中;曾有此类情况;有时甚至会影响结果的判定..3.2.3溶出介质的挥发溶出介质中有机相占比例较大时;应注意减少预热和导致试验过程中介质挥发的因素;尽量使用密封性良好的溶出仪..3.3取样时间和取样量按规定的取样时间取样;从 6个杯中取样的时间应在1 min内完成;自取样至滤过应在 30 s内完成..若手工取样;1 min内取 6份溶出液有一定困难;可采用每隔1 min放下一根转杆;将供试品逐一放入溶出介质中的方法;这样即可按时从容取样..对于缓释控释制剂;需多次取样;多次取样所量取溶出介质的体积之和应在其总体积的1%之内;如超过总体积的1%时;应及时补充溶出介质或在计算时加以校正..3.4溶出液的过滤与滤膜的吸附取样过滤时;应注意可能存在的损失..因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程;即滤膜只有吸附到一定量之后;方能达到饱和、不再吸附..比如;使用同一个滤膜进行 6份样品过滤时;往往第一个数据偏低;这就是由于吸附饱和过程所致..该过程的影响程度与滤膜的品牌和性质;药物的理化性质、是否经微粉化处理等因素有关..对用滤膜过滤时有吸附作用的药品;改用其他无吸附的滤材滤过;或用适当的方法消除吸附的影响;如可将滤膜在沸水中煮沸1 h;或加大初滤液体积等;也可采用样品直接高速离心的方法..判定滤膜吸附与否的方法可采用: ①取对照品溶液;经滤膜过滤后;与原溶液进行比较;观察测定前后响应值吸光度或峰面积的变化..②取溶出液过滤;舍去不同体积的初滤液后测定;观察响应值吸光度或峰面积的变化;了解被测药物与滤膜的吸附情况..③取样后;一部分不过滤;直接采用高速离心;取上清液测定;另一部分采用过滤法;取续滤液测定;考查两者间测定数据的差异..3.5溶出液的稳定性主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题..如溶液稳定性不佳;如一些光稳定性、热稳定性较差的药品尼莫地平制剂、硝苯地平制剂或硝酸甘油制剂等 ;应在取样后立即测定..4.溶出方法的选择《中国药典》2015年版通则0931溶出度测定方法有转篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法五种..相同转速时;转篮法使前期溶出较快;而桨法使后期溶出较快;分析其原因;这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关;而桨法搅拌力比转篮法大;片子崩解后;颗粒能较好的悬浮于溶出介质中;与溶出介质的有效接触面积大;而使后期溶出较快;应结合样品的不同特性作有效的选择;以反映制剂真实的溶出情况..影响片剂溶出度的因素并不是单一的、独立的;应综合考虑仔细分析;根据药物的某些性质;进行工艺的研究..所有努力不是一朝一日之功;目前需要做许多的探讨及试验;需要更多的技术人员加入;希望我的建议对你有所帮助..。
7.2 溶出度
溶出度测定溶出度(dissolution)系指在规定条件下药物从片剂等制剂中溶出的速率和程度。
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出度试验常用于指导药物制剂的研发，评价制剂批间、批内质量的一致性，以及评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
通常采用多条溶出曲线测定药物的溶出行为，相对体内试验具有更高的灵敏度和更强的区分能力，可更好地反映制剂质量的特点。
凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。
一、溶出度测定法1、第一法(篮法)测定前，应对仪器装置进行调试，使转篮底部距溶出杯内底部25mm±2mm。
分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的差异应不超过±1%，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中，注意供试品表面应无气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不超过±2%)，吸取溶出液适量(取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于10mm处；须多次取样时，所量取溶出液的体积之和应在溶出液的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为37℃±0.5℃的溶出介质，或在计算时加以校正)，立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。
取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。
结果判定：符合下述条件之一者，可判为符合规定。
①6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度Q；②6片中，如有1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；③6片中，有1~2片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片复试；初、复试的12片中有1~3片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。
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一、溶出度测量方法
1.1转篮法篮法是通过固定制剂的位置过的尽可能重现的液-固接触层。
不足之处如制剂中的黏性物质容易堵塞筛网；对溶出介质中溶解气体极其敏感以及当颗粒逸出网篮并浮在溶出介质中时会造成流苏的变动; 另外在试验中发现转篮法还存在着一个较为实际的问题: 例如篮内装得较满时，在仪器转动过程中仅仅可以能使释放的介质与篮外层的部分相接触，所以就常常不能较为客观地反映出溶出规律。
1.2桨法此方法克服了篮法的诸多不足。
但是该方法对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度有相当高的要求，搅拌桨运动方向的微小改变都会引起溶出结果的变动，而这些结果的变动是可接受的。
浆法具有极易导致样品上浮的缺点。
1.3往复筒法 1995 年 USP 23 版收载了该法( 第3 法) ，应用于缓释制剂，特别是小丸( 或微丸) 制剂的释放度检查。
该仪器装置采用两端装有筛网的透明中空圆筒。
将样品置于圆筒中并将两端筛网紧固后，该装置在置于水浴中并内装有溶出介质的玻璃管中轻轻上下往复，解聚后的颗粒“悬浮”在往复运动的液流中。
为部分模拟人体胃肠道环境，可用于存放不同 pH 介质的一系列玻璃管作为溶出杯。
往复筒法的优点是所需介质少，易于改变 pH、减少死时间以及避免降解等。
用于缓控释制剂溶出检查。
该仪器通常被称为“Bio-Dis”，目前，Varian 和 Erwe-ka 等厂商提供了此种仪器。
1.4流池法( flow-through apparatus) 该方法就是将制剂置于样品池中，溶出介质在泵压下通过流通池。
该方法已经列入 USP36 版的第 4 法和《欧洲药典》( 第七版) 的官方标准，可用于篮法和桨法中有饱和度问题的药物。
用于片剂和包衣片、栓剂、软胶囊、植入剂、微胶囊、粉末和颗粒等制剂溶出速率的测定。
特别适用于缓释制剂的检测以及需要改变介质 pH 的溶出或释放度的分析，还可为难溶性药物提供恒定的漏槽条件。
该方法具有与自动取样技术的天然适配性。
二、影响溶出度结果的因素
2.1与流体动力学相关的因素溶出介质在搅拌过程中的流体动力学性质的变化主要包括溶入介质中的气体、搅拌装置位置、搅拌速度等变化。
介质中溶入的气体在实验过程中可能会形成小气泡聚集在容器边，搅拌旋转轴表面和固体制剂的表面。
若气泡聚集在固体制剂的表面会使它们浮起或者阻止其与介质接触，从而会影响溶出结果。
所以溶出介质必须经脱气处理。
溶出度仪需要保持水平、搅拌元件保证垂直，并与溶出杯的轴线间的偏离要小于±2 mm，否则会严重干扰流型，使溶出数据增加。
转速的变化与溶出速率之间基本是线性关系。
同时，要求运转时整套装置保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动( 包括装置所处的
环境) ，并以低搅拌为好，以便接近体内情况。
2.2样品取样取样时间应按照品种各论中规定的取样时间取样。
取样的位置应在桨叶顶端至页面的中点，距溶出杯内壁 6 mm 处，原因是从药物开始溶解到溶出完全，出现浓度梯度，浓度梯度与搅拌速度成反比，在靠近未溶解药处，溶解了的药物浓度最高，在搅拌较弱的地方浓度最低。
因此，应避免在两个极端取样。
取样时间对于速释制剂，试验时间通常为 30 或60 min，采取单点取样的方式。
缓释制剂通常需要至少 3 个取样点。
通过溶出度均一性试验( 考察同一批样品的溶出曲线) 和重现性试验( 考察至少 3批样品的溶出曲线) ，确定合理的溶出度测定取样点和限度。
为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为 5~6 个点，小规格的制剂因采用 100~250 mL 溶出介质，所以溶出曲线一般可选 3~4 个时间点。
限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。
2.3溶出介质溶出介质是根据样品的溶解度数据和剂量范围进行选择的，以满足漏槽条件，漏槽条件规定溶出介质的体积不能少于主药形成饱和溶液所需体积的3倍量。
溶出度检查中溶出介质最多使用的是水，其次是0.1mol·L-1盐酸、缓冲液( pH 3~8) 、人工胃液或人工肠液。
如果溶出介质为盐酸溶液等酸溶液，必须在水脱气后冷却至约 37 ℃时配制，若先配制再加热脱气，就会影响酸度; 若溶出介质中含有有机溶剂，应在脱气后配制; 若溶出介质为缓冲液，应调节 pH 至规定值±0.05之内。
溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂量单位以溶剂900或1000mL为最普遍，规格较小时也可使用常用体积的1/2~3/4。
溶出介质中常用的无机盐或有机溶剂(乙醇或异丙醇等) 不同厂商的差异不明显，但是，在试验中必须用到的水，因为来源( 如采用的纯化方式和过程) 不同，水的纯度和 pH 值等指标可能存在差异，对某些品种的溶出度测定可能会导致测定结果的出现差异。
2.4转速各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50~100 r·min-1。
转篮法以 100r·min-1为主; 桨法以 50 r·min-1为主。
一般认为桨法50 r·min-1相当于转篮法 100 r·min-1。
转速的设置与具体品种有关，通常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。
转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速。
转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜，如确实需要选择高转速，应进行充分的验证。
2.5滤膜吸附情况的考察在溶出度测定中，为保证得到澄清的溶液，溶出液通常需要经过滤膜滤过。
试验所用滤膜应该是惰性的，不能明显吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出而干扰测定的物质。
因此在溶出度研究时，一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附。
中国药典 2010年版附录中
溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8um，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。
判定吸附与否的方法可采用: ①取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。
②取样后，一部分不过滤,直接采用高速离心，取上清液测定。
另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。
③取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。
发生吸附的品种往往是难溶性药物，制成制剂时一般需进行微粉化等处理，使原料药粒径变小，比表面能变大，静电吸附能力增强，故与滤膜的吸附作用明显; 一些小规格制剂(如左炔诺孕酮片) 溶出液中药物浓度很低，达到饱和所需的初滤液体积大大增加，干扰也较大。
一般认为吸附量在 2% 以下时可忽略不计，超过 2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法(如煮沸
1.5h) 、增加初滤液量( 常规为5mL) 或规定样品高速离心后取上清液测定。
三、溶出度的测定方法
溶出度试验中溶出度量的测定和计算是一个重要的环节，相对于早期的容量分析法以及比色法，现在使用最多的为紫外分光光度法和高效液相色谱法。
紫外分光光度法操作简单，仪器也容易得到，高效液相色谱法比其他方法专属性强，测定的结果更精确，目前越来越多的新批复的药物都是用高效液相色谱法测定溶出量。
四、溶出度仪的发展
目前，市场上所销售的溶出度测定仪主要有:HTY2EU802 药物溶出仪; 智能六杯溶出仪RCZ26B2; RCY28 型智能药物溶出度测定仪;HTY2DS803 溶出自动取样系统; ZRC-6D，ZRC-8D，ZRC-6FT，ZRC-6ST，ZRC-8FT，ZRC-3，RC-3，RC-6，RC-8 等型智能溶出度测定仪，上述溶出度测定仪基本上都是基于转浆法或转篮法而设计，而根据溶解装置的不同，检查方法可有桨状搅拌器法、转篮法、流通池法、桨碟法、中池法、转筒法和小杯法等。
随着分析科学的发展，以“取样分析”为代表的分析模式正在逐步发展为在线过程分析，其原因主要是“取样分析”的模式具有人工取样误差、操作繁琐以及会破坏样品等缺点。
基于此点，瑞士、美、德、英等多家公司推出了药物溶出仪蠕动泵 + 检测仪的在线过程分析仪，蠕动泵将试液循环送入监测器，实现在线自动分析，但是此类仪器存在管道吸附，洗涤困难以及数据滞后等问题，未能普及和推广。
1990年，美国汉森、德国 Pharma Test 和中国新疆医科大学相继进行光纤药物溶出度原位过程监测仪的研发，实现了药物溶出度的原位、实时、过程分析。