肠道微生态与肝脏疾病
肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌
肠-肝轴：肠道微生物稳态与肝细胞癌周荃a，b，蔡春琳b，李金强a长沙市第一医院 a.感染科；b.医院感染管理科，长沙 410000通信作者：蔡春琳，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）；李金强，*****************（ORCID：0000-0001-9913-1622）摘要：肠道微生物群在维持肝脏代谢稳态中扮演重要角色，其通过参与胆汁酸代谢影响肝细胞癌的发生发展。
“肠-肝轴”在肝脏疾病发病机制中占据举足轻重的地位，通过纠正肠道生态失衡以恢复正常胆汁酸水平，可能是阻止肝细胞癌进展的有效方法之一。
本文总结了胆汁酸受体影响肝细胞癌的相关机制以及最新治疗靶点，旨在为早期防治肝癌提供参考依据。
关键词：癌，肝细胞；胃肠道微生物组；胆汁酸类和盐类基金项目：湖南省卫生健康委科研计划项目（20200163， 202103081037）Gut-liver axis： Intestinal microbial homeostasis and hepatocellular carcinomaZHOU Quan a，b，CAI Chunlin b，LI Jinqiang a. （a. Department of Infectious Diseases，b. Department of Hospital Infection Management， The First Hospital of Changsha， Changsha 410000， China）Corresponding authors： CAI Chunlin，*****************（ORCID： 0000-0001-6550-4187）； LI Jinqiang， leejy2020@163. com （ORCID： 0000-0001-9913-1622）Abstract：Intestinal microbiota plays an important role in maintaining liver metabolic homeostasis and affects the development and progression of hepatocellular carcinoma by participating in bile acid metabolism. Gut-liver axis plays an important role in the pathogenesis of liver diseases， and it might be one of the effective methods to prevent the progression of hepatocellular carcinoma by correcting intestinal ecological imbalance to restore normal bile acid level. This article summarizes the mechanism of bile acid receptor affecting hepatocellular carcinoma and the latest therapeutic targets， in order to provide a reference for the early prevention and treatment of hepatocellular carcinoma.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Gastrointestinal Microbiome； Bile Acids and SaltsResearch funding：Scientific Research Program of Hunan Provincial Health Commission （20200163， 202103081037）肝细胞癌（HCC）由肝细胞异常转化引起，是临床最常见的肝恶性肿瘤，在原发性肝癌中占比达70%～90%［1］，是全球第六大最常见癌症和第四大癌症死亡原因，2018年有超过84万例新发病例，超过78万人死亡［2］。
肠道微环境与肝脏疾病
肠道微环境与肝脏疾病
马洪第;廉哲雄
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2015(31)8
【摘要】肝脏在行使其消化代谢功能的同时还有一系列的免疫调控机制，以保持免疫耐受，阻止来自肠道的有害刺激进入全身的血液循环。
肠道中富含微生物抗原和代谢产物的回流血会通过门静脉进入肝脏，正常生理条件下，肝脏会清除回流血中潜在的危险信号，维持免疫耐受，保持稳态。
一旦既有的平衡状态被打破，肠道微生物环境改变，经回流血进入肝脏的肠道的微生物抗原便会引发肝脏中的炎症反应，持续的炎症刺激使肝脏发生病理损伤并导致更为严重的肝脏疾病。
本文论及三种不同种类的肝脏疾病以及肝脏疾病演化的三个不同阶段，总结了近几年关于肠道微环境在肝脏疾病发生发展的过程中所发挥作用的最新研究成果，以为更加全面的认识肝脏疾病的发病机制，从而制定更加完善的诊断治疗方案提供理论线索。
【总页数】5页(P1009-1013)
【作者】马洪第;廉哲雄
【作者单位】中国科学技术大学肝脏免疫学实验室，合肥 230026;中国科学技术大学肝脏免疫学实验室，合肥 230026
【正文语种】中文
【中图分类】R392.12
【相关文献】
1.食用海藻对肠道菌群及肠道微环境影响的研究
2.菊苣对猪肠道微环境和肠道微生物菌群的影响
3.肠道微环境与糖尿病肾病
4.微生态制剂：调节肠道菌群，改善肠道微环境
5.论肠道微环境是补肾活血法治疗帕金森病的重要靶点
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肠道微生态与慢性肝病
肠道微生态与慢性肝病
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肝脏与肠道微生态关系
▪ 肠道微生态系统主要功效之一,是阻止肠腔 内细菌和内毒素移位到其它组织。当肠道 微生态系统生物屏障功效下降,就会造成肠 腔大量细菌或内毒素向肠内外组织迁移,这 一过程叫移位。
▪ 内毒素血症主要源于肠道内毒素移位。
肠道微生态与慢性肝病
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肝脏与肠道微生态关系
肠道微生态与慢性肝病
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▪ ②损害肝细胞。试验表明,内毒素可使 肝窦充血,狄氏腔扩张,枯否细胞肿胀, 内部结构松解,线粒体嵴消失;内毒素 可引发呼吸率降低,琥珀酸氧化降 低,ATP 酶活力受抑制以及二磷酸腺 苷(ADP) 利用发生障碍,内毒素还使钙 离子转位和钾离子转位发生改变。
肠道微生态与慢性肝病
肠道微生态与慢性肝病
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正常微生物对其宿主在生理情况下,非 但无害,而且有益。正常微生物与其宿主在 长久历史进化过程中形成最正确生理状态, 双方保持着正常物质、能量及信息交流,即 微生态学中“三流运转学说”。所以,宿主 健康、免疫、营养、消化、抗肿瘤作用及
生物拮抗、抗衰老等都离不开本身携带正 常微生物群。
肠道微生态与慢性肝病
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人体有四大微生态区,即口腔、皮肤、 阴道、胃肠道。微生物总量达1014个,其中 绝大个别是细菌。肠道微生物占其中78 % ,数量大,品种繁多。
据研究预计,人类肠道大约带1kg 细菌, 其活菌数量达1012 ～1013个,这些正常菌参 加了宿主代谢、免疫、生理、生化、生物 拮抗等方面作用,以维持人健康,此即微生 态平衡。
肠道微生态与慢性肝病
肠道微生态与慢性肝病
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概述
我国是世界上病毒性肝炎高发区,乙肝 病毒携带达1. 3亿,而每年乙型肝炎发病人 数达1 千3 百万。因为病毒性肝炎发病机 制极为复杂,即使一些抗病毒药品在临床广 泛应用,不过慢性肝炎进展为肝硬化、慢性 重型肝炎势头仍未得到有效遏制。当前,人 工肝、肝移植可降低其病死率,但因为经济、 技术等条件限制,慢性肝炎总体病死率仍居 高不下。
非酒精性脂肪性肝病与肠道微生态的研究进展
ｊ ｉ ａ 等 研 究表 明，炎性 体基因缺 失与肠道微 生物组态 的 Ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ Ｐ ａ ｔ ｔ ｅ ｒ ｎ ｓ ，Ｐ Ａ ＭＰ ｓ ）进入血 液循环 。肠道微 生物 占 Ｍｅ
统 之 间 的 相 互 作 用 在 肝 脏 疾 病 的 发 生 发 展 中 起 着 重 要 的 具有 至 关 重 要 的作 用 。 作 用 ， 近 年 来 这 一 观 念 重 新 引 起 学 者 们 的 兴 趣 。肠 道 菌 １ ． ２非酒精性脂 肪性肝 病与肠道 菌群 不论 在成人还 是儿童
１ 肠肝轴在非 酒精性脂肪性 肝病 发病 机制 中的作用
肠道 功 能与肝脏 疾病之 间有 密切 的关 系 ，肠 道菌群 的 １ ． ２ ． １ 肠道微 生物 与能量代谢 Ｂ ａ ｃ ｋ ｈ ｅ ｄ 等［ 的一系列实验证实 改变在ＮＡＦ Ｌ Ｄ的发病 中起 着重 要 的作 用…。要想 更好 的理 肠道 微生物 参与 从食物 中获取 能量 、脂肪 沉积等 过程 ，这 解 肠肝 轴 ，必须先 了解肠 道微 生态 。在过 去 的几 十年里 ， 研 究者采用 １ ６ Ｓ 核糖体Ｒ ＮＡ 分 子技 术研 究，发现肠道菌群 由 说 明微生物 在代谢 性疾病 中可 能发挥 一定 作用 。将 正常 小 鼠盲肠 中提取 的微 生物 给予无菌 小 鼠２ 周后 发现无菌 小 ４ ＇ ５ 】 。
１ ． ２ ． ２高脂饮 食与肠道微 生态 一 项来 自比利 时的研 究 证
肠 道屏 障功 能障碍 包括 肠道 微生态 、肠 上皮 细胞 、免 实高 脂饮食 可 以改变肠道 菌群 的组成 。饲 喂高脂肪 饮食 与 疫系 统 的损 害，这三 者均在ＮＡ Ｆ Ｌ Ｄ的发生发展 中起着重 要 标准 高碳水化 合物 的小 鼠相 比肠 道 内双歧杆 菌 的水 平和 直
科研CellMetabolism：肠道微生物来源的标志物可用于肝硬化的诊断
科研CellMetabolism：肠道微生物来源的标志物可用于肝硬化的诊断编译：莫沉，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读研究表明，肠道菌群失调与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD)进展为晚期纤维化和肝硬化密切相关。
为了进一步确定上述关联在临床上的诊断能力，研究比较了163名来自对照和患病家庭成员的粪便微生物组，包括非NAFLD患者、NAFLD合并肝硬化患者及其一级亲属。
通过对宏基因组和非靶向代谢组使用随机森林机器学习算法和差异丰度分析，确定了用于检测肝硬化有效的独立的宏基因组和代谢组标志物(诊断准确率[AUC]: 0.91)。
结合年龄和血清蛋白水平的宏基因组特征，可准确区分在生理上和遗传上不同的队列中的肝硬化。
血清天冬氨酸氨基转移酶水平在肝硬化患者中升高，使得肝硬化与早期纤维化的区分成为可能。
上述发现表明，肠道微生物中的核心物种可能作为肝硬化的一种具有普适性的无创式诊断标准。
该研究对在高危个体中对晚期纤维化或肝硬化进行基于粪便的诊断测试奠定了基础，这对目前该领域来说是一个重要的进步，因为由于血清标记物的准确性有限以及磁共振成像等影像学技术的可获得性和检测成本的限制，使得肝硬化的早期诊断仍然面临挑战性。
快速、廉价的方法对于肝硬化患者的诊断十分重要。
该研究发现的这种通用的肠道微生物组衍生的标志物，可以准确地识别肝硬化，这对改善疾病诊断具有巨大的潜力，特别是在医疗资源有限的情况下。
此外，对致病和有益肠道微生物种类的进一步筛查和鉴定也有助于开发针对NAFLD的新的治疗策略。
论文ID原名：A Universal Gut-Microbiome-Derived Signature Predicts Cirrhosis译名：肠道微生物来源的标志物预测肝硬化期刊：Cell Metabolism影响因子：21.567发表时间：2020.6通讯作者：Ronald M. Evans, Rohit Loomba通讯作者单位：加州大学圣地亚哥分校医学系，索尔克生物研究所实验设计这项研究中，研究人员纳入了163个来自健康和NAFLD肝硬化患者及其家庭成员的粪便样本来筛查出能指示肝脏疾病的微生物相关的标志物，分别采用MetaPhlAn2宏基因组分析和HUMAnN2代谢网络分析对粪便样本进测序，来确定微生物群落组成及代谢途径丰度的变化。
肝移植与肠道微生态
减少不必要的抗菌药物使用，黏膜修复和 肠道菌群生长。
益生菌和益生元的使用
补充益生菌和益生元有助于恢复肠道菌群的 平衡。
免疫调节治疗
在医生的指导下进行免疫调节治疗，以减轻 免疫抑制剂的副作用。
04 肠道微生态在肝移植中的 研究进展
需要进一步深入研究肠道微生 态与肝移植之间的关系，包括 微生物组成、代谢产物、免疫
调节等方面的研究。
需要探索肠道微生态失衡的 原因和机制，为预防和治疗
提供理论依据。
需要加强临床研究，验证肠道 微生态干预措施在肝移植中的
疗效和安全性。
肠道微生态在肝移植中的临床应用前景
通过调节肠道微生态，可能有助 于改善肝移植患者的预后和生活
肠道微生态对维持人体健康起着重要作用，包括维持肠道屏障功能、促进营养物 质吸收、调节免疫反应等。
肠道微生态对肝移植的影响
肠道微生态在肝移植过程中起着重要作用。在肝移植后，肠 道微生态的改变可能影响免疫反应和感染风险，进而影响移 植肝脏的功能和患者的生存率。
肠道微生态失衡可能导致肠道通透性增加，使细菌和内毒素 进入血液，引发全身性感染和炎症反应。这可能对移植肝脏 造成损害，影响患者的预后。
未来研究需要进一步探讨肠道 微生态与肝移植之间的相互作 用机制，为临床治疗提供更多 有效手段。
对未来研究的建议和展望
01
深入研究肠道微生态与免疫系统的相互作用机制，以揭示其在肝移植 中的具体作用。
02
探索通过调节肠道微生态来改善肝移植后免疫反应和肝功能恢复的有 效方法。
03
开展临床试验，验证肠道微生态调节在预防肝移植后感染和排斥反应 中的效果。
肠道微生态与肝移植后的免疫反应
肠道微生态对肝移植后的免疫反应具 有重要影响。肠道微生物群可以调节 T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞的 功能，影响移植排斥反应的发生和发 展。
肠道微生态与消化道疾病
益生菌
益生元
合生元
益生菌
源于希腊语“对生命有益的细菌”，是定植于人体 肠道、生殖系统内，为改善宿主微生态平衡而发挥 有益作用的细菌或真菌 具备特点：来源于人类；应用安全；在酸和胆汁 中稳定；能黏附于肠粘膜，并可定植；能产生抗微 生物的物质；通过现代加工能存活
VSL#3 1株嗜热链球菌 3株双歧杆菌 4株乳酸杆菌
Sood A, Midha V, et al. Clin Gastrol Hepatol, 2009,7:1202
益生菌诱导UC缓解
研究表明益生菌治疗组患者排便频率、肠道出血、 粘膜表现、医师总体评分等均有改善
Sood A, Midha V, et al. Clin Gastrol Hepatol, 2009,7:120217
益生菌维持UC缓解
微生态制剂联合激素及美沙拉嗪治疗UC，VSL#3组缓解 率显著高于安慰剂组（92.8%vs.36.4%，P < 0.001）
Miele E, Pascarella F, et al. Am J Gastroenterol.2009;104:437–443.
益生菌维持UC缓解
在1年的随访当中，益生菌作维持治疗患者复发率低于对照（P = 0.014）。组织学及内镜评分益生菌组均优于对照组
除细菌外，人体还存在正常病毒群、 正常真菌群、正常螺旋体群等
肠道中正常菌群种类
有益菌：如双歧杆菌，是人体健康不可缺少的要素， 可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道蠕 动，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质等
有害菌：如绿脓杆菌，数量一旦失控大量生长，就 会引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或者影响 免疫系统的功能
肠道微生态与肿瘤的关系
肠道微⽣态与肿瘤的关系肠道微⽣态与肿瘤的关系⼈体肠道微⽣态中含有的微⽣物数量和种类最多。
正常肠道微⽣态中的菌群可以保护肠道上⽪，减少炎症反应和肿瘤发⽣。
⽽在⽣活⽅式改变或者患有疾病的情况下，肠道微⽣态中的菌群种类与数量上的平衡被打破，机体会出现肠道微⽣态中菌群失调，肠道微⽣态中菌群保护作⽤被削弱。
肿瘤作为⼀种复杂疾病，与免疫和代谢等机体⽣命活动息息相关，并且通常伴随有肠道微⽣态中菌群的失调。
发⽣机制肠道微⽣态中菌群对肿瘤发⽣、发展的影响主要通过⼏种途径：微⽣物直接与肿瘤接触，促进肿瘤发展;通过调控机体免疫系统从⽽对肿瘤施加影响;通过调节机体代谢，间接影响肿瘤细胞的命运。
特定的菌群也可以影响肿瘤化疗效果，阻碍肿瘤的有效治疗。
肠道微⽣态的菌群通过调控免疫系统影响肿瘤进展肠道的共⽣菌群可以保护肠道上⽪，减少肠道受到的损伤。
肠道微⽣态的菌群失调时，肠道内有益共⽣菌群减少，有害菌群数量增加。
其中产肠毒素脆弱类杆菌数量会增加，这是引起慢性炎症反应的⼀⼤原因，也是引起癌变的⼀个危险因素。
肠道微⽣态中菌群紊乱，不仅肠道微⽣态中的有害菌群增加，肠道微⽣态中的细胞也会产⽣促进肿瘤发⽣的蛋⽩。
另外肠道微⽣态中的菌群通过调节机体代谢间接影响肿瘤细胞的命运，肠道微⽣态中菌群的种类、数量可以直接影响肿瘤的发⽣、发展。
肿瘤细胞在⽣长过程中，通常会降低有益菌群的代谢产物，从⽽抵抗有益菌群对肿瘤的杀伤作⽤。
肠道微⽣态与机体本⾝的⽣活⽅式和饮⾷习惯也有着密切的联系，良好的⽣活⽅式能促进肠道微⽣态中有益菌群的⽣长，抑制有害菌群。
多补充益⽣菌也有益于改善肠道微⽣态环境。
肠道菌群与肝癌由于肝脏与肠道紧密的解剖与功能关系,肠道微⽣物通过肝-肠循环和微⽣态-肝脏轴与宿主相互作⽤,在肝脏炎症、慢性纤维化及肿瘤发⽣发展中发挥重要作⽤。
肠道微⽣态失衡促进肝癌进展,这是国际上实验动物肝癌发病机制的突破性进展。
肠道微⽣物中关键功能菌可能成为肝癌诊治的新型⽣物标志物和治疗靶点。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。