受体型蛋白酪氨酸激酶
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用胰岛素是人体内一种重要的代谢激素，能够调节体内的血糖和脂肪代谢。
胰岛素通过结合受体激活下游的信号通路来发挥其作用。
在胰岛素信号途径中，受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
1. 胰岛素信号途径胰岛素信号途径是指胰岛素结合受体（IR）激活下游的信号通路。
简单来说，胰岛素结合受体后，会激活一系列的酶或者激酶分子，最终达到调节葡萄糖和脂肪代谢的目的。
在胰岛素信号途径中，IR是一个重要的膜受体分子，它通常位于细胞表面。
当胰岛素结合IR后，IR会自身磷酸化，激活下游的信号通路。
2. 受体型酪氨酸蛋白激酶的作用受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
RTK属于一类被称为“激酶受体”的分子，和IR类似，它们也通常位于细胞表面。
不同于IR，RTK没有天然配体，需要依靠外源性的配体来激活。
RTK的主要作用是在胰岛素信号途径中启动下游的信号通路。
RTK活性的激活和调节是由配体形成外源性激活实现的。
在配体的激活下，RTK会通过激酶活性将一个磷酸基团添加到另一个蛋白质中的相应氨基酸上。
RTK的磷酸化可以引发多种生物作用。
例如，它能够激活诸如磷脂酰肌醇激酶（PI3K）和丝裂原激酶（MAPK）等下游信号通路，并且促进细胞增殖、分化等生物功能。
3. RTK在胰岛素抵抗中的作用胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，它表现为机体对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素信号途径的下游机制无法正常发挥作用，进而造成血糖代谢和脂质代谢的紊乱。
RTK在胰岛素抵抗中扮演着重要的角色。
一些研究表明，过多的RTK活性可能导致胰岛素抵抗的发生。
在这种情况下，主要是由于过多的RTK活性导致了胰岛素信号路线的干扰。
另外，由于胰岛素抵抗与过度摄入高糖高脂的食物有关，因此通过调节摄入量和减少高脂饮食等方法，可以减少RTK活性对胰岛素信号途径的干扰。
受体型蛋白酪氨酸磷酸酶Q的研究进展
受体型蛋白酪氨酸磷酸酶Q的研究进展黄永红;史慧棉;周晓燕;徐宏;罗志军;徐方云【摘要】[ ABSTRACT] Receptor type protein tyrosine phosphatase Q( PTPRQ) is an unusual protein tyrosine phosphatase that has intrinsic dephosphorylating activity for various phosphatidylinositiol and phospho-tyrosine substrates, especially the phosphatidylinositol activity.Recent data show that PTPRQ has an important role in various biological processes and is as-sociated with some diseases.In this article, the structure and function of PTPRQ and the relationship between PTPRQ and diseases were briefly summarized.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2015(000)007【总页数】5页(P1340-1344)【关键词】受体型蛋白酪氨酸磷酸酶Q;失聪;肿瘤;细胞增殖【作者】黄永红;史慧棉;周晓燕;徐宏;罗志军;徐方云【作者单位】南昌大学医学院病理生理学教研室，江西南昌330006;南昌大学医学院病理生理学教研室，江西南昌330006;南昌大学医学院病理生理学教研室，江西南昌330006;南昌大学医学院生理教研室，江西南昌330006;南昌大学医学院病理生理学教研室，江西南昌330006;南昌大学医学院病理生理学教研室，江西南昌330006【正文语种】中文【中图分类】R363研究表明，从基础代谢到细胞生长、分化、增殖等几乎每一细胞事件都与蛋白质酪氨酸磷酸化过程密切相关［1-4］。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
受体型酪氨酸激酶FGR的结构与功能研究
受体型酪氨酸激酶FGR的结构与功能研究近年来，随着生物技术的不断发展和深入，对于受体酪氨酸激酶FGR（FGR，Feline Gardner-Rasheed）的结构和功能的研究也日益深入。
FGR是蛋白质家族中的一员，参与了多种生物学过程中的信号传导通路，其异常表达甚至会引发疾病。
本文将重点阐述FGR的结构和功能研究进展。
一、FGR的结构FGR由两个主要区域组成：N末端和C末端。
N末端具有SH2（Src同源）结构和SH3结构，它们是与其他蛋白质相互作用的域。
SH2结构可以结合到酪氨酸激酶抑制蛋白上，以便磷酸化特定的酪氨酸。
SH3结构主要用于与低分子量的肽相互作用。
而C末端则是由酪氨酸激酶结构域和辅助结构域组成。
酪氨酸激酶结构域由N-和C-两个与ATP结合的区域，以及肽底物结合区域（PEP）构成，它们都是酪氨酸激酶酶活性所必需的区域。
同时，辅助结构域主要存在于N端和C端之间，也具有多种功能，如分子识别、酶调节等。
二、FGR的功能FGR广泛参与了多种生物学过程的信号传导通路，如细胞增殖和分化、免疫反应和炎症等。
FGR也是细胞骨架的重要组成部分，能够调节细胞粘附和迁移。
此外，FGR还与另一种受体酪氨酸激酶SRC紧密合作，共同调控多种细胞生理活动。
FGR在疾病的诊断和治疗中也扮演着重要角色。
在白血病和淋巴瘤等肿瘤中，FGR的过度表达与肿瘤细胞增殖、侵袭和转移密切相关。
因此，探索FGR在这些肿瘤中的作用机制，有助于对这些肿瘤的防治有更深入的理解。
三、FGR研究的方法研究FGR的结构和功能，需要采用多种生物技术手段，包括蛋白质纯化和结晶、X射线晶体学、核磁共振（NMR）结构测定、质谱技术、生物信息学方法等。
其中，蛋白质纯化和结晶是最基本的研究手段，但由于FGR的结晶较难，目前的结晶条件还需要不断优化。
X射线晶体学和NMR结构测定则是结构研究的主要手段，但它们也各有局限性和优缺点。
质谱技术则可用于对FGR结构域的拼接、突变和修饰进行分析。
信号转导(补充)
三个结构域 变区
DNA结合区
“DNA结合 区” :高度 同源性.富含 Cys (半胱氨酸), 锌指结构 “变区” 激活转录 (启动子/细胞 专一性)
thank you
脂溶性信号信号转导
（一）脂溶性细胞外信号分子：
1.种类：类固醇激素、甲状腺激素、Vit D等
2.特点： （1） 疏水性，能进入细胞浆或细胞核 （2） 该类信号分子受体在细胞信号分子+ 细胞内受体结合，调控基因表达
脂溶性信号转导系统
信 号 分 子
受体
信号分子
受体
专一 DNA 序列
基 因 转 录
细胞内受体---转录因子(蛋白质)
EGF:Epidermal Growth Factor
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)
• 活化的受体识别含SH2结构的靶蛋白, 接头蛋白含有SH2和SH3结构域。当 上述TPK 受体被激活后,便借助自身磷 酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分 子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合,激 活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第 二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶 蛋白之间架起一座桥梁。
受体酪氨酸激酶反应
EGF + EGF 受体
(Tyr激酶)
Pro- P
( cascade反应)
(Ras途径)
“受体二聚体”机制 激活受体Tyr结构式(自身磷酸化)
PDGF:platelet-derived growth factor
第一步
SH2---识别磷 酸化的Tyr残 基 (和激活 的受体结合) SH3---与其它 蛋白质结合 GRB2---生长 因子受体结合 蛋白
第二步
酪氨酸激酶
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
生长因子类受体属于PTK
部分受体型PTK 结构示意图
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK 家族属于非受体型PTK
Src 家族
非受体型PTK的结构
P
Myr
SH3 SH2 SH1
❖ 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正
调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白
激酶所引起的变化产生衰减信号。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号
PTK
自
我
无活性
磷
PTP
PTP
酸
化
P
PTK
活化
抑制 信号
Src family
P
PTK
Src family PTK
ZAP70 家族
SH3 SH2 SH1
Tec 家族 JAK 家族
PH SH3 SH2 SH1
SH1 like
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
SH1 Biochemistry
非受体型PTK的主要作用
基因家族名称 Src家族
ZAP70家族 Tec家族
JAK家族
核内PTK
举例
Src、Fyn、 Lck、Lyn等
稳态平衡的机会。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
蛋白酪氨酸激酶(2)
蛋白酪氨酸激酶（2）互作用。
CD4是分子量为55-60kDa的糖蛋白，以单体形式表达。
CD8是由二致辞体组成，有两种形式：一种是由两条α链（32-34kDa）组成的同源二聚体；另一种形式是由α链和β链（25-26kDa）组成的异源二聚体。
CD4和CD8分子中胞浆内部分子不具有激酶功能区，因此它们与受体酪氨酸激酶如EGF-R或PDGF-R无同源性。
目前已经证实CD4和C D8均与信号转导成份p56lckPTK相连接。
p56lck几乎在所有淋巴细胞中表达，包括全部成熟T细胞和胸腺细胞，提示它可能在T细胞活化和分化调节过程中起作用。
有关p56lck在T细胞活化信号中正调节作用的最初发现是p56lck直接同CD4或CD8复合受体分子胞浆内功能域相连接，在体外具有酪氨酸激酶活性，在体内，T细胞受到刺激后酪氨酸磷酸化水平增加。
即使在静止的鼠CD4-T细胞中也有大约50%细胞内p56lck是同CD4糖蛋白相连接。
图8-7 p56lck同CD4、CD8作用的模式图2.p56lck与CD4/CD8分子的连接p56lck同CD4/CD8相互作用的区域位于分子的氨基端的底物作用区（图8-7），此区域在src相关PTKs 中是独特的，含有4个半胱氨酸，这对于p56lck与CD4和CD8相互作用是必须的。
底物作用区中6个带负电荷的氨基酸可使p56lck与CD4/CD8结合位点内相对应的碱性氨基酸残基相结合。
在CD4和CD8α分子的胞浆内有一个含13个氨基酸的相似区域，经突变研究和肽竞争分析法证实此区域可能为p56lck结合区域。
CD4和CD8α含有两个对于p56lck结合起关键作用的半胱氨酸以及与p56lck氨基末端负电荷相互作用的5个带正电荷的氨基酸。
证实此区域中有6个氨基酸直接与p56lck结合有关，如果把这6个氨基酸残基从CD8α胞浆功能域转移到一个非相关蛋白水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）胞浆功能区域上，p56lck即可结合到这个杂交分子上去。
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(二) 蛋白激酶和蛋白磷酸酶
蛋白激酶：将磷酸供体分子如ATP的磷酸基 团转移到底物蛋白氨基酸受体的酶类。
蛋白磷酸酶：催化磷酸化蛋白分子的磷酸 酯键发生去磷酸化反应的酶类。
蛋白酪氨酸激酶
受体型蛋白酪氨酸激酶：PLC、
abcddd PI3K、GAP、STAT等
非受体型蛋白酪氨酸激酶：
SH1：催化活性结构域 SH2、SH3、PH：分子间相互作用
（一）结合磷酸化酪氨酸的结构域
SH2结构域：识别Y-XX-Hy，存在于 NRTK、PSK、磷脂代谢酶、小G蛋白、 接头蛋白、转录因子等 PTB结构域：识别Hy-xNPxY，存在于Shc、 IRS-1等
（二）结合富含脯胺酸序列的结构域
SH3结构域：PxxP，存在于NRTK、PSK、 磷脂代谢酶、小G蛋白、接头蛋白、转录 因子等 WW（色胺酸）结构域：PPxY或PPLP基 序
Btk家族
Btk家族包括Btk、Itk、Tec、Txk、Bmx 等，它们表达于不同的细胞，为胞浆内 PTK，被Src家族成员酪氨酸磷酸化后活化。 Btk与B细胞的发育、分化密切相关。
受体型蛋白酪氨酸磷酸酶： CD45：I型跨膜蛋白，胞浆区230aa酯 酶活性结构域，保守的 (I/V)HCxAGxxR(S/T)G基序，催化Src 成员C端调节性Y残基、CD3zeta链去 磷酸化
Src家族蛋白酪氨酸激酶
Lck(p56lck): 与CD4/CD8相关，受体交联后，Lck活 Fyn(p59fyn): 与CD3z链相关，Fyn活化后，细胞内
Ca2+增加。 化并磷酸化CD3z链ITAM的酪氨酸，使ZAP-70能结合 该处，ZAP-70进一步传递信号。
Lyn(p53/56lyn): 与Igab和CD19等相关，活化后酪氨
（四）胞浆信号分子的募集
酶、接头蛋白或锚定蛋白
二. 信号分子的特殊结构域
50－100aa组成、具有一定的空间结构的蛋白 结构域，或称蛋白模块（protein modular）
结合特定的基团或氨基酸序列 在不同信号分子间有高度同源性 常见的结构域：SH2、SH3、PH、PTB、 Death domain
淋巴细胞活化的分子机制
一. 免疫受体信号转导的一般规律
Hale Waihona Puke 配体的结合 受体交联、聚集、变构 蛋白酪氨酸激酶活化
受体胞浆区磷酸化
下游信号分子募集、活化
（一）配体激发的受体交联和聚集
受体启动信号传导过程的必要条件或充分条件
受体交联和聚集的机制：
重复抗原表位（细菌、病毒） 二聚体（PDGF）或三聚体（TNF） 二价分子（生长激素） 单价分子（大部分细胞因子）－－变构
Blk(p55blk): 与Igab相关，能传递细胞活化信号。 Fgr：不直接接触受体，活化较迟。
酸磷酸化PI-PLCg2、PI-3K、HS-1、Vav等信号传递分 子。
Syk/ZAP-70家族：
ZAP-70在T、NK细胞表达，可与CD3z链 ITAM的磷酸酪氨酸结合并活化，进而磷酸 化下游信号分子。 Syk表达于T、B细胞，功能同ZAP-70。
SLP-76（SH2-containing leukocyte protein of 76KDa）:三个酪氨酸磷酸化位 点、富含脯胺酸序列、SH2
锚定蛋白:
特殊的接头蛋白，通过分子的一段将某一 信号途径中密切相关的信号分子定位于近膜 区，也称支架蛋白（scaffold protein）。如 Shc、IRS-1等.
（二）蛋白酪氨酸激酶的活化
催化多肽链中酪氨酸残基发生磷酸化的酶类
受体型蛋白酪氨酸激酶 可溶性蛋白酪氨酸激酶
（三）受体胞浆区的磷酸化
胞浆区具有蛋白酪氨酸激酶活性的受体发 生交叉磷酸化
胞浆区不具有蛋白酪氨酸激酶活性的受体 主要被Src家族激酶活化 改变酶活性、提供下游分子结合位点
ITAM：大多数免疫受体胞浆区具有YXXLX(6-8)-YXXL序列，免疫受体活化后，其酪氨 酸残基可被细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，结合 活化性信号分子，是免疫受体酪氨酸活化模块。 ITIM：某些免疫受体胞浆区具有单个排列的 YXXL序列，免疫受体活化后，其酪氨酸残基 可被细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，结合抑制性 信号分子，是免疫受体酪氨酸抑制模块。
穿膜接头蛋白(含大量酪氨酸) LAT(linker for activation of T cells)主要介 导TCR的信号。TCR交联后激活ZAP-70，后 者磷酸化LAT的酪氨酸残基，为Grb2、Grap 或PLCg提供停泊位点。 TRIM(T-cell receptor-interacting molecule) 可被 Src家族PTK激活，能结合 Grb2、PI3-K 的p85亚基或p43和p95而传递信号。 SIT(SHP2-interacting transmembrane adaptor protein) 被Src家族激酶或Syk激酶酪 氨酸磷酸化后可结合SHP2，进而抑制TCR相 关的NFAT活化。
（三）磷脂酶C和磷酸肌醇3激酶
磷脂酶C(phospholipase C, PLC)，包括PLCb和 PLCg。PLC以Ca2+依赖的方式水解膜磷脂中磷脂 酰肌醇-4,5二磷酸(PIP2)，产生二酰甘油(DAG)和 三磷酸肌醇(IP3)。
PLCg 可被许多免疫受体和接头蛋白活化： 经SLP-76/ZAP70、LAT结合TCR 经LNK和Btk传递BCR的信号。 与活化CD22直接关联并传递信号。 PLCb主要被G蛋白激活，介导相关信号。
非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶：
含有SH2的非受体PTP
SHP-1：CD22、FcgammaIIB、ZAP70、 Fyn、Lyn、NK受体 SHP-2：表达广泛，正、负调控
蛋白丝/苏氨酸激酶
蛋白激酶C：Ca离子、磷脂依赖的蛋白丝/ 苏氨酸激酶
MAPK：ERK、p38MAPK、 JNK，作用于 胞浆信号传导通路的终末位置
（三）其他结构域
PH结构域：血小板－白细胞C激酶底物同 源区，识别膜磷脂成分及其代谢产物如 PIP2、PIP3、IP3等
死亡结构域：涉及死亡结构域蛋白、TNF 受体相关蛋白及其它多种信号转导蛋白
三. 信号分子的种类
（一）接头蛋白与锚定蛋白
特殊的信号分子，不具有酶活性
接头蛋白：具有多个结合其它分子的结构如 蛋白模块或结合蛋白模块的基团 Grb2:SH2、2xSH3