高尿酸血症动物模型研究
・１２４・ 中国民族民间医药 Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ 论著 Ｔｒｅａｔｉｓ 高尿酸血症动物模型研究 孟永会曾俞霖 贵阳中医学院中医一附院泌尿外科，贵州贵阳５５０００１ 【摘要】 近年来，随着高尿酸血症患病率不断上升，对高尿酸血症动物模型的研究也越来越多。从造模方法和实验动物的选择上 对其进行了系统的综述。并且对其中存在的问题进行了阐释。 【关键词】 高尿酸血症；动物模型 【中图分类号】１１２５５．７ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７—８５１７（２０１０）ｌ１—０１２４—０２ 高尿酸血症是由各种原因引起的尿酸产生过多、或肾 脏排出尿酸减少、或两者兼有，使细胞外液的尿酸盐量呈 超饱和状态，一般认为不论男女，当血清尿酸值持续≥ ４１６ｔ￣ｎｏｌ／Ｌ（７．Ｏｍｇ／ｄ１）被称为高尿酸血症 。高尿酸血 症是痛风最重要的生化基础，易于发生痛风性关节炎、痛 风石沉积和关节畸形，甚至会累及肾脏引起慢性间质性肾 炎和尿酸性肾结石，这已被多数学者公认。近年来，国内 外文献报道高尿酸血症与高血压、高脂血症、冠心病、脑 卒中、糖尿病等发生率有相关性，而且随着人民生活水平 的提高，高尿酸血症的患病率也在上升。为此，重视对高 尿酸血症的治疗已引起临床的关注。因而，在研究关于治 疗高尿酸血症的课题时，选择一种公认的科学、合理的动 物模型就成为一个至关重要的问题。现将高尿酸血症动物 模型的研究作一概述，以期能为此类课题的研究提供参考。 从现有对高尿酸血症动物模型的研究来看，目前尚缺 乏公认的高尿酸血症动物模型，不论在造模方法，还是实 验动物的选择上，都存在很大的差异。 １造模方法 １．１尿酸酶抑制剂法由于人类缺乏尿酸酶，而大多数动 物包括哺乳类动物，体内存在尿酸酶，可以将体内尿酸进 一步分解为尿囊素。尿囊素为无毒物质，水溶性良好，极 易随尿排出体外，很少在体内蓄积，也不会在组织内形成 造成损害。Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ在１９６５年发现氧嗪酸钾盐（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｏｘｏｎａｔｅ）无论在体内还是体外作为尿酸酶抑制剂都具有很 强的活性，都可以有效地提高血液和尿液中尿酸和降低尿 囊素的水平 Ｊ。 Ｊｏｈｎｓｏｎ等 成功地用氧嗪酸钾盐（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｏｘｏｎａｔｅ） 造成了稳定持久地高尿酸血症的大鼠动物模型。他们用含 有５％的Ｋ—ｏｘｏｎａｔｅ的饲料喂养大鼠３周，大鼠的血浆尿酸 盐水平在几天内就可达到对照组的３倍，尿液中尿酸水平 可到对照组的４倍，尿囊素可降至正常水平的一半。而当 上述饲料中再加入１％的尿酸喂养９天，血清中尿酸水平 可达对照组的６倍，尿中尿酸水平甚至可达２２倍，并且随 着时间延长发生了类似于人类的尿酸性肾病。此后这种方 法成为国外高尿酸血症造模的主流方法，但给药途径、剂 量和实验动物有很大变化。Ｈａｌｌ等 在研究抗痛风药时便 采用２％Ｋ一似一ｏｎａｔｅ和３％的尿酸配成的饲料喂养 Ｃ５７ＢＬ／６小鼠造成高尿酸血症的模型。Ｋａｚｕｍｉ ＩＶＡＫＩ 等 采用腹腔注射（２５０ｍｇ／ｋｇ）的方法给Ｗｉｓｔａｒ大鼠进行造模。 国内近年来也广为采用此种模型。如王海东、喻志峰等。。 在研究金钱草提取物和瑞香苷对高尿酸血症小鼠的影响时， 采用氧嗪酸钾盐作为尿酸酶抑制剂以３００ｍｇ／ｋｇ剂量ｉ．Ｐ 小鼠进行造模。 １．２破坏尿酸酶基因及基因重组法ｗｕ等 通过首先破 坏小鼠尿酸氧化酶基因，再用基因重组法，获得尿酸酶缺 乏的突变小鼠，从而造成高尿酸血症模型小鼠。但该方法 使半数以上突变的小鼠活期不到４周，因此不是理想的动 物模型。 １．３补充尿酸或尿酸前体法在体内，腺嘌呤核苷一次黄 嘌呤核苷一次黄嘌呤一黄嘌呤一尿酸一尿囊素，尿酸经肾 小管分泌排出体外，故增加体内尿酸、尿酸前体（腺嘌呤、 次黄嘌呤、黄嘌呤）的量或抑制肾小管尿酸的分泌均可导 致体内血尿酸含量的增高而致高尿酸血症。 陈光亮等 分别给小鼠腹腔注射尿酸１２５、２５０、５００、 １０００ｍｇ／ｋｇ，ｌｈ后取血测定血清尿酸水平，结果发现小鼠腹 腔注射尿酸可以形成高尿酸血症动物模型，以２５０ｍｇ／ｋｇ剂 量较好。并且观察到小鼠腹腔注射尿酸２５０ｍｇ／ｋｇ １０ｍｉｎ后 血尿酸达高峰，高尿酸血症维持４ｈ以上。 唐灿等¨。。采用尿酸生成的前体物质次黄嘌呤为模型药 物，制备了一种较为稳定的尿酸增多型高尿酸血症模型。 并对造模的量效、时效、动物性别、黄嘌呤氧化酶抑制剂 的影响等因素进行了考察。经过实验探索出以ｌＯ００ｍｇ／ｋｇ 剂量腹腔注射一次造模，０．５ｈ后血尿酸值达高峰，且经实 验发现此方法造模对于昆明种小鼠无明显性别差异（Ｐ＞０． Ｏ５），别嘌呤醇能降低尿酸值的高峰及延长尿酸的生成时 间，当别嘌呤醇药效消失后，尿酸生成仍明显增加。 熊湘明等” 采用腺嘌呤（Ａｄｅｎｉｎｅ）加以抑制尿酸的 排泄药物乙胺丁醇（Ｅｔｈａｍｂｕｔｏ１）灌胃进行造模，增加了 尿酸在体内的蓄积。分别给以Ａ５０ｍｇ／ｋｇ，Ｅ２５０ｍｇ，／ｋｓ； ＡｌＯＯｍｇ／ｋｇ，Ｅ２５０ｍｇ／ｋｇ；Ａ２００ｍｇ／ｋｇ，Ｅ２５０ｍｇ／ｋｇｏ结果表 明低剂量组血尿酸升高不明显，高剂量组血尿酸升高较大， 但肾损害（ＢＵＮ、ＣＲ）较为严重，中剂量组作为高尿酸血 症动物模型较为合适。 金沈锐等 探索建立小鼠高尿酸血症模型的方法。使 用黄嘌呤６００ｍｇ／ｋｇ和乙胺丁醇２５０ｍｇ／ｋｇ，次黄嘌呤 ６００ｒａｇ／ｋｇ和烟酸１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ给药，连续５天。结果： 给药两组与正常对照组之间小鼠血尿酸有显著性差异（Ｐ＜ ０．０５），以黄嘌呤和乙胺丁醇组更为明显。使用抑制尿酸合 成的药物（黄嘌呤氧化酶的抑制剂）别嘌呤醇，以及促进 尿酸排泄的药物丙磺舒进行治疗反证，结果两组小鼠血尿 酸均明显降低。 １．４酵母法超高蛋白饮食是引起嘌呤代谢紊乱的重要原 因。酵母含有丰富的蛋白质、核苷酸、Ｂ族维生索等。在 体内充分水解能产生含氮的有机碱（包括嘌呤碱类、嘧啶 碱类）和磷酸，当大剂量的酵母进入体内后，能干扰机体 正常的嘌呤代谢，致嘌呤代谢紊乱，其主要表现为黄嘌呤 氧化酶活性增加，加速了尿酸的生成，从而产生大量尿酸。 陈光亮等 采用酵母膏灌胃复制出小鼠高尿酸血症模 型，以１５—３０ｇ／ｋｇ连续灌胃１—２周较好。不同性别、年 龄正常小鼠及模型组小鼠血尿酸值无明显差异。别嘌呤醇 及苯溴马龙均可降低此高尿酸血症模型小鼠的血清尿酸水 平。刘小青等 选择鹌鹑作为模型动物，以酵母食饵为造 模剂，动态观测鹌鹑血清尿酸，结果表明饲酵母食饵 （１５ ｋｇ）７ｄ，鹌鹑血清尿酸水平明显升高，持续５周。
论著 Ｔｒｅａｔｉｓ 中国民族民间医药 Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｅｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ ・１２５・ ２实验动物 ２．１ 啮齿类动物 目前，多数造模动物都选用的是大鼠、 小鼠。一方面，大、小鼠是实验室的常用动物，操作、饲 养都较为方便，另外，在种属上与人类较为接近，都是哺 乳动物。但它们的尿酸的代谢途径由于存在尿酸酶，与人 类大为不同，使得造模极为困难。上述造模方法多选用大、 小鼠，此处不再累述。 ２．２禽类 目前主要有鸡、鹌鹑。已有研究证实禽类与人 类的嘌呤核苷酸代谢途径相似。在尿酸合成和代谢方面与 人类有共同之处：其一，核蛋白水解后的核酸在降解过程 中也能产生嘌呤类化合物而生成尿酸，当饲料里蛋白质和 核蛋白过高时，体内尿酸的生成就大量增加；其二，与人 类一样缺乏尿酸酶，故尿酸是其嘌呤代谢的最终产物，但 种属上与人类差距较大，普通实验室饲养也不方便。１９７４ 年小宫山氏在鸡的营养需求研究中心偶然发现频繁发生高 尿酸血症和痛风症的鸡，并成功的将其作为先天性痛风模 型动物分离出来，即埃及产的Ｆａｙｏｕｍｉ品系鸡。这种鸡在 出生后两周左右时，给以高蛋白（４０％）饲料，４—５月内 即可在关节处出现痛风结节，让有这种变化的鸡互配，几 乎所有的鸡都可发生高尿酸血症甚至痛风结节 。刘小青 等 １６ ３选用鹌鹑塑造高尿酸血症模型，高量摄人尿酸（３５０ ～７００ｍｇ／ｋｇ—ｄｌ１）、腺嘌呤（３００～６００ｒａｇ／ｋｇ・ｄ）可使鹌 鹑血尿酸水平显著升高。持续时间从５～１５ｄ。尿酸代谢过 程中的关键酶即黄嘌呤氧化酶也随尿酸水平升高而显著升 高，且造模后体重无明显降低，并且不造成动物肾脏损伤， 较为安全。 曹克光等ｌ１ 为建立高尿酸血症动物模型，以不同剂量 腺嘌呤分别饲喂鸡，设别嘌呤醇作为治疗组，检测血尿酸、 尿尿酸及肾功能变化，并进行肾组织病理形态学及超微结 构观察。结果中剂量组（４ｇ／ｋｇ）鸡于实验第３周血尿酸水 平升高，且持续稳定升高８周以上，肾超微结构改变不明 显，经别嘌呤醇治疗后血尿酸水平降低。 ３存在的问题与展望 以上就是高尿酸血症动物模型的研究概况。从中我们 可以看到，国外近年来并无新的造模方法的报道，国内近 年来所作的尝试较多，其中最新的造模方法当属酵母造模 的方法。在这一研究领域，存在的争议问题较多。 ３．１与人类发病机理存在差距 目前，因两种先天遗传的 酶缺陷即次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷酸转移酶（Ｉ—ＩＰＲＴ）缺 乏和５磷酸核糖１焦磷酸合成酶（ＰＲＰＰ）活性过高所致的 高尿酸血症约占原发性高尿酸血症的２０％，另外８０％系多 基因遗传病，其发病与进食高嘌呤蛋白食物、嗜酒有密切 关系 】 。在临床上还常见到继发性高尿酸血症，即凡可导 致嘌呤合成或尿酸盐产生过多或肾脏对血浆尿酸盐清除率 降低的各种疾病和药物，均可导致继发性高尿酸血症的发 生。目前各种动物模型无论在造模方法还是在实验动物上 都与人类的发病机制存在很大差距，也会影响到对人体发 病机理的进一步深入研究。 ３．２缺乏公认的评价指标造模成功与否，目前缺乏公认 的、统一的评价指标，往往是研究单位自行选择评价指标， 不能在行内取得广泛认可。现在的造模方法都考察了造模 药物的量效、时效关系，部分考察了对黄嘌呤氧化酶活性 的影响、肾损害程度以及性别、年龄、禁食、降尿酸药物 对造模的影响，我们看到最新的研究其评价指标较为齐全。 缺乏公认的动物模型又会进一步影响到抗高尿酸血症和抗 痛风药物的评价。 ３．３ 有无性别差异认识不一 多项遗传流行病学研究表 明¨ ，人群中，男性高尿酸血症患病率明显高于女性，约 为女性患病率的２倍。对于实验动物，是否存在同样的性 别差异，结论不一。金沈锐等在造模时均选用雄性动物， 原因是他们发现小鼠雌雄动物及同性动物之间，血尿酸正 常值差异较大，尤以雌鼠个体之间血尿酸值波动较大为明 显，考虑与雌鼠激素分泌波动有关，故本实验仅选雄鼠。 但唐灿、陈光亮等在实验中却发现动物的性别差异对造模 无明显影响，然而多数研究者在实验中多选择雌雄皆用。 选用雄鼠，还是雌雄皆用，两者何者为优，还需今后大量 的深入研究。 ３．４造模导致的肾损害问题尚无定论使用造模药物后， 往往会出现不同程度的肾损害。是属于造模药物的副反应 还是由于高尿酸血症导致的并发症，在考察造模是否成功 时，存在肾损害是有利因素还是不利因素，这是个尚须商 榷的问题。 综上所述可见：现在虽然有很多种高尿酸血症的动物 模型，大有“百家争鸣”之势。而将这些造模方法进行对 比，从中发现更为稳定、可靠、合理的造模方法，还有大 量的工作要做。由于酵母造模的方法类似于人类进食高嘌 呤食物所导致的高尿酸血症，故笔者认为，用酵母造模法， 再加以一定剂量的尿酸酶抑制剂而致高尿酸血症动物模型， 可能会取得更好的效果。 参考文献 ［１］孟昭亨．痛风［Ｍ］北京：北京医科大学出版社中国医科大学联合出 版社．１９９７．５１． ［２］Ｉ．Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ．Ｔｈｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｃａｓｅ ｂｙ ｏｘｏｎａｔｅ ａｎｄｂｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｓ－ｔｒｉａｚｉｎｅｓ［Ｊ ｊ．Ｊ．Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ．，１９６５，２４０：２４９１． ［３］Ｗ．Ｊ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｓｔａｖｒｉｅ，Ａ．Ｃｈａｒｔｒａｎｄ，Ｕ ｂｙｓ－ｔｒｉａｚｉｎｅｓ：８３１ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｈｙｐｅｒｕｉｃｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｎＬ，＇ｉ－ｃｏｓｕｆｉａ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔ１．Ｂｉｏ１．Ｍｅｄ，１９６９，１３ｌ（１）：８， ［４］Ｉｒｉｓ Ｈ．Ｈａｌｌ，Ｊｏｈｎ Ｐ．ＳｃＯＶｉｌｌｅ，Ｄｖｉｄ Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ｅｔ ａ１．ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｅｙ・ ｃｌｉｃ ｉｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ—ｇ０ｕｔ ａｇｅｎｔｓ［Ｊｊ．Ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｓｅ，１９９０，４６ （２６）：１９２３． 『５］Ｋａｚｕｍｉ ＩＶＡＫＩ，Ｙｕｋｉｏ ＹＯＮＥＴＡＮＩ．ｈｙｐｅｒｕｒｉｅｅｍｉｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａ． ｇｅｎｔｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｅｏｌ，１９８２，３２：３４３． ［６］王海东，葛飞，郭玉松，等．金钱草提取物对高尿酸血症小鼠的影响 ［Ｊ］．中国中药杂志，２００２，２７（１２）： ９３９． ［７］喻志峰，杨澄，仇熙，等．瑞香苷对高尿酸血症小鼠的影响［Ｊ］．中 国药科大学学报，２００２，３３（２）：１４２． ［８］ｗｕ—ｘｅｔａ１．Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ ａｎｄ ｕｒａｔｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｍａｔｅ —ｄ髂ｅ—ｄｅｆｔ— ｅｉｅｎｔ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．ＡｅＭ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１９９４，９１（２）：７４２． ［９］陈光亮，孙秀霞，王钦茂，等．小鼠高尿酸血症模型的研究［Ｊ］．中 国药理学通报，２００１，１７（３）：３５０． ［１０］唐灿，杨奎．高尿酸血症动物模型初探［Ｊ］．中药新药与临床药理， ２０００，１１（５）：２９２． ［１１］熊湘明，曲竹秋．大鼠高尿酸血症模型建立［Ｊ］．天津中医学院学 报。２００１。２０（４）：２８、 ［１２］金沈锐，郑军，刘绍唐．小鼠高尿酸血症模型初探［Ｊ］．成都中医药 大学学报，１９９９，２２（１）：４９． ［１３］陈光亮，张清林，马晓芹，等．酵母致高尿酸血症模型［Ｊ］．中国药 理学通报。２００３．１９（４）：４６７． ［１４］刘小青，张冰，胡京红，等．鹌鹑高尿酸血症模型建立及莴苣提取物 对其影响的实验研究［Ｊ］．中国 中西医结合杂志，２００３，２３（Ｉ）：４４． ［１５］方厚华．医学实验模型动物［Ｍ］．北京：军事医学科学出版社， ２０ｏ２．７３． ［１６］刘小青，张冰，刘春梅，等．鹌鹑高尿酸血症模型建立初探［Ｊ］．中 国病理生理杂志，２００１。１７（１０）：１０３８． ［１７］曹克光，臧力学，唐丽，等高尿酸血症动物模型的建立与应用 ［Ｊ］．实验动物科学与管理，２０００，１７（２）：６． ［１８］南海荣，钱荣立．高尿酸血症和痛风的遗传学研究进展［Ｊ］．国外医 学・内分泌学分册，２００２，２２（５）：３２６． （收稿１３期：２０１０．０４．０７）
α-硫辛酸减轻高尿酸血症大鼠氧化应激损伤
α-硫辛酸减轻高尿酸血症大鼠氧化应激损伤
马玲;周勇;王莉;姚华
【摘 要】目的 观察α-硫辛酸对高尿酸血症大鼠氧化应激和血管内皮细胞形态的影响.方法 建立高尿酸血症大鼠模型3周后,每天给予10、30和90 mg/kg不同剂量的α-硫辛酸,灌胃2周,另设对照组,分析大鼠血清尿酸、SOD、GSH-Px、CAT和MDA水平,取胸主动脉,Westernblot法检测SOD和CAT蛋白表达,同时光镜和电镜观察胸主动脉血管内皮形态和超微结构.结果 模型组大鼠血清尿酸、SOD、GSH-Px、CAT酶活力均低于对照组,MDA含量高于对照组,胸主动脉SOD及CAT蛋白表达低于对照组(P＜0.05);α-硫辛酸干预后,大鼠血清尿酸和MDA水平明显降低,中、高剂量组SOD酶活力和胸主动脉SOD及CAT蛋白表达均升高(P＜0.05);电镜显示高尿酸血症大鼠胸主动脉内皮细胞水肿、脱落,内膜凸起,线粒体增多,经α-硫辛酸干预后,中、高剂量组胸主动脉内皮水肿、凸起数量减少,线粒体数量一过性增加.结论 α-硫辛酸可增加高尿酸血症大鼠抗氧化酶活性和蛋白表达,缓解氧化应激,保护血管内皮细胞.
【期刊名称】《基础医学与临床》
【年(卷),期】2015(035)008
【总页数】5页(P1037-1041)
【关键词】高尿酸血症;α-硫辛酸;氧化应激;内皮细胞
【作 者】马玲;周勇;王莉;姚华
【作者单位】新疆医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室,新疆乌鲁木齐830011;新疆医科大学基础医学院生物学教研室,新疆乌鲁木齐830011;北京市东城区社区卫生服务管理中心,北京100701;新疆医科大学新疆重大疾病医学重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地,新疆乌鲁木齐830011
【正文语种】中 文
【中图分类】R151.2
随着尿酸与心血管之间关系的深入研究，高尿酸血症是否为心血管疾病的独立危险因素的争议不断。体外培养发现尿酸可导致血管内皮细胞炎性反应和功能障碍［1-2］。目前认为高尿酸导致的内皮细胞炎性反应与氧化应激有关。高尿酸血症大鼠体内的抗氧化能力下降［3］。α-硫辛酸 (Alpha-lipoic acid，α-LA)是线粒体酶系复合物的一种辅助因子，能够抑制脂质过氧化、清除氧自由基、恢复和增加体内其他抗氧化剂水平，从而减弱氧化应激、降低炎性标志物水平和改善内皮细胞功能［4］。本研究通过动物实验观察α-硫辛酸对高尿酸血症大鼠体内氧化应激水平和血管内皮细胞形态的影响，为进行此类疾病的防治提供理论依据。
嗜黏蛋白阿克曼菌对急性高尿酸血症小鼠尿酸及肝肾功能的影响
第39卷第1期
2022年2月实验动物科学
LABORATORY ANIMAL SCIENCEVol. 39 No. 1
February 2022
4论著4
嗜黏蛋白阿克曼菌对急性高尿酸血症小鼠尿酸及
肝肾功能的影响#
牛苗苗赵常琦李学壮戴蠢高伟佟旭红陈华
(中国人民解放军总医院，北京
丨
00853)
摘要：目的研究嗜黏蛋白阿克曼菌MMermamia mucim>/u7a )对急性高尿酸血症小鼠尿酸及肝肾功能的影响。
方法连续灌胃7 cl给予小鼠氧嗉酸钾制备急性高尿酸血症模型，以别嘌呤醇为阳性对照药，检测灌
胃7 d对血清尿酸（UA)、肌酐（Crea)、尿素氮（BUN)、谷丙转氨酶（ALT)、谷草转氨酶（AST)、7-谷氨酰转肽酶
(GGT)的影响
。结果灌胃后血清尿酸水平部分降低但无统计学差异
（尸>0.05)，血清Crea、BUN、
ALT、AST、GGT变化均不明显
。结论儿muci/iip/ii/a对急性高尿酸血症小鼠血清UA水平影响不大，对肝肾功能亦
无明显影响。
关键词：嗜黏蛋白阿克曼菌；高尿酸血症；尿酸
中图分类号：Q95-33
文献标识码：A
文章编号：1006-6179(2022)01-0019-04
DOI
：
10. 3969/j. issn. 1006-6179. 2022. 01.004
流行病学研究显示，痛风及高尿酸血症
(hyperuricemia，HU A )已成为一个全球性的公共卫
生问题[1]。目前我国HUA病人超过1.8亿，患病率
约13. 3%，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾
病，并呈现快速增长、高流行、年轻化、男性高于女
性、沿海高于内地的趋势[2<。HUA是痛风最重要
的生化基础，并且是代谢性疾病>5]、慢性肾脏疾
病[6]、心血管疾病和脑卒中[~的独立危险因素，其
危害不容忽视。HUA的病因主要是由于体内尿酸
生成过多或排泄不足所致，并与性别、年龄、生活方
式、药物、遗传等多种因素相关。目前临床上治疗
健脾渗湿方对高尿酸血症大鼠模型尿酸盐转运蛋白OAT3调控作用的研究
龙源期刊网
健脾渗湿方对高尿酸血症大鼠模型尿酸盐转运蛋白OAT3调控作用的研究
作者：吴生元等
来源：《风湿病与关节炎》2013年第12期
【摘 要】目的：研究健脾渗湿方对高尿酸血症大鼠模型尿酸盐转运蛋白OAT3表达的影响，揭示其治疗高尿酸血症的作用机制。方法：40只大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、苯溴马隆组和健脾渗湿方组，每组10只。采用酵母饲料加腺嘌呤诱导高尿酸血症大鼠模型，灌胃给药14 d后，检测高尿酸血症大鼠肾脏病理损伤，免疫组化法检测尿酸盐转运蛋白OAT3的表达情况。结果：健脾渗湿方组高尿酸血症模型大鼠肾脏的损伤程度显著改善，且对尿酸盐转运蛋白OAT3具有显著的上调作用。结论：上调尿酸盐转运蛋白OAT3，可能是健脾渗湿法治疗高尿酸血症的作用机制之一。
【关键词】 痛风；高尿酸血症；OAT3；健脾渗湿方；大鼠
健脾渗湿方（七君颗粒）临床主要用于痛风及高尿酸血症（脾虚湿阻型）的治疗，在本院使用多年，临床疗效确切。前期实验及临床研究表明，本方具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，抑制尿酸生成，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，能明显改善痛风及高尿酸血症的临床症状，有效率占90.0%[1-5]。
本研究旨在以尿酸盐转运蛋白OAT3为切入点，探讨健脾渗湿之法治疗高尿酸血症（脾虚湿阻型）的作用机制。
1 实验材料
1.1 实验动物 SD大鼠，SPF级，雌雄各半，7～8周龄，体质量（200±20）g，购自昆明医科大学实验中心。动物合格证编号：SCXK（滇）2011-0004。饲养于云南省中医医院中心实验室动物实验室IVC屏障系统，至少饲养1周后使用。温度（22±1）℃，湿度（55±5）%，12 h光暗循环。饲料和水均由动物自由摄取，所有笼具、饲料和饮水均经过121 ℃蒸汽灭菌处理。所有实验均严格按照实验动物有关条例进行。
苗药痛风停汤对高尿酸血症大鼠降尿酸机制研究
苗药痛风停汤对高尿酸血症大鼠降尿酸机制研究
作者：曹跃朋 马武开 刘正奇 安 阳1 张雄峰 张艺 曾商禹 钟琴
来源：《世界中医药》2021年第15期
摘要 目的：通過探讨痛风停汤对高尿酸血症大鼠血尿酸水平、血清黄嘌呤氧化酶（XO）浓度、肾小管上皮细胞的尿酸盐转运体（UAT）mRNA和尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）mRNA的表达的影响，研究苗药痛风停汤的具体降尿酸作用机制。方法：将56只SD大鼠随机分为苗药痛风停高、中、低组、空白组和模型组、别嘌醇组、苯溴马隆组。除空白组每天给予普通饲料喂养外，其余各组均造成高尿酸血症大鼠模型。模型组和空白组均予等量生理盐水灌胃，其余各组分别予相对应药物灌胃，给药7 d后检测各组血清XO活性、尿酸及肾小管上皮细胞UATmRNA、URAT1mRNA的表达。结果：与模型组比较，1）降XO，除苯溴马隆组、苗药痛风停低剂量组，其余各组均可降低血清XO浓度（均P<0.01）;别嘌醇组与苗药痛风停高、中剂量组疗效相当（P>0.05）。痛风停高、中剂量组比低剂量组降低XO效果更佳（P<0.05）。2）降尿酸，除苗药痛风停低剂量组，其余各观察组均有较好的降尿酸作用（均P<0.01）;痛风停高、中剂量组与别嘌醇组、苯溴马隆组降尿酸效果相当（P>0.05）。3）调节UATmRNA表达，痛风停高剂量组可以上调UATmRNA表达（P<0.01），其余各组差异均无统计学意义（均P>0.05）。4）调节URATlmRNA表达，苗药痛风停高、中剂量组及苯溴马隆组均可以下调URATlmRNA表达（P<0.05），且效果相当（P>0.05）。其余各组差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论：苗药痛风停汤可能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性及上调UATmRNA、下调URAT1mRNA的表达达到降低高尿酸血症大鼠血尿酸浓度。
关键词 苗药痛风停汤;高尿酸血症;实验研究;黄嘌呤氧化酶;尿酸盐转运体
小鼠高尿酸血症模型的建立及小春花的干预作用
・４８・ 中国民族民Ｊｈ－Ｉ医药 Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ 药物研究 Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｓｔｕｄｙ 小鼠高尿酸血症模型的建立及小春花的干预作用 林宇星 ・ 阮君山 傅慧玲 周欢 王少明 庄捷 １．福建医科大学省立临床学院，福建福州３５０００１；２．福建省立医院，福建福州３５０００１ 【摘要】 目的：建立小鼠高尿酸血症的模型，并观察小春花对高尿酸血症的干预作用。方法：给小鼠灌胃不同剂量的腺嘌呤和乙 胺丁醇建立高尿酸血症模型，以正常组为对照，对比各个剂量的造模效果。以筛选的造模方法，以血中尿素氮、肌酐、尿酸的含量为指标， 以此来评价小春花的干预作用。结果：根据造模结果，选用腺嘌呤５０ｍｇ／ｋｇ，乙胺丁醇ｌＯＯｍ＃ｋｇ联合给药造成小鼠高尿酸血症模型。小春 花３ｇ，１．５ｇ／ｋｇ能有效的干预小鼠高尿酸血症的形成。结论：选用小鼠复制高尿酸血症模型，具有经济、高效、造模时间短的优势。小春 花可以干预小鼠高尿酸血症的形成。 【关键词】 小春花；阴地蕨；高尿酸血症；乙胺丁醇；腺嘌呤；动物模型 【中圈分类号】Ｒ９６５．２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７—８５１７（２０１１）１８—００４８—０２ 健康人的血清尿酸值一般为男性２３８—３５７ｕｍｏｌ／Ｌ，女 性１７８—２９７ｕｍｏｌ／Ｌ，但由于饮食结构和生活习惯的变化， 如摄入高嘌呤的食物，劳累及剧烈运动等也会有一过性的 上升。因此通常Ｉ一２周内测定２—３次，男性若持续超过 ３８０ｕｍｏｌ／Ｌ，女性持续超过３００ｕｍｏＬ／Ｌ，就可称为高尿酸 血症 。 以往人们对嘌岭代谢产物的作用和意义认识较少，ＨＵ 在我国一直被当作少见病。近年来由于人们生活水平的提 高、饮食结构的变化，ＨＵ和痛风的发病率逐年提高。流行 病学研究表明，痛风的发病率在不断上升，导致了经济负 担的不断加重 Ｉ４Ｊ。高尿酸血症（ＨＵ，ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ）是痛 风发展的一个关键性因素，而且与肾功能不全、心血管疾 病、高血压、高脂血症、肿瘤、糖尿病肿瘤与衰老、糖尿 病、器官移植以及代谢综合症的发生相关 。血尿酸产 生过多、肾脏尿酸排泄障碍或者这两个因素的综合作用导 致高尿酸血症的发生。建立适合的ＨＵ模型，对人们无论 研究嘌呤代谢产物的检测方法，还是研究与嘌呤代谢有关 的其他各种疾病，都具有重要的意义。 小春花系阴地蕨科植物阴地蕨Ｓｃｅｐｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｍａｔｕｍ（ Ｔｈｕｎｂ１）Ｌｙｏｎ的民间习称，主产地为福建。性甘平、味淡， 具有清肝、肺火、明目、解热祛风的功效 。临床上可用 于高尿酸血症及痛风的治疗。我们前期的研究表明其具有 解热、抗炎、免疫调节和抗肿瘤等活性 “Ｊ。我们利用建 立的模型观察小春花的干预作用，以检验模型是否成功。 １材料与方法 １．１实验动物雄性昆明小鼠１００只，体重１７．５～３１．０ 克，由福建省立医院实验动物中心提供。 １．２主要仪器代谢笼：苏州实验动物器械厂；离心机： 贝克曼高速离心机；电子天平：上海精密化学仪器有限公 司；全自动生化仪：日立仪器（苏州）有限公司。 １．３主要药物盐酸乙胺丁醇片购自沈阳红旗制药有限公 司（国药准字Ｈ２１０２２３４９），腺嘌呤购自国药集团化学试剂 有限公司。小春花浸膏，浓度为１ｇ生药／ｒｒＩｌ，福建省立医 院制剂室提供。 １．４检测用试剂尿素氮（ＢＵＮ）试剂盒、肌肝（ｏｒ）试 剂盒、尿酸（ＵＡ）试剂盒，南京建成生物工程研究所。 １．５模型建立方法将５０只小鼠随机分成５组，每组１Ｏ 只，设立给药组４个剂量组和空白对照组，称重分别给予 不同剂量的腺嘌呤和乙胺丁醇（Ａ组，腺嘌呤２５ｍｇ／ｋｇ， 乙胺丁醇５０ｍｇ：／ｋｇ；Ｂ组，腺嘌呤３５ｍｇ／ｋｇ，乙胺丁醇 ７５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ组，腺瞟呤５０ｍ＃ｋｇ，乙胺丁醇１００ｍｇ／ｋｇ；Ｄ 组，腺嘌呤ｌＯＯｍｇ／ｋｇ，乙胺丁醇２００ｍｇ／ｋｇ）。药物用蒸馏 水配制成混悬液，按０．１ｍｌ／１０ｇ体重，分别按上述剂量灌 胃，连续１５天。空白组给予同体积的生理盐水。实验第１６ 天，各组小鼠断头取血，分离血清按试剂盒说明测定尿素 氮、肌及尿酸的含量。 １．６药物干预造模方法同上，另取４０只小鼠，分为小 春花组高低剂量（３ｇ、１．５ｇ生药・ｋｇ 体重），模型组，正 常组，每组１０只动物，除正常组外按前述筛选的模型方法 造模，于实验第７天给予不同浓度的小春花浸膏，实验第 ｌ６天小鼠断头处死，取血，分离血清按试剂盒说明测定测 定尿素氮、肌及尿酸的含量。 １．７统计学分析采用ＳＰＳＳ１０．０分析软件，进行ｔ检验， 分析各组的差异。 ２实验结果 ２．１ 高尿酸血症动物模型的建立 Ａ、Ｂ组老鼠造模后，血清中ＢＵＮ和ＣＲＥＡ和正常组 比较，显著上升（Ｐ＜０．０１），而ＵＡ没有差异。Ｃ、Ｄ组的 ｕＡ和正常组相比有显著的升高（Ｐ＜０．Ｏ１），同时Ｄ组的 ＢＵＮ、ＣＲＥＡ的浓度显著上升，提示肾脏损伤，而Ｃ组的 ＢＵＮ、ｃＲＥＡ与正常组相比没有差异。故选用ｃ组的剂量及 腺嘌呤５０ｍｇ／ｋｇ，乙胺丁醇１００ｍｇ／ｋｇ作为ＨＵ的造模方法。 ２．２小春花的干预作用 选用腺嘌呤５０ｍｇ／ｋｇ，乙胺丁醇ｌＯＯｍｇ／ｋｇ这个剂量造 模后，实验第７ １３给予不同剂量的小春花，实验第１６天取 血测定ＢＵＮ、ＣＲＥ、ＵＡ的变化。结果表明，小春花能有效 的降低血中ＵＡ的含量（Ｐ＜０．０１），保护小鼠的肾功能（Ｐ ＜０．０１）。结果见表２． 作者简介：林宇星
藤茶二氢杨梅素对小鼠高尿酸血症模型的降尿酸作用
藤茶二氢杨梅素对小鼠高尿酸血症模型的降尿酸作用
李广枝;卢忠英;徐敬友;郁建平
【摘 要】为了解藤茶中二氢杨梅素对动物高尿酸血症模型的降尿酸作用，采用腺嘌呤联合乙胺丁醇建立小鼠高尿酸血症模型，给予小鼠二氢杨梅素灌胃给药，剂量分别为0.752 g/kg、0.376 g/kg、0.187 g/kg。检测小鼠血清尿酸( UA)，尿素氮( BUN)，肌酐( Cr)的含量为检测指标。结果表明别嘌呤醇组、二氢杨梅素高、中剂量具有显著的降低血清尿酸作用。藤茶中二氢杨梅素具有降低血清尿酸的作用。%To study the effect of dihydromyricetin from Ampelopsis
grossedentata on reducing uric acid in hype-ruricemia animal model,
hyperuricemia mice model was established by given adenine joint with
ethambutol. Mice were randomly divided into high dosage group, middle
dosage group and low dosage group. Dihydromyr-icetin from Ampelopsis
grossedentata was given by gavage administration with the dosage of 0.
752 g/kg, 0. 376 g/kg and 0. 187 g/kg, respectively. Serum uric acid ( UA ) ,
blood urea nitrogen ( BUN ) and creatinine ( Cr) were selected as detection
indicators. The results showed that the allopurinol group, the high-dose
持续高尿酸血症对大鼠血管内皮细胞功能影响的实验研究
中华临床医师杂志（电子版）２０１１年１月第５卷第１期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ １，２０１１，Ｖｏ１．５，Ｎｏ．１
・短篇论著・
持续高尿酸血症对大鼠血管内皮细胞功能影响的实验研究
黄修献吴新华李利华赖敏杨瑛
【摘要】 目的探讨持续高尿酸血症对大鼠血管内皮细胞功能的影响。方法ｓＤ雄性大鼠２０ 只，持续１２ ｄ给予氧嗪酸钾（７５０ ｍｇ・ｋｇ～・ｄ ）灌胃，建立高尿酸血症模型。分次在灌胃前以及第
４、８和１２天通过大鼠眼球后静脉丛取血，测定血尿酸和一氧化氮水平。第１２天取血后处死大鼠并留
取腹主动脉和 肾脏标本行ＨＥ染色观察尿酸盐沉积。测量值采用自身配对 检验分析。结果 灌胃
第４天大鼠血尿酸升高，与基线血尿酸水平比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。第８天，大鼠血尿酸 较第４天下降，但仍比基线血尿酸的均值高。第ｌ２天血尿酸水平又上升，与基线血尿酸水平比较明
显升高（Ｐ＜０．０５）。与基线水平比较，灌胃第４、８天一氧化氮水平呈下降趋势，第１２天一氧化氮水平
下降有统计学差异（Ｐ＜０．０５）。腹主动脉和肾脏标本均未见尿酸盐沉积。结论高尿酸血症呈时间
依赖性对血管内皮细胞功能损伤，促进心血管疾病的发生发展。
【关键词】 高尿酸血症； 尿酸； 一氧化氮； 内皮，血管； 大鼠，Ｓｐｒａｇｕｅ—Ｄａｗｌｅｙ
多数流行病学研究发现，高尿酸血症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ，
ＨＵＡ）与高血压病、冠心病、代谢综合征和糖尿病相关联，但
ＨＵＡ作为心血管疾病独立危险因素还存在争议，尚需要进
一步研究来证实…。通过研究各种心血管危险因素对血管
内皮细胞功能损伤的机制来探讨其对心血管疾病的作用是
医学研究的重要途径。本研究通过建立持续大鼠ＨＵＡ模
型，动态检测血尿酸（ｕｒｉｃ ａｃｉｄ，ＵＡ）和一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，
Ｎｏ）的水平，探讨ＨＵＡ对大鼠血管内皮细胞功能的影响。
秦艽抗大鼠高尿酸血症作用机制研究
龙源期刊网
秦艽抗大鼠高尿酸血症作用机制研究
作者：刘颖 郑立运 崔立然
来源：《中国医学创新》2013年第22期
【摘要】 目的：探索秦艽抗大鼠高尿酸血症的作用机制。方法：通过检测高尿酸血症大鼠24 h总尿量和尿酸排泄量，采用免疫组化和Western blotting方法来检测高尿酸血症大鼠肾脏阴离子转运蛋白OAT1、OAT3、URAT1蛋白表达及变化探明其作用机制。结果：实验结果表明秦艽能够降低大鼠血尿酸、增加大鼠24 h尿量和尿酸排泄量。结论：秦艽抗大鼠高尿酸血症的作用是通过降低模型组大鼠URAT1的蛋白表达，现提高OAT1、OAT3的蛋白表达来实的。
【关键词】 秦艽； 高尿酸血症； 阴离子转运蛋白
秦艽在临床上用于治疗风湿性关节炎、风寒引起的周身疼痛等，通常具有良好的效果[1]。高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的尿酸生成过多和（或）尿酸排泄减少的一组代谢性疾病。据统计，高尿酸血症在人群中的发病率男性高达25.8%，女性为15%[2]，其不仅可以引起痛风性关节炎，而且是心血管疾病和肾脏疾病进展的独立危险因素[3-6]，因此，维持稳定的血尿酸水平对人类的健康有着重要的意义。目前，临床上治疗痛风的药物主要有抑制尿酸生成的别嘌呤醇和促尿酸排泄的丙磺舒、苯溴马隆等，由于这些药物副作用大，使其应用受到限制。因此，借助中医理论开发一种药效稳定、副作用小的天然药物来解决这一难题具有一定的研究价值。传统中医将痛风列入痹症的范畴，秦艽属于龙胆科多年生草本植物，其用药部位为根，现代药理证明其具有非常好的降尿酸效果。
目前，降低血尿酸主要通过抑制尿酸生成和促进尿酸排泄这两个途径来实现的，肾脏是排泄尿酸的主要器官，其中OAT1、OAT3、URAT1这三种转运蛋白在调控尿酸水平方面有着重要的意义。本研究就其是否能够促进尿酸排泄为切入点，使用免疫组化和Western blotting方法，通过检测以上三种蛋白表达水平来探讨秦艽降血尿酸的作用机制。
痛风颗粒对高尿酸血症大鼠血清BUN＼Cr＼UA及XOD的影响
痛风颗粒对高尿酸血症大鼠血清BUN＼Cr＼UA及XOD的影响
目的:观察痛风颗粒对高尿酸血症大鼠血清BUN、Cr、UA及XOD的水平变化的影响。方法:参照文献方法建立高尿酸血症的动物模型,随机分成模型组、苯溴马隆对照组、痛风颗粒大、小、中剂量组,并设立正常对照组,给予相应药物处理,共21天。检测大鼠血清BUN、Cr、UA、XOD。结果:模型在实验第7天出现血尿酸升高,第14天血尿酸下降,第21天血尿酸再次升高;实验第14和21天血尿素氮、肌酐升高,各治疗组血清尿酸水平有所下降,对血清肌酐、尿素氮无明显影响;血清中的XOD,模型组小剂量组比正常对照组、各治疗组显著升高。结论:痛风颗粒具有利尿和促进尿酸的排泄,改善肾功能,抑制XOD酶的活性,可能是降低血清中尿酸的作用机制之一。
标签：痛风颗粒;高尿酸血症;尿素氮;肌酐;尿酸;黄嘌呤氧化酶
痛风(Gout)是遗传性和(或)获得性引起的嘌呤代谢障碍和(或)尿酸排泄减少所引起的一组疾病。随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快,痛风和高尿酸血症的发病率呈逐年上升趋势[1],并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关,已成为识别代谢综合征的早期标志,也是当今世界尤其是中老年男性的常见病[2]。高尿酸血症是痛风的前提与生化基础,因此预防和治疗高尿酸血症对痛风患者可起到积极的作用。本研究选用痛风颗粒观察药物致高尿酸血症大鼠模型的影响,并对其机制进行初步探讨。
1实验材料
1.1动物
健康成年雄性SD大鼠66只,体重200±20g,华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。
1.2仪器
赛多利斯BP-1电子天平,分辨率0.1mg,德国赛多利斯公司生产;751型分光光度计,上海第三分析仪器厂生产;80—2低速离心机,上海手术器械厂生产;HW1型电热恒温水浴箱,北京市医疗设备厂生产。
1.3药物
①腺嘌呤片:每片10mg,天津力生制药股份有限公司,批号:0611010;②盐酸乙胺丁醇片:每片100mg,武汉中联集团四药药业有限公司,国药准字:H42020293;③苯溴马隆:成都华神集团股份有限公司产品,规格:50mg,批号20070601;④自制药痛风颗粒(生石膏、知母、甘草等)(鄂药制字(2001)第BZ05-037号),课题组提供,1g颗粒相当于5.33g原药材。
高尿酸血症大鼠模型的建立及其肾脏损伤观察
山东医药２０１３年第５３卷第４３期
ＴＮＦ．０Ｌ的分泌，在应用第７天创面ＩＬ－６含量已经降
至初始创面含量水平，说明创面愈合完全进入增殖
期，而对照组组织ＩＬ－６含量仍然是初始含量的４
倍。我们认为，创灵液胶原能够干预创面炎症反应
而促进成其愈合。
胶原作为生物体各种结缔组织的主要组成分，
可在体内降解且降解碎片具有组织相容性，已成为
组织工程中应用最广的生物材料。中药载入可以进
一步提高疗效 ’ｍ Ｊ，胶原经过修饰后可以提高组织
相容性及促进血管生成作用，有利于组织修
复＿】 挖］。本研究结果显示，疮灵液胶原可以发挥疮
灵液干预创面炎症反应及胶原促进创面血管新生的
作用，进而促进创面愈合。
参考文献：
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究［Ｊ］．山西护理杂志，１９９７，１１（０５）：２００－２０３． ［３］杨能华．疮灵液治疗缺血性溃疡３８例［Ｊ］．南京中医药大学学
报。１９９７，１３（５）：３１ｏ－３１１．
高尿酸血症大鼠模型的建立
及其肾脏损伤观察
陈瞳，崔凌凌，王希波。李长贵
（青岛大学医学院附属医院，山东青岛２６６００３） ［４］宋金斌，王朝晖，任菊琴，等．疮灵液的研制和临床应用［Ｊ］．时
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