耐万古霉素金黄色葡萄球菌作用机制及治疗药物研究进展

∥Ｉｌｌｌ）和所有的凝固酶阴性葡萄球菌（０．２—０．５斗ｇ／ｍ１），
抑制耐万古霉素肠球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ。 ＶＲＥ）、厌氧菌和分枝杆菌属。体外试验对链球菌属呈现杀 菌作用。利奈唑胺属于一种合成抗微生物药物，主要抑制细 菌蛋白质合成，其机制为与细菌的５０Ｓ亚基的２３Ｓ ｒＲＮＡ结 合，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合 成。该药２０００年４月被美国ＦＤＡ批准作为口服片刺、混悬 剂和注射剂投入使用Ｊ“，但是目前还是出现一定的耐药性， 耐药性增长速度也较快¨“，而且也没有糖肽类药物使用广 泛，副反应一直是该药发展的瓶颈。新的抗菌能力强、副反 应小的该类药物还有待进一步开发。 ２．３脂肽类抗生素
［参考文献】
［１］Ｖａｎ Ｇｒｉｅｔｈｕｙｓｏｎ Ａ，Ｖａｎ’ｔ Ｖｅｅｎ Ａ，Ｂｕｉｔｉｎｇ Ａ，ｅｔ“．Ｈｉ曲ｐｅｒ－
ｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｉｓｏｌａｔｅｓ’“ｔｌｌ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｕｓｏｅｐｔｉｂｉｈｔｙ ｔｏ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉ０１．２００３，４１（６）：２４８７—２４９１． ［２］Ｈｉｒａｍａｔｓｕ Ｋ．Ｈａｎａｋｉ Ｈ．Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ·ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌＵ·
万方数据
试验。奥利万星有很强的抗菌作用，其半衰期长达１４４ ｈ，已 进入临床试验后期。 ２．２口恶唑烷酮类抗生药
该类药物是新一类抗生素，第一个蟋唑烷酮类药物是 ２０世纪７０年代后期由Ｄｕｐｏｎｔ公司开发的。但是８０年代中 期该类药物中的Ｄｕｐ７２１和Ｄｕｐｌ０５由于肝毒性太大而被搁 置。后来美国Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ公司以Ｄｕｐｏｎｔ公司的 Ｄｕｐ７２ｌ等为先导物进行结构修饰研发出利奈唑胺（１ｉｎｅｚ０１． ｉｄ，Ｕ１００７６６）和依哌唑胺（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ，Ｕ１００５９２），它们具有体 外活性。利奈唑胺抗菌谱广，抑制所有的ＭＲＳＡ（０．１—２
色葡萄球茵的作用机制及相关治疗药物研究进展作一综述。
【关键词］ 万古霉素耐药金黄色葡萄球茵；万古霉素；耐药性
［中图分类号】 Ｒ３７８
［文献标识码】Ａ
【文章编号】１０００－５５０１（２００９）０３－０２８５－０３
Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ·ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈ岁ｒｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ
近年来，革兰阴性细菌的治疗形势越来越严峻，传统抗 菌药物已不能满足临床治疗的需求。万古霉素作为抗感染 的最后防线，在临床治疗中被广泛使用。但万古霉素的敏感 性降低甚至出现了耐药…。１９９７年日本报道了第ｌ例对万 古霉素敏感性下降的金黄色我国陆续有零星报道，但多为万古 霉素中介金黄色葡萄球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ．ｏＨ．ｒｅｕｓ，ＶＩＳＡ）的检出报道。最近廖康等ｐ１研究显示，异质 性ＶＩＳＡ的检出率已经高达１５．６％，对临床治疗无疑是一个 很危险的信号。
军事医学科学院院刊２００９年６月第３３卷第３期
Ｂｕｌｌ Ａｃａｄ Ｍｉｌ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，Ｊｕｎ ２００９；
Ｖｏｌ ３３ Ｎｏ ３
耐万古霉素金黄色葡萄球菌作用机制及治疗药物研究进展
赵晓东，刘爱玲 （武警警种指挥学院门诊部，北京１０２２０２）
［摘要】 随着万古霉素耐药金黄色葡萄球茵的出现，临床上抗感染治疗面临极大困难。本文对万古霉素耐药金黄
代表药物有美国Ｃｕｂｉｓｔ公司生产的达托霉素（ｄａｐｔｏｍｙ－ ｃｉｎ），其在体外抗菌能力比较强‘”Ｊ，但是似乎不太稳定。达 托霉素杀菌作用快，其作用机制较多，如改变细胞膜电位，于 扰细胞膜对氨基酸等的转运从而阻碍细菌细胞擘肽聚糖的 生物合成，改变细菌细胞质膜的性质，使细菌内容物外泄 等¨“。达托霉素产生耐药的可能性非常小，目前也未分离 到耐药株。其在临床的应用正逐渐增多，如用于心内膜炎的 治疗，效果较好。”－。 ２．４临床治疗现状
ＶＲＳＡ耐药机制研究进展
ＶＲＳＡ耐药基因大部分存在于染色体和一些质粒上，编 码链霉素高度耐药和诱导红霉素耐药的基因存在于染色体 上，编码重金属耐药和Ｂ－内酰胺酶的基因在３０ ｋｂ质粒上， 编码四环素耐药的基因在４．４ ｋｂ质粒上。葡萄球菌细胞壁 结构的主要成分是肽聚糖，万古霉素为糖肽类抗生素，其对 葡萄球菌的作用机制，主要是与一个或多个肽聚糖合成中间 产物Ｄ－丙氨酰，Ｄ．丙氨酸结合形成复合物，可以阻断肽聚糖 合成中的转糖基酶、转肽基酶以及Ｄ·Ｄ羧肽酶作用，从而阻 止细胞壁的合成，使细菌死亡。目前，ＶＲＳＡ对万古霉素的
２新型抗茵药物的开发
２．１糖肽类抗生素 第一代糖肽类抗生素（如万古霉素）已广泛使用于临
床，引起的耐药性已呈上升趋势¨“。目前主要开发第二代 糖肽抗生素。一种是半合成的万古霉素达巴万星（ｄａｌｂａｖａｎ－ ｃｉｎ）；另一种名为奥利万星（ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ）。在第二代糖肽抗 生素中，达巴万星的活性最强，它抗敏感和耐药性葡萄球菌 的ＭＩＣ。值是奥利万星的１／８—１／２，是万古霉素的１／１６一ｌ／ ８，是替考拉宁（Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）的１／２５６～１／３２，已进入Ⅲ期临床
咄ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｔｌ阻ｉｎ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４０（１）：１３５—１３６． ［３］Ｂａｒｔｌｅｙ Ｊ．Ｆｉｒｓｔ ｃａｓｅ ｏｆ ＶＲＳＡ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ Ｍｉｃｈｉｇａｎ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔ
目前针对ＶＲＳＡ的治疗主要是给予高剂量万古霉素，同 时也带来了很多毒副作用Ⅲ’２“。Ｈｉｄａｙａｔ等心２１研究发现，针 对耐万古霉素菌株感染者进行的抗菌治疗的临床疗效不佳， 针对ＭＩＣ≥２ ｐｇ／ｍＪ的ＭＲＳＡ需要采用高剂鼍万古霉素（谷 浓度≥１５ Ｉ．ｔｇ／ｍ１）治疗，而且该疗法町能会导致肾毒性发生 率上升。临床上ＶＲＳＡ出现明显增长的趋势旧Ｊ，这一现象 引起人们更加关注万古霉素在治疗金黄色葡萄球菌感染时 发生失败的町能性。加强万古霉素血药浓度的监测与改变 临床用药方式将为临床治疗带来积极影响‘…。
在细菌耐药日益严重的情况下，万古霉索（ｖａｎｃｏｍｙｅｉｎ） 曾一度作为抗感染治疗的有效手段。但随着万古霉素的广 泛使用，耐万古霉素金黄色葡萄球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ，ＶＲＳＡ）出现，给临床治疗带来极大困 难。本文综述了ＶＲＳＡ耐药的作用机制及相关治疗药物研 发的进展。
肽聚糖单体五肽支链上的谷氨酸残基未被酰胺化是导 致肽聚糖链间交联减少的主要原因。金黄色葡萄球菌合成 肽聚糖有两种途径：一是以Ｎ．乙酰葡糖胺为原料，二是以葡 萄糖为原料。在ＶＩＳＡ中，第一种合成途径与ＶＳＳＡ并无差 别，而第二种途径却显著增强。在ＶＩＳＡ中，Ｇｌｍｓ活性较 ＶＳＳＡ显著增强，过度消耗了谷氨酰胺，导致肽聚糖单体五肽 支链上的谷氨酰胺残基不能酰胺化，无法为转肽酶提供有效 的底物，难以形成有效交联。同时，异常增多的肽聚糖单体 结合更多的万古霉素分子，减少其进入浆膜的数量，进而使 药物分子不能接触活性靶位，这一情况在研究中被不断证 实‘１３】。
ＺＨＡＯ Ｘｉａｏ—Ｄｏ昭，ＬＩＵ Ａｉ—Ｌｉｎｇ （Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｃｏｍｍａｎｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｒｍｅｄ Ｐｏｌｉｃｅ Ｆｏｒｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０２２０２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅ ｖａｎｅｏｍｙｅｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃｔｕ，ｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）ｉｓ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｉ嘲ｙ ｐｒｏｂｌｅｍａｔｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｆｉ· ｃｌｅ．ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＶＲＳＡ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ＶＲＳＡ；ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ；ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
万方数据
耐药机制还不完全清楚，可能与以下原因有关。 １．１耐药质粒转移
２０世纪９０年代即有学者在实验室内将粪肠球菌耐药 质粒传递给金黄色葡萄球菌，构建成ＶＲＳＡ。金黄色葡萄球 菌分泌活性类似于粪肠球菌的性信息素ｃＡＭ３７３的一种多 肽，Ｓｈｏｗｓｈ等”１发现，携带有ＶａｎＡ基因的粪肠球菌对这种 肽产生反应，通过信息素把其耐药质粒转移至金黄色葡萄球 菌体内，这种机制获得的耐药呈较高水平。ＶＲＳＡ基因存在 于一个５７．９ ｋｂ的多药耐药质粒中，该质粒含有完整的１０．８ ｋｂ的Ｔｎｌ５４６转座子。Ｔｎｌ５４６转座子编码９个多肽，９个多 肽协同作用使细菌呈现高水平耐药。最近有研究表明，万古 霉素耐药的结合质粒ｐＨＴ［３可能是结合与细胞集合的关键 因子旧Ｊ。肠球菌属的耐药性比常规金黄色葡萄球菌的耐药 性要高，其严重性已引起普遍重视。 １．２细胞壁增厚
染色体突变是金黄色葡萄球菌对万古霉素产生耐药的 重要机制之一，是细菌在抗生素选择压力的不断作用下发生 突变所致一…，该突变是一个渐进的过程。大量的基因分析 证实，ａ伊基因点突变引起的功能丧失更易使附属基因调节 子Ⅱ族（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ １Ｉ，ａｇｒ １Ｉ）发展为异源性耐万 古霉素金黄色葡萄球菌（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ．ＶＩＳＡ，ｈ－ＶＲＳＡ），故认 为ｈ－ＶＲＳＡ的产生可能与ａｇｒ ＩＩ功能丧失有关。Ｗｏｏｔｔｏｎ 等¨¨比较了１０株临床分离的ＶＩＳＡ，１１株ｈ－ＶＲＳＡ和１１株 万古霉素敏感金黄色葡萄球菌（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｓ．ａ／／，－ ｒｅ／／．ａ，ＶＳＳＡ）的１５个开放读码框：ｍｕｒＡ、ｍｅｔＢ、ｙｉｂＭ、ａｔｌ、ｏｐｕＤ、 ｌｙｓＰ、ｍｕｔＳ、ｕｈｐＴ、ｍｏｄＡ、ｇｌｐＴ、ｏｄｈＡ、ｓｄｈ、ｍｒｐｈｏｍｏｌｏｇｕｅ、 ＳＡ２４６８和ｒｉｂＨ。发现ｄｐＴ和ｕｈｐＴ分别在Ｇ１０６４Ａ和Ｃ７１８Ｔ 处发生碱基取代，导致了终止密码子的产生，ＳＡ２４６８和ｌｉｌｔ－ ｐｈｏｍｏｌｏｇｕｅ分别在Ａ８１４和Ａ５９１７处发生碱基缺失，但是这 ４个基因突变并不都存在于ＶＩＳＡ或ｈ－ＶＲｓＡ中，表明耐药并 不完全由基因突变引起。另外，研究发现，在５株ＶＩＳＡ和６ 株ｈ－ＶＲＳＡ中，ｍｒｐｈｏｍｏｌｏｇｕｅ基因编码产物Ｍｒｐ与Ｎ３１５、 ＭＷ２以及其他临床分离的ＶＳＳＡ基因产物不同，存在４个氨 基酸取代：Ｔ１４２Ａ、Ｎ１４７Ｔ、Ｄ１７２Ｎ和Ａ２１ｌＶ。而在其余ＶＩＳＡ 和ｈ－ＶＲｓＡ菌株中，ｍｒｐｈｏｍｏｌｏｇｕｅ基因产物Ｍｒｐ又与Ｎ３１５ 相同，其中ＶＩＳＡ的突变研究正不断取得进展¨“。其他染色 体突变及其与ＶＩＳＡ的耐药机制是否相关，还有待进一步研 究。 １．４肽聚糖交联减少