临床需求尚未得到满足的疾病—鼻咽癌在研新药的临床研究进展
鼻咽癌的复发和转移机制及治疗研究进展
鼻咽癌的复发和转移机制及治疗研究进展鼻咽癌，又称鼻咽鳞癌，是一种恶性肿瘤，发生于鼻腔内和咽喉后壁的鳞状上皮细胞。
尽管现代医学取得了很大进展，鼻咽癌的复发和转移仍然是该疾病治疗中需要面对的挑战。
为了更好地了解鼻咽癌复发和转移的机制，并找到更有效的治疗方法，研究人员进行了大量的研究。
本文将介绍和讨论鼻咽癌复发和转移的机制，并对目前的治疗研究进展进行综述。
一、鼻咽癌的复发和转移机制在研究鼻咽癌的复发和转移机制时，研究人员发现多种因素可能对此过程起到关键作用。
首先，基因突变和表达异常被认为是鼻咽癌复发和转移的重要机制之一。
例如，TP53基因突变可导致癌细胞的不受控制增殖，并增加其转移能力。
其次，上皮间质转化（EMT）也被认为是鼻咽癌复发和转移的重要机制。
EMT是细胞从上皮细胞向间质细胞转化的过程，可以增强癌细胞的迁移和侵袭能力。
此外，炎症反应和免疫逃逸也可能与鼻咽癌的复发和转移密切相关。
炎症反应可激活癌细胞增殖和侵袭相关信号通路，而免疫系统的抗肿瘤功能不足可导致癌细胞摆脱免疫监视。
二、治疗研究进展为了解决鼻咽癌复发和转移的问题，研究人员进行了广泛而深入的治疗研究。
以下是一些目前取得进展的治疗方法。
1. 靶向治疗：靶向治疗利用特定的分子靶点来干扰癌细胞的信号通路，从而有效控制其生长和扩散。
例如，靶向HER2就是广泛应用于鼻咽癌治疗的方法之一。
近年来，一些新的靶向药物也开始应用于鼻咽癌治疗，如PD-1抑制剂和EGFR抑制剂。
2. 放化疗联合治疗：放化疗联合治疗是鼻咽癌的标准治疗方案之一。
这种组合治疗可以通过放射疗法杀灭癌细胞，同时使用化疗药物来抑制癌细胞的生长和扩散。
研究表明，放化疗联合治疗可以显著提高患者的生存率。
3. 免疫治疗：免疫治疗是近年来备受关注的治疗方法之一。
该方法通过激活患者自身的免疫系统来抑制癌细胞的生长和转移。
例如，使用免疫检查点抑制剂来阻止癌细胞逃逸免疫监视已经取得了一定的疗效。
4. 基因治疗：基因治疗是一种采用基因工程技术来修复或改变人体遗传物质的方法。
鼻咽癌的诊断和治疗新进展
鼻咽癌的诊断和治疗新进展引言：鼻咽癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率在全球范围内呈上升趋势。
由于其位于头颈部且易于扩散，早期诊断和综合治疗对提高患者生存率至关重要。
近年来，随着医学技术的不断进步，针对鼻咽癌的诊断和治疗也取得了显著的新进展。
本文将介绍这些新进展，并讨论其对改善患者预后和生活质量的重要意义。
一、诊断新进展1. 基因标志物和分子检测方法随着基因组学与生物信息学的发展，一些特定的基因标志物已成为鼻咽癌早期诊断和预后评估的指标。
例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检样本已被广泛应用于早期监测、预后评估以及筛选适宜药物治疗等方面。
此外，通过利用其他分子技术如全转录组测序、DNA甲基化谱分析等，也能够辅助鼻咽癌的诊断和分型。
2. 影像学技术进步传统的影像学检查如CT和MRI在鼻咽癌的诊断中有着重要作用，但难以对早期病变做出准确判断。
而现代高级影像学技术如PET-CT和超声内镜（EUS）结合常规影像学，能够提高早期鼻咽癌的检出率和定位准确性。
此外，人工智能在医学图像处理方面也取得了重大突破，为鼻咽癌的精确定位提供了新的方法。
二、治疗新进展1. 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是近年来备受关注的一种新型抗癌治疗方法。
在鼻咽癌中应用肿瘤免疫治疗已显示出良好的效果。
通过激活机体自身免疫系统或通过抑制肿瘤表面蛋白与表达区域相关均聚细胞因子4（CXCL4）相互作用，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，能够有效杀灭癌细胞并降低复发率。
目前，多个肿瘤免疫治疗药物如PD-1和PD-L1抑制剂已获得FDA的批准，为鼻咽癌治疗带来新的曙光。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种对特定肿瘤相关信号通路或分子标志物进行干预的方法。
在鼻咽癌中，EGFR（表皮生长因子受体）是一个重要的靶点。
大量临床试验显示，在使用EGFR抑制剂后，部分患者的生存期明显延长，并且有助于提高放化疗的效果。
此外，与其他信号通路相关的分子标志物如HER-2、VEGFR等也被用作靶向治疗。
鼻咽癌的诊断与治疗新进展
鼻咽癌的诊断与治疗新进展引言鼻咽癌是一种恶性肿瘤，起源于鼻咽部黏膜组织。
近年来，随着医学技术的发展和治疗手段的不断改进，鼻咽癌的诊断与治疗取得了新的进展。
这一进展为提高鼻咽癌患者的生存率和生活质量提供了更多的希望。
然而，鼻咽癌的诊断与治疗仍然面临着挑战和困难。
因此，本论文旨在综述鼻咽癌的诊断与治疗的新进展，以期为临床医生和患者提供更好的参考和指导。
本文将从鼻咽癌的概述、病因和发病机制、临床表现、诊断方法、治疗原则以及各种治疗手段等方面进行探讨。
通过对鼻咽癌的全面了解，可以更好地指导临床实践，提高鼻咽癌患者的治疗效果和生存质量。
鼻咽癌的概述鼻咽癌是一种恶性肿瘤，起源于鼻咽部黏膜组织。
它在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，尤其在东南亚地区更为常见。
鼻咽癌主要分为鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌和混合型癌等几种亚型。
该疾病通常以隐匿的方式开始，早期症状不明显，导致很多患者在诊断时已经进入晚期。
鼻咽癌的发病机制复杂，与遗传、环境因素以及EB病毒感染等多个因素相关。
由于鼻咽癌位于头颈部的重要区域，因此治疗相对复杂，同时也容易引起一系列的并发症。
总体而言，鼻咽癌的诊断和治疗取得了一定的进展，但仍然面临着挑战和困难。
为了更好地了解该疾病，本文将从不同方面进行探讨，以期为临床医生和患者提供更多的参考和指导。
鼻咽癌的病因和发病机制鼻咽癌的发生与遗传、环境因素以及EB病毒感染等多个因素密切相关。
遗传方面，一些研究表明存在家族聚集现象，特定基因突变可能增加患鼻咽癌的风险。
环境因素也是鼻咽癌发病的重要原因，如吸烟、饮酒、暴露于某些化学物质和致癌物质等。
此外，EB病毒感染被认为是鼻咽癌发病的主要因素之一。
EB病毒通过引发慢性炎症和免疫反应，导致细胞基因组不稳定、抑制细胞凋亡和促进细胞增殖，最终导致癌细胞的形成。
鼻咽癌的发病机制非常复杂，涉及多个信号通路的异常激活和基因突变。
例如，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和Ras/Raf/MAPK等信号通路的异常激活与鼻咽癌的发生和发展密切相关。
最新化疗、免疫治疗、靶向治疗,复发转移性鼻咽癌的治疗进展(全文)
最新化疗、免疫治疗、靶向治疗，复发/转移性鼻咽癌的治疗进展（全文）全球范围内每年新确诊鼻咽癌（NPC）病例约129100 人，发病率不到5/10万，每年因鼻咽癌死亡约73000 人1。
鼻咽癌的发病具有特殊的地域流行特征，从全球范围来看，中国南部和东南亚是鼻咽癌的高发区域。
据统计，中国南部区域鼻咽癌男性发病率高达30.29/10 万，女性为13.09/10 万2。
男性发病率高于女性，约为女性的2.3 倍。
图1：全球范围鼻咽癌发病率1.早期和局部晚期鼻咽癌的生存已经有了明显的提升，但是仍有约20-30% 的患者会发生复发或远处转移，而这部分患者的预后很差。
以往对于复发、转移性鼻咽癌，主流治疗方案依然是姑息性系统化疗。
由于复发转移性鼻咽癌系统治疗领域缺乏高质量的临床研究，化疗方案通常参照非鼻咽癌的头颈部鳞癌含铂双药或三药方案，既往最常用的是铂类联合5-FU（PF）方案。
对于无法耐受5-FU 的患者，可以选择卡培他滨替代。
一项发表于The Lancet 的III 期、随机、对照研究3证实了在复发转移性鼻咽癌的一线治疗中，吉西他滨联合顺铂（GP 方案，每3 周一次，最多6 疗程）相比氟尿嘧啶联合顺铂（PF 方案，每3 周一次，最多6 疗程）具有更优的疗效。
GP 组中位PFS 为7.0 个月（4.4～9.9 个月），PF 组为5.6 个月（3.0～7.0 个月），（HR 0.55, 95% CI 0.44-0.68; p <0.0001），两者具有显著差异。
次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR），GP 组同样优于PF 组（OS，29.1 个月对比20.9 个月；ORR，64% 对比42%）。
GP 方案总体安全性可控。
该试验具有里程碑式的意义，获得了国内外指南的一致推荐。
2021 年，研究在JCO 上面更新了长期随访OS 数据4。
中位随访69 个多月，GP 组中位OS 为22.1 个月（95%CI 19.2-25.0），PF 组为18.6 个月（95%CI 15.4-21.7），HR 0.72（95%CI 0.58-0.90）。
鼻咽癌的疫苗研究的最新研究进展
鼻咽癌的疫苗研究的最新研究进展鼻咽癌是一种发生在鼻咽部的恶性肿瘤，主要源于鼻咽部（包括鼻旁窦）上皮组织。
近年来，随着科技的进步和医学研究的不断深入，鼻咽癌的疫苗研究也取得了一系列重要的进展。
本文将对鼻咽癌疫苗研究的最新进展进行介绍。
一、疫苗研究背景鼻咽癌是发病率较高的一种恶性肿瘤，尤其在亚洲地区较为常见。
传统的治疗方式主要包括手术切除、放射治疗和化疗等，但这些治疗方法无法完全消除癌细胞，容易导致复发和转移。
因此，寻找一种有效的预防和治疗手段变得尤为重要。
二、疫苗研究方法目前，鼻咽癌疫苗的研究主要分为两个方向：一是预防性疫苗，主要通过激发机体免疫系统产生特异性免疫应答，来预防鼻咽癌的发生；二是治疗性疫苗，通过激活机体免疫系统，促使机体主动清除癌细胞，达到治疗目的。
1. 预防性疫苗预防性疫苗的研究主要侧重于鼻咽癌相关的病原体和癌细胞标志物。
通过疫苗接种激发机体产生特异性的免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫两方面。
该种类疫苗的主要目标是预防病原体感染和其导致的癌变。
在疫苗的设计和研发过程中，科研人员通常选择与鼻咽癌相关的病毒和细胞膜表面抗原作为研究对象。
例如，EB病毒是一种与鼻咽癌高度相关的病原体，其病毒蛋白可以用于构建预防性疫苗。
此外，鼻咽癌细胞表面的特异性抗原也是疫苗研究的重要对象。
2. 治疗性疫苗治疗性疫苗的研究针对已经诊断出鼻咽癌的患者，通过激活机体免疫系统，识别和消灭癌细胞。
这种疫苗的研究主要包括两个方面：一是使用抗原递呈细胞（APC）作为疫苗载体，激活患者体内的免疫细胞；二是使用特异性抗原刺激患者体内的免疫细胞。
目前，治疗性疫苗的研究比较多样化，包括使用多肽抗原、DNA 疫苗、载体疫苗等。
其中，通过多肽抗原作为疫苗，可以调节和激活患者体内的免疫系统，识别和清除癌细胞。
三、最新研究进展1. 基因工程疫苗随着基因工程技术的快速发展，基因工程疫苗成为了鼻咽癌疫苗研究的前沿领域。
该种疫苗通过基因重组技术，将鼻咽癌相关抗原基因导入病毒载体中，并注入患者体内，以激活患者免疫系统，进而抑制和清除癌细胞。
鼻咽癌的免疫治疗的最新进展
鼻咽癌的免疫治疗的最新进展鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，其发病率在世界范围内都呈现上升趋势。
传统的治疗方法包括手术切除、放射治疗和化疗，但这些方法在鼻咽癌的疗效上存在一定的局限性。
近年来，免疫治疗作为一种新的治疗策略受到了更多的关注，并取得了一些令人鼓舞的研究进展。
免疫治疗的原理是通过增强机体免疫系统对抗肿瘤细胞，从而达到治疗效果。
与传统的治疗方法相比，免疫治疗具有以下优势：首先，免疫治疗具有更好的特异性。
传统治疗方法常常会对正常细胞造成损伤，而免疫治疗能够更准确地识别和攻击肿瘤细胞，最大程度地保护正常组织。
其次，免疫治疗具有更持久的疗效。
传统治疗方法通常只能在一段时间内有效控制肿瘤，而随着时间的推移，肿瘤往往会出现耐药性。
而免疫治疗则能够持续刺激机体的免疫系统，使其长期保持对肿瘤的攻击能力。
在鼻咽癌的免疫治疗中，最常用的策略是使用免疫检查点抑制剂。
这些药物能够阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的信号通路，从而减少免疫系统对肿瘤的攻击。
目前应用较多的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。
研究显示，鼻咽癌患者中存在着PD-1和PD-L1的异常表达，这导致肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。
因此，使用PD-1抑制剂可以恢复免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。
一项针对鼻咽癌的临床试验表明，使用PD-1抑制剂与化疗联合治疗能够显著提高患者的生存期，并且副作用较小。
除了免疫检查点抑制剂，还有一些其他类型的免疫治疗方法也在鼻咽癌的治疗中得到了一定的应用。
例如，CAR-T细胞疗法是一种通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和杀灭鼻咽癌细胞的治疗方法。
临床试验显示，CAR-T细胞疗法可以显著提高患者的生存期和治疗效果。
此外，疫苗治疗和细胞因子治疗也是鼻咽癌免疫治疗中的研究热点。
疫苗治疗通过注射特定抗原来刺激机体免疫系统对抗肿瘤，而细胞因子治疗则是通过给予机体外源性的细胞因子来增强免疫系统功能，从而达到治疗效果。
鼻咽癌的疫苗研究进展与前景展望
鼻咽癌的疫苗研究进展与前景展望概述：鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，发病率逐年上升。
虽然传统的治疗手段包括手术、放疗和化疗等，在一定程度上能够缓解患者的症状，但也存在一定的副作用和复发率。
因此，研发有效的预防和治疗手段对于鼻咽癌的控制具有重要意义。
疫苗研究进展：随着疫苗技术的不断发展，鼻咽癌疫苗的研究也取得了一些重要的进展。
目前主要有两种类型的疫苗在鼻咽癌预防和治疗中得到关注：人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和鼻咽癌相关抗原（NPCA）疫苗。
1. HPV疫苗：HPV疫苗是目前较为成熟的疫苗之一，它可以预防人乳头瘤病毒感染引起的宫颈癌和其他相关癌症，其中也包括鼻咽癌。
HPV疫苗通过激活人体免疫系统产生抗体，阻断HPV病毒感染细胞并诱导细胞凋亡。
目前已经上市的HPV疫苗分为两种类型：二价疫苗和九价疫苗。
二价疫苗可预防HPV16和18型，九价疫苗则可预防HPV16、18、31、33、45、52和58型。
2. NPCA疫苗：近年来，鼻咽癌相关抗原的疫苗研究也取得了一些突破。
NPCA疫苗主要以鼻咽癌细胞产生的相关抗原为基础，通过注射疫苗刺激免疫系统产生针对这些抗原的抗体，以达到预防和治疗鼻咽癌的效果。
目前，研究人员已经在临床试验阶段成功制备出一些NPCA疫苗，并取得了一些良好的效果。
然而，由于鼻咽癌的复杂性以及免疫系统对抗原的多种应答性，NPCA疫苗的研究仍然存在一定的挑战。
前景展望：鼻咽癌疫苗的研究虽然取得了一些进展，但仍然面临着一些挑战。
未来的研究可以从以下几个方面展开：1. 多种疫苗联合使用：考虑到鼻咽癌病因复杂，未来的研究可以将不同类型的疫苗进行联合使用，以增加预防和治疗效果。
2. 个体化疫苗策略：鼻咽癌的发展和预后与个体的免疫状态密切相关。
未来可以发展个体化的疫苗策略，根据患者的免疫状况和病情特点，选择最适合的疫苗方案。
3. 综合治疗策略：疫苗作为一种全新的治疗手段，可以与传统的手术、放疗和化疗等综合治疗策略相结合，以期提高治疗效果和患者的生存率。
鼻咽癌治疗的新进展
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
鼻咽癌的诊治研究进展
病理
★ WHO病理分型（2005年版）有以下几种类型： Ⅰ型 角化型鳞状细胞癌 Ⅱ型 分化型非角化癌 Ⅲ型 未分化型非角化癌
92分期
U IC C / A J C C 分期
T1
鼻咽腔内
鼻咽腔内
T2 鼻咽腔、口咽、咽旁间隙SO线以 侵犯软组织 a.侵及口咽和/鼻腔
[2]孙燕，石远凯 临床肿瘤内科手册［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００９：７１８－７１９．
免疫治疗
治疗手段主要包括： ①应用确定的 ＣＴＬ多肽或ＥＢ病毒ＣＴＬ抗原以诱发 免疫反应或者回输在体外被激活的ＣＴＬ细胞进行治疗。 ②非特异性免疫治疗 巨噬细胞吞噬抗原传递给淋巴细胞 ③肿瘤疫苗治疗 中国预防医学科学院曾毅院士研制EB病毒疫苗在动物试 验阶段取得良好效果，其研制的鼻咽癌疫苗在2012年经 国家药监局批准上临床试验研究，目前结果尚未公布。
N2 下颈淋巴结直径4~7cm
双侧、锁骨上窝以上淋巴结≤6cm
N3 锁骨上淋巴结或直径＞7cm
M0 无远处转移 M1 远处转移
a：淋巴结＞6cmb:锁骨上窝淋巴结
MX:无法评估M0:无远处转移 M1:远处转移
临床分期
92分期 Ⅰ T1N0M0 Ⅱ T2N0-1M0，T0-2N1M0
Ⅲ T3N0-2M0，T0-3N2M0
U IC C / A J C C 分期
0:TisN0M0 T1N0M0 a:T2aN0M0 b:T1-2N0M0
Ⅳ a:T4N0-3M0，T0-4N3M0 a:T4N0-2M0
b：AnyTAnyNM1
b:AnyTN3M0
c:AnyTAnyNM1
抗血管生成治疗鼻咽癌的临床研究进展
抗血管生成治疗鼻咽癌的临床研究进展【摘要】：鼻咽癌为临床常见肿瘤，常采取放化疗联合治疗，其疗效高于二维化疗的疗效，但进展期（特别是复发转移期）疗效欠佳。
抗血管生成治疗的抗肿瘤作用机制较为特别，凭借较高的疗效与安全性，已广泛用于临床各种恶性肿瘤治疗中。
由此可见，在放化疗联合治疗基础上，对鼻咽癌患者联合使用抗血管生成治疗，能进一步提升临床疗效。
本文就抗血管生成治疗鼻咽癌的临床研究进展进行综述如下。
关键词：鼻咽癌；抗血管生成治疗；临床研究进展鼻咽癌在我国属于高发性恶性肿瘤，患者大多集中广东、广西两地。
鼻咽癌患者常接受放疗治疗，虽然放化疗联合治疗，其疗效高于二维化疗的疗效，能提升多数患者5年生存率，但是进展期患者效果及预后不佳。
因此，在放化疗基础上，联合始终其他治疗方案，对提高患者5年生存率很有必要。
鉴于此，笔者对近年来学者对鼻咽癌患者行抗血管生成治疗的相关研究进行分析，并总结成如下综述。
具体内容如下1抗血管生成治疗的作用机制1.1阻止肿瘤新生血管生成研究发现，肿瘤发展、侵袭、转移等，与新生血管有关（且为高度依赖），并阐述其可能机制，进而提出“饿死肿瘤细胞”理论。
在抗血管生成治疗，利用VEGF等作为靶点，能遏制促血管生成因子等释放，阻止新生血管生成，进而对肿瘤的补给网络产生破坏或摧毁作用，进而获得“饿死肿瘤细胞”的效果，此为恶性肿瘤的治疗开辟了一条新道路，有待临床的进一步研究。
1.2诱导肿瘤血管正常化因为采取抗血管生成治疗能对肿瘤的补给网络产生破坏或摧毁作用，所以其会增加肿瘤的缺氧现象，同时影响药物的正常运输，会对放化疗产生拮抗作用，进而影响其治疗效果。
对此，临床学者先后提出了“血管正常化”、“时间窗”概念，具体是指：抗血管生成治疗中，其抑制肿瘤新生血管生成过程较为繁杂，且能诱导肿瘤血管正常化。
2抗血管生成治疗鼻咽癌2.1贝伐珠单抗贝伐珠单抗属重组人源化单克隆抗体，能与VEGF选择性结合，限制VEGF与VEGF受体相互作用，同时遏制其生物活性，进而都达到明确的遏制肿瘤新生血管生成效果。
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临床需求尚未得到满足的疾病—鼻咽癌在研新药的临床研究进展编者语鼻咽癌(NPC)是东南亚地区特有的癌症疾病。
在我国，NPC主要发生于我国南方五省，即广东、广西、湖南、福建和江西，占当地头颈部恶性肿瘤的首位。
除了遗传因素外，病毒感染和环境因素也是导致NPC的高危因素。
除公认的Epstein-Barr病毒(EBV)外，其他病毒例如冠状病毒等，也被认为参与了NPC的发生发展过程。
南方地区喜食的咸鱼腊肉中含有高亚硝酸盐都是致病因素。
此外环境中的部分重金属元素例如镍的含量超标，也有可能诱发NPC。
患者出现症状就医诊断时，超过50％的患者已处于NPC III期至IV期，其中大约15-30％的患者在同步化放疗后发生疾病进展，从而导致治疗失败。
但是目前NPC治疗的临床需求尚未得到满足，还没有正式批准的用于NPC治疗的药物。
本文将主要介绍目前在研的NPC药物研究进展情况。
鼻咽癌简介发病情况•2012年全球癌症统计，男性发病率为6.4人/十万人，女性发病率为2.4人/十万人。
•在中国，2015年全国新增6万例NPC患者，男女死亡人数共计34000人。
•中国香港NPC死亡率从2005年的6.3人/十万人逐渐下降到2014年的6.3人/十万人。
疾病特点•非角化型NPC是发病流行地区最常见的组织学亚型，并且与Epstein-Barr病毒(EBV)息息相关。
•在诊断时，超过50％的患者已出现III期至IV期疾病，其中大约15-30％的患者在同步化放疗后发生疾病进展，从而导致治疗失败。
•调强放射治疗(IMRT)后，III期疾病的局部复发并不常见，5年局部控制率约为90％。
然而，IV期疾病的5年局部控制率约为74-80％，再次放疗(Salvage Radiotherapy)的疗效并不均衡。
•尽管NPC对一线药物治疗方案(例如顺铂-吉西他滨)的反应率较高，但中位无进展生存期(PFS)仅为7个月。
对化疗后继续治疗(即二线或三线药物，例如单用卡培他滨或吉西他滨)的反应持续时间通常较短，中位时间(TTP)小于5个月—这可能是由于获得性耐药性。
NPC的分子免疫学治疗思路和依据鼻咽上皮早期转化过程中的两个关键事件•p16和RASSF1的失活，细胞周期蛋白D1的过度表达和核因子κB(NF-κB)信号通路的激活。
•永生化鼻咽上皮细胞的II型EBV潜伏期感染的进展导致了EBV 相关致癌蛋白(如潜伏膜蛋白LMP-1和LMP2A)的表达，这又导致了EBV感染细胞的克隆扩增。
表达的EBV潜伏蛋白库也直接导致了宿主免疫监视的逃避和肿瘤微环境的调节。
同时使得11q、13q、14q和16q等多个染色体的损失以及TSGs(例如E-cadherin)的表观遗传学沉默，最终生成了NPC的侵袭性和转移性表型。
鼻咽癌遗传病变的影响•鼻咽癌遗传病变主要集中影响着染色质修饰、ErbB-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号(ErbB-PI3K-AKT)、自噬机制、细胞分化和NPC细胞周期进程。
但与ErbB-PI3K-AKT途径相关的遗传改变的患病率相对较低，低于5％•超过30％的鼻咽肿瘤在主要组织相容性复合体(MHC)1类分子中表现出遗传改变。
这可能与NPC治疗中使用免疫药物有关，因为：①突变负荷已显示影响其他癌症中检查点抑制剂的响应。
②抗原呈递的缺陷可能会影响肿瘤疫苗和检查点抑制剂的有效性。
这一点可能可以解释为什么是部分而不是全部相同癌症类型的患者都能对检查点抑制剂作出响应。
此外，超过40％NPC可能利用NF-κB途径的几种负调节因子遗传基因组畸变作为治疗靶点。
免疫治疗治疗基础和依据•非角质化EBV阳性的NPC会出现伴有致密肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的原型发炎肿瘤和检查点抑制剂(例如程序性细胞死亡蛋白质配体1 (PD-L1))的高水平表达。
•最新研究的数据显示NPC的突变负荷与非NPC头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的范围相当。
这些特征表明NPC可能对检查点抑制剂敏感。
•NPC的另一个基本特征是获得对宿主免疫系统监视适应性的抵抗能力。
EBV采用的免疫逃避关键策略之一就是II型潜伏期EB蛋白的表达，最低限度地降低免疫原性，从而降低可抑制NPC细胞中CD8 T 细胞活性的病毒肽或分泌病毒因子的MHC呈递。
治疗策略几十年来，针对EBV的免疫治疗包括具有树突细胞或肽的疫苗、自体细胞毒性T细胞(CTL)疗法和诱导EBV溶解性感染的免疫治疗策略，其中大部分已在小规模的NPC患者中进行了评估。
最近，使用免疫检查点抑制剂(例如PD-1抗体)的研究已经显示出有希望的临床疗效和良好的耐受性。
新的证据支持PD-1/PD-L1信号在NPC抵抗宿主免疫中的重要作用。
血管生成抑制剂治疗基础和依据•超过80％的NPC肿瘤可以发现肿瘤缺氧现象，可通过诱导几种缺氧诱导因子如缺氧诱导因子(HIF-1a)、碳酸酐酶IX (CA IX)、血管内皮生长因子(VEGF)和骨桥蛋白。
•这些HIF中的一些如VEGF，VEGFR和血管生成素-2是直接促进血管生成的，并且在40-60％的NPC肿瘤中可以发现VEGF和VEGFR的过度表达。
•在NPC研究中一致报道了VEGF及其与HIF-1a共表达的不良预后意义，血浆骨桥蛋白水平升高与RT反应不良有关。
治疗策略尽管NPC在靶向缺氧方面具有充足的理由，但还没有直接靶向的研究药物在NPC患者的临床试验中被正式评估和/或报告。
相反，临床研究人员已经集中力量针对多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI) VEGFR(舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和索拉非尼)和抗VEGF抗体(贝伐单抗和内皮抑素)，见表2。
临床问题•血管生成抑制剂的早期临床试验对于复发性NPC患者的单独或与化疗联合使用已经显示出了希望。
但是，还有一些障碍要克服。
迄今为止，在NPC临床试验中尚未确定血管生成抑制剂响应的可预测生物标志物。
•将VEGFR TKI与常规治疗相结合的另一个挑战是这些药物与粘膜皮肤，胃肠道和骨髓毒性相重叠，这可能会损害患者的耐受性，因此应予以避免。
鉴于在VEGFR TKI II期研究中报道的有时严重致命的肿瘤相关出血的问题，预先存在的肿瘤出血或直接肿瘤浸润到诸如颈内动脉等重要血管结构的患者应从涉及VEGFR-TKI的研究中排除。
信号抑制剂治疗策略用于治疗NPC的信号抑制新药及相关信息参见表3。
治疗上存在的问题•表皮生长因子受体(EGFR)、PI3K-AKT、RAS-RAF和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活突变在NPC中是不常见的。
•文献报道，在NPC中发现0-10％的PI3KCA突变，而在NPC 中发现0-5％AKT-2和NRAS突变。
•由于目前只有少数NPC临床前模型可以在某些路径中发生改变，因此这些改变是否可能预测对激酶抑制剂的反应尚不清楚。
如已经报道了NPC细胞系，如CNE2，HONE1和SUNE-1模型在C666-1细胞系中具有PIK3CA突变(H1047R)和PIK3CA扩增。
然而，对PI3K和mTOR(BEZ235，Novartis)的双重抑制剂的研究报道了关于NPC体外这些改变的预测效用的不一致结果。
•代谢途径激活如AKT或MAPK途径的激活可能会绕过PI3K-AKT-mTOR信号传导抑制剂的抑制作用。
这些观察结果可能对NPC中这些激酶抑制剂的开发构成重大挑战。
小结1. EBV相关的NPC是具有独特生物学的疾病，其分子特征为评估新药提供了许多潜在的治疗途径和机会。
免疫检查点抑制剂和过继EBV特异性T细胞治疗形式的免疫治疗是目前正在多中心随机试验中研究的最有希望的领域。
2. 对于局部晚期NPC的临床试验主要终点的选择，PFS和无转移生存是OS评估化疗疗效的重要终点，与OS相比，PFS可以在更早的时间点得到确定。
虽然PFS和OS之间的这种相关性尚未报道，但是大型随机研究表明，更优越的延长生存方案也是与较高的反应率相关。
3. 据报道，铂—吉西他滨的TTP约为1年(10.6个月，95％CI为8.5-12.6个月，单臂研究)。
这些历史数据为今后随机研究终点的确定提供了重要的基准。
鉴于在以前治疗的患者中使用补救化疗后所报告的相对较高的反应率，任何研究药物至少应能够在早期阶段试验中表现出“稳健”的使肿瘤缩小和/或延长1年PFS(“稳健”是指至少与常规细胞毒性化学疗法优于或相当)，便被认为是III期临床开发足够的临床活性。
4. 患者选择也很重要，因为一些预后因素可能会影响治疗结果。
例如，只有局部复发或仅肺转移的患者往往比其他患者的生存时间更长。
此外，鉴于存在严重出血的潜在风险，应该从对血管生成抑制剂的研究中排除颈部颈动脉血管肿瘤侵袭的亚组。
涉及免疫检查点抑制剂的临床试验发现，1％至2％的患者可能会出现假性进展，理论上可能会加重患有头颈部重要结构的疾病的阻塞性症状的患者。
5. 早期应对化疗或研究药物的生物标志物可能有助于检测NPC早期试验中早期的活动信号。
6. 到目前为止，II期临床研究的数量越来越多，反映出对于NPC 药物研发的积极性越来越高，不久的将来可能出现更多新颖的研究设计。
参考文献1. Brigette B.Y. Ma，Edwin P Hui & Anthony T.C. Chan (2017) Investigational drugs for nasopharyngeal carcinoma，Expert Opinion on Investigational Drugs，26:6，677-685，DOI: 10.1080/13543784.2017.13245682. 14. Fang W，Zhang J，Hong S，et al. EBV-driven LMP1 and IFN-gamma up-regulate PD-L1 innasopharyngeal carcinoma: implications for oncotargeted therapy. Oncotarget.2014；5(23):12189–122023. 陈洪，陈婉清，阙慧卿，李唯，马振菁，林绥. 鼻咽癌的治疗药物研究进展. 现代药物与临床. 2017,31(4): 747-751声明：。