肝靶向给药系统的研究进展
药物制剂的递送系统与靶向治疗
药物制剂的递送系统与靶向治疗药物制剂的递送系统与靶向治疗是现代医学领域的重要研究方向之一。
随着科技的不断进步和对药物疗效和安全性要求的提高，药物递送系统的设计与靶向治疗的发展成为解决药物疗效和副作用之间矛盾的重要途径。
本文将介绍药物制剂的递送系统与靶向治疗的相关概念和原理，以及当前研究和应用中的进展。
一、药物递送系统的概念和分类药物递送系统是一种将药物从给药器官、给药途径或给药方式中逐渐释放或传递到治疗靶位的系统。
它能够改变药物的释放速度、释放位置和目标器官，从而提高药物的疗效，减少不良反应。
根据递送原理和药物的性质，药物递送系统可分为控释递送系统、靶向递送系统和功能化递送系统。
控释递送系统是通过控制药物在体内的释放速率和时间，实现药物浓度的恒定维持或呈现特定的释放模式。
其中，普通控释递送系统主要通过物理或化学手段改变药物释放速率，如缓释剂、包衣、复合材料等；高级控释递送系统则通过智能材料、纳米技术等实现对药物释放的精确操控。
靶向递送系统是指通过特定载体或靶向分子将药物递送到治疗靶位，从而提高药物的局部疗效并减少对其他器官的不良影响。
常见的靶向递送系统包括纳米载体、基因传递载体等。
纳米载体利用其尺寸效应、表面特性和生物相容性，将药物在体内准确地送达目标器官或细胞；基因传递载体则用于将遗传物质转运至特定细胞，并实现基因治疗。
功能化递送系统是在传统递送系统的基础上，进一步加入具有特定功能的材料或分子。
这些功能包括靶向、显像、响应、隐蔽等，能够提高递送系统的针对性、溶解度、稳定性等特性，促进药物的靶向治疗。
功能化递送系统的发展为个体化治疗、精准医疗等提供了新的解决方案。
二、药物递送系统的原理与应用药物递送系统的原理基于对药物的特性和作用机制的深入理解。
通过选择合适的载体材料、递送途径和释放方式，能够实现药物的高效递送和控制释放。
同时，药物递送系统的设计也要考虑药物与载体的相容性、稳定性和生物相容性等因素。
关于靶向给药的研究
关于靶向给药的研究摘要通过检索国内外文献,从靶向给药系统(TDDS)分类、作用特点等方面做探讨,研究靶向给药系统的发展现状,发现靶向给药系统潜力巨大,具有较广阔的开发及应用前景。
关键词靶向给药药剂学药物载体化学传递系统TDDS的分类与作用特点分类:①按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等;②按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。
被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂,其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂;③按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等;④按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等;⑤按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。
作用特点:被动靶向即自然靶向,药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。
被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径27μm)的微粒作为异物摄取于肝、脾;较大(直径730μm)的微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而直径<50nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。
一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。
微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。
脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。
因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材,具有类细胞膜结构,故能作为药物的载体,并能被单核吞噬细胞系统吞噬,增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。
近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体-空间稳定脂质体,它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物,其特点是在血液循环中存在时间更长,故又被称为长循环脂质体。
纳米粒也被称为毫微粒,是作为一种固态胶体药物释放体系,并将药物溶解,夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。
靶向给药系统
靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。
靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[ 1 ]。
靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[ 2 ]。
1靶向给药系统的分类靶向给药系统最初的定义是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。
传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。
表1靶向给药系统的分类2靶向给药系统的设计理论靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。
该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。
根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[ 2 ]。
211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。
Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中; < 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。
7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取; > 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。
基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。
靶向给药的方式及原理
靶向给药的方式及原理靶向给药是一种药物输送系统，可以将药物直接传递到目标组织或细胞上，以减少对健康组织的不良影响并提高治疗效果。
靶向给药方式主要有主动靶向给药和被动靶向给药两种，并且基于原理的不同，可以进一步细分为物理性靶向给药、化学性靶向给药和生物学靶向给药。
下面将详细介绍靶向给药的方式及其原理。
一、主动靶向给药：主动靶向给药通过药物载体上的特异性配体与目标细胞上的受体结合，将药物直接传递到目标细胞上。
常用的主动靶向给药方式包括免疫靶向给药、基因靶向给药和核酸靶向给药。
1. 免疫靶向给药：免疫靶向给药是利用特异性抗体或抗原与目标细胞上的抗体或抗原结合，将药物精确地送达到目标细胞上。
这种方式可以减少药物在体内的副作用，并提高药物的治疗效果。
例如，将抗癌药物结合在靶向治疗的抗体上，可以将药物直接输送到癌细胞表面，提高抗癌药物的选择性杀伤效果。
2. 基因靶向给药：基因靶向给药是通过将药物载体与靶向蛋白或寡核苷酸序列结合，将治疗基因传递到目标细胞内。
例如，将基因载体与特定的信号序列结合，可以将药物直接传导到癌细胞内部，并发挥治疗作用。
3. 核酸靶向给药：核酸靶向给药是通过合成或改造具有特异性的DNA、RNA 或小分子化合物，与目标细胞上的核酸序列结合，将药物精确地送达到目标细胞上。
例如，通过改变核酸序列中的特定碱基，可以使药物与目标细胞上的特定核酸序列发生特异性的结合，实现药物的靶向治疗。
二、被动靶向给药：被动靶向给药是利用系统性运输方式将药物输送到特定的组织或器官，通过改变药物的物理化学性质或添加适当的药物载体，实现药物的靶向输送。
常用的被动靶向给药方式包括纳米粒子靶向给药、聚合物靶向给药和脂质体靶向给药。
1. 纳米粒子靶向给药：纳米粒子靶向给药是通过改变药物粒子的尺寸、形状和表面性质，使其更容易被特定组织或细胞摄取，并将药物释放到目标组织或细胞内部。
利用纳米粒子靶向给药可以提高药物的水溶性、稳定性和生物利用度，减少肝脏和胃肠道对药物的排泄，并将药物精确地传递到目标组织或细胞上。
DOX靶向给药系统研究概述
肺转 移是骨肿 瘤 患者 死亡 的主要 原 因之一 ， 屈
小鹏ｌ 等建立人 成骨 肉瘤高转移 细胞亚 群 Ｓ Ｐ Ｍ １ ］ ＯＳ －
裸 鼠肺转 移 模 型 ， 亚 锡 亚 甲基 二 磷 酸 盐 与 Ｄ０ 用 Ｘ
脂 质体交联后 ， 明显 的缓 、 有 控释作用 及 良好 的定 向
脂质体 ， 在外加磁场引导下可 明显提高该脂质体的
医学理论与实践 ２ １ ０ ０年第 ２ 卷第 ５期 ３
瘤 ， 减小其全身或 局部 的毒 副作用 。 可
４ 乳 腺靶 向
别用壳 聚糖 和明胶进 行包 衣 ， 微囊有 很好 的药物 该 控释能 力 ， 药 物释 放 可被 ２ｋ 脉 冲超 声触 发 ， 其 ５ Ｈｚ 可望用作 超声靶 向药物进入脑 组织 的药物 载体 。
７ 肝靶 向
付京［等用 Ｌ ］ Ｙ荧 光标 记 ＤＯ 制成 磁 性热 敏 Ｘ
现性好 ， 对人 卵 巢癌 细 胞 Ｓ Ｖ３具 有 高度 的杀 交联法 制备 的 Ｄ ＯＸ磁 性
明胶微球 ， 缓释性 好 、 响应性 强 ， 磁 可作 疼痛 治疗 的
长效靶向神经损毁剂， 对三叉神经痛、 带状疱疹后遗 神 经痛等顽 固性疼痛 的治疗 具 有很 好 的应 用 前景 ，
靶向给药
制备
中 图分 类 号 ： ９ ９ １ 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：０ １７ ８ （０ ０ ０—５４０ Ｒ ７． Ａ １０ —５ ５ ２ １） ５０ ２—３
化疗是 恶性肿瘤 常用的治疗 方法之一 。但常规
化疗时， 药物难以在肿瘤内部达到有效浓度 ， 且药物
分 布全身 易 致 系统 性 毒 副 反应 。若 不 良反 应 严 重
靶向药物递送系统的设计与开发
靶向药物递送系统的设计与开发在医学领域中，靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System, TDDS）被广泛应用于治疗肿瘤、炎症和神经系统疾病等。
相比传统的药物治疗方式，TDDS可以减少药物的不必要损伤，提高药物的治疗效果。
因此，设计和开发高效的TDDS对于改善临床治疗效果具有重要的意义。
TDDS的设计与开发包含三个主要方面：药物载体的选择、药物释放机制与靶向分子的筛选。
药物载体是TDDS的关键部分，它不仅决定了药物的递送效率，还与药物的稳定性和副作用等因素密切相关。
一般情况下，药物载体可以分为两类：小分子化合物和纳米颗粒。
小分子化合物的递送效率较低，限制了药物的应用范围。
相比之下，具有优秀生物相容性的纳米颗粒递送系统可以更好地实现药物的精准递送。
常用的纳米颗粒载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙烯醇（PVA）和聚甲醛（PMA）等。
药物释放机制也是TDDS设计的重要部分。
一般来说，药物释放机制可以分为控释和响应性两类。
控释机制主要依靠载体材料本身的物理和化学特性，例如载体溶解度和载体表面活性剂等。
响应性递送系统的设计更加高级，可以根据周围环境的变化调节药物的释放。
例如，针对酸性肿瘤细胞，可以采用pH响应性递送系统。
靶向分子的筛选是TDDS设计中最困难的部分。
靶向分子必须具有良好的生物相容性和特异性，同时能够与药物载体和靶细胞特异性结合。
目前广泛采用的筛选方案包括单克隆抗体、小分子等。
在靶向分子的筛选过程中，需要考虑到药物递送的特定领域和临床病理学的需求。
总的来说，TDDS的设计与开发需要考虑到药物递送的基本特性和临床应用的需求，需要进行多方位的优化和改进。
未来，随着纳米技术和生物医学工程的不断进步，TDDS技术将有更加广泛的应用前景。
白蛋白在靶向给药以及长效给药系统的研究进展
白蛋白在靶向给药以及长效给药系统的研究进展崔瑜霞余蓉*摘要：白蛋白（研究中常用的是牛血清白蛋白BSA和人血清白蛋白HAS）常作为靶向给药载体以提高药物在体内的靶向性，同时还常应用于蛋白融合技术以达到提高药物半衰期的目的。
白蛋白作为靶向给药载体主要基于它是内源性物质，不会产生毒性或免疫反应；同时具有良好的稳定性，不会因人体内环境的变化或免疫反应而变性或降解，从而可以提高大多数的外源性药物的稳定性；利用白蛋白独特的空间结构，以物理包裹或化学键偶联的方式将药物载入其中，可增加难溶性药物在血浆中的溶解度，显著降低药物毒性，且对于易氧化药物具有较好的保护作用；白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官。
同时白蛋白含有许多表面活性氨基可供结构修饰，通过共价偶联改变表面性质（如PEG修饰提高亲水性，避开巨噬细胞的吞噬）、结合细胞特异性受体（如半乳糖化修饰提高肝靶向性、叶酸修饰提高对叶酸受体丰富的肿瘤细胞的靶向性）、免疫抗体欧联（抗体-抗原介导系统）、磁性化等措施实现药物的主动靶向性。
白蛋白的诸多优点使其成为一种良好的药物靶向载体，目前已被应用于各种靶向制剂，近年有关白蛋白微球和白蛋白纳米粒的研究比较多，白蛋白微囊和脂质体等也正在逐步兴起。
目前常用的延长药物半衰期的方法有构建突变体、PEG修饰、血清白蛋白融合技术、微囊化、糖基化等。
与其他方法相比，人血清白蛋白融合技术有很明显的优势。
首先，人血清白蛋白的表达水平较高，与目的蛋白融合后可以起分子伴侣的作用，提高目的蛋白的表达水平；其次，人血清白蛋白比较稳定，与其融合后可提高目的蛋白的稳定性；最值得一提的是融合蛋白具有比PEG修饰的蛋白药物更长的半衰期。
美围马里兰州人类基因组科学( HGS ) 公司已经进行一系列与HSA融合延长蛋白质药物半衰期的研究，其蛋白质药物HSA／IFN-α融合蛋白( Albufemn- a)已完成Ⅱ期临床试验，与PEG修饰的IFN相比，Albufemn- a半衰期长达145h，而PEG修饰的IFN的半衰期只有40～80h。
2021年结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展(全文)
2021年结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展（全文）摘要结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%，肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。
手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。
对于判断为不可切除的肝转移灶，经过综合治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶，称为转化治疗。
转化治疗可分为以化疗±靶向为主的系统治疗及局部治疗。
本文重点综述近年来结直肠癌肝转移转化治疗相关研究成果：（1）梳理肝转移癌手术可切除性评估标准；（2）探讨疗效评估、手术时机及肿瘤侧性对转化治疗方案选择的影响等临床问题；（3）总结转化治疗方案新进展，包括经典双药方案、三药联合的加强方案、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、多种局部疗法以及门静脉栓塞/两步肝切除、联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除术在转化治疗中的应用效果。
本综述通过分析结直肠癌肝转移转化治疗现有问题，以期为结直肠癌肝转移的临床治疗发展提供参考。
结直肠癌发生同时性肝转移的概率约为25%，而全病程中最终发生肝转移的比例则高达40%~50%[1,2]。
目前观点认为，对于结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者，完整的手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。
转化后切除的患者预后与初始切除者近乎一致。
因此，转化治疗的概念应运而生。
转化治疗是一种通过对适合患者进行术前系统或局部治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可手术切除病灶的治疗方法[3]。
多项研究表明，患者对于术前化疗药物的应答率与转化切除率成显著正相关[4]。
因此，针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率。
经典双药化疗、三药联合加强化疗、联用靶向药物的研究成果使转化切除率不断提高。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）、经动脉化疗栓塞（trans-arterial chemoembolization，TACE）、选择性内放射疗法（selective internal radiotherapy，SIRT）以及门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）以及联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在转化治疗中的应用也积累了初步的研究证据，有望在转化治疗领域贡献独特的力量。
靶向制剂的应用与研究进展(全)
靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。
随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。
以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。
第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。
显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。
对于药剂学的发展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。
缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH 等因素影响。
《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。
控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。
缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。
纳米药物靶向递送系统设计与制备方法研究
纳米药物靶向递送系统设计与制备方法研究引言药物输送系统的研发一直是医学领域的热门研究方向之一。
纳米药物靶向递送系统的设计与制备方法是一项重要的技术，它可以增强药物的选择性和有效性，减少副作用，并提高疗效。
本文将探讨纳米药物靶向递送系统的设计原理以及制备方法。
一、纳米药物靶向递送系统的设计原理1. 靶向性纳米药物靶向递送系统的设计目标是将药物准确地引导到疾病部位，提高药物的靶向性。
靶向性可通过两种方式实现：主动靶向和被动靶向。
主动靶向是指在纳米药物靶向递送系统上表面修饰具有特异性的配体，如抗体、肽段等，这些配体可以与疾病相关的受体或蛋白质结合。
被动靶向是指利用纳米粒子的生物分布特点，选择具有疾病部位独特血管屏障的靶向递送系统。
通过靶向性的设计，可以提高药物在病变组织中的浓度，减少对健康组织的损伤。
2. 药物包封纳米药物靶向递送系统的药物包封是指将治疗药物包裹在纳米粒子中。
药物包封的目的是保护药物免受环境因素的影响，并提高药物的溶解度和稳定性。
常用的药物包封方法有物理包封和化学包封。
物理包封是指将药物直接包裹在纳米粒子的外部，如通过静电相互作用、吸附等方式实现。
化学包封则是利用化学反应将药物与纳米粒子固定在一起，如通过共价键结合等方式。
药物包封的方法影响着药物的释放速率和稳定性，需要根据具体药物的特性选择合适的包封方法。
3. 缓释性纳米药物靶向递送系统的缓释性是指在特定条件下控制药物的释放速率。
缓释性设计可以减少药物在血液中的浓度峰值，延长药物的作用时间，从而提高药物的疗效。
常用的缓释性设计方法有梯度释放、响应性释放和持续释放。
梯度释放是指药物在纳米粒子中的浓度梯度设计，通过不同浓度的药物包封层来实现。
响应性释放是指根据疾病部位的特定条件，如pH值、温度、酶等，使纳米粒子在合适时机释放药物。
持续释放是指将药物以一定速率缓慢释放，使药物持续在体内发挥作用。
二、纳米药物靶向递送系统的制备方法1. 聚合物纳米粒子制备方法聚合物纳米粒子是一种常见的纳米药物靶向递送系统。
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肝靶向给药系统的研究进展肝脏治疗药物由于潜在的不良反应一直影响着人们的生活水平,如何发挥药物的肝靶向性成为医师们的研究热点。
本文系统地阐述了肝脏靶向给药系统三大类型的靶向释药原理,并对近年来的研究进展进行了综述和展望。
标签：肝靶向;受体介导;固体脂质纳米粒;磁性导向肝脏是人体参与消化、排泄、解毒和免疫等过程的重要器官,肝脏疾病是临床常见病和多发病,有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等极大地危害着人类的健康。
其治疗目的主要是基于药物到达肝脏病变部位、杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状。
临床用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的药物较多,但大多数药物由于在肝脏分布少、对其他脏器毒副作用大或在体内不稳定等,其临床应用受到很大限制,因此,探索肝脏疾病的有效治疗方法是当今世界面临的一个重要课题。
靶向制剂(TDDS)是一类使药物浓集到靶器官、靶组织、靶细胞,既最大限度地发挥了药物的疗效,降低对其他正常器官、组织及全身的毒副作用,又可增加药物的稳定性,减少药物的用量,使制剂具有缓释或控释特性的靶向给药系统,为第四代药物制剂,是药剂学领域研究的热点之一。
肝靶向给药系统(HTDDS)可将药物有效地送到肝脏的病变部位,减少全身分布,减少用药的剂量和给药次数,提高药物的治疗指数,降低药物不良反应,因此,HTDDS对肝病治疗具有积极的推动作用。
近年来,关于HTDDS用于肝病治疗的研究不断涌现,特别是肝靶向药物临床治疗的积极开展,为肝病的靶向药物治疗提供了科学的理论依据和有益的临床尝试,本文就肝靶向给药系统的类型、原理及近5年来的研究新进展进行综述。
1 肝的主动靶向给药肝脏的主动靶向是指用修饰的药物载体作为“导弹”,将药物定向地运送到肝细胞中浓集而发挥药效,其主要是利用受体-配体结合或抗原-抗体结合等生物特异性相互作用,以及利用前体药物实现药物的靶向传递[1]。
1.1 去唾液酸糖蛋白受体介导去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体,可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋白,并与之相结合,所形成的配基-受体复合物发生微观簇集,然后内陷,复合物被细胞内吞进入溶酶体,释放出负载药物。
去唾液酸糖蛋白受体并不被降解,重新被转运到细胞膜上,参与下一轮循环[1]。
这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性,以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体,与药物相结合获得药物-载体共轭物,这种共轭物在体内能被ASGP-R所识别并结合,从而发挥肝靶向作用。
ASGP-R为作用于靶点的肝靶向药物研究,引起了药物研究工作者的极大重视[2-4]。
1.1.1 半乳糖基聚合物的肝靶向由于半乳糖残基修饰药物在体内具有较强的稳定性,以及其修饰较为方便,且其修饰物具有较好的靶向性等诸多优点,因此,以半乳糖残基为配体修饰药物来实现肝靶向,是去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究中最多的[5]。
磷酸伯氨喹(PP)是一类抗疟药,其对间日疟原虫红细胞外期及各型疟原虫配子体均有较强的杀灭作用,为防止复发及中断传播的有效药物。
由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育以消耗辅酶Ⅱ为原料,因此磷酸伯氨喹的作用在于干扰肝实质细胞内辅酶Ⅱ的还原过程,使辅酶Ⅱ减少,因而严重地破坏了疟原虫的糖代谢及氧化,杀灭疟原虫。
然而,在常规剂量时磷酸伯氨喹容易引起疲倦、头昏、恶心、呕吐、腹痛、粒细胞缺乏以及急性溶血性贫血等严重不良反应,使其临床应用受到一定限制。
由于磷酸伯氨喹主要作用于肝实质细胞而发挥作用,所以,靶向技术将磷酸伯氨喹主要集中于肝实质细胞,使其他组织中的浓度降低而减少其毒副作用的特点显得非常有意义。
因此,Bhadra D等[6]将聚氧化丙烯树脂(PPI)连接的磷酸伯氨喹在外部用半乳糖残基进行修饰(Gal-PPI)后,进而来研究其肝实质细胞的靶向性和其他组织的毒副作用,研究结果发现Gal-PPI与未修饰的PPI相比显著延长了体外释放度,Gal-PPI体外释放能持续5～6 d,而PPI只有1～2 d;溶血毒性实验表明,Gal-PPI要比PPI溶血减少 3.5～7.0倍,因此,可以说明Gal-PPI具有比PPI较低的溶血毒性。
另外,组织浓度分布数据显示:2 h后Gal-PPI 在肝脏中的浓度为(50.7±5.9)%,而在脾和血液中的浓度分别为(5.50±0.05)%和(7.80±0.76)%;PPI在肝脏中的浓度为(25.70±2.89)%,在脾和血液中的浓度分别为(3.40±0.36)%和(21.80±0.89)%,这些数据说明,Gal-PPI具有显著的肝靶向性,并且,由于Gal-PPI在其他组织中的浓度下降而显著减少了不良反应。
该实验充分证明了以半乳糖残基修饰的药物具有显著的肝靶向性。
1.1.2 N-乳糖酰化壳聚糖为载体的肝靶向壳聚糖为天然阳离子海洋多糖,由甲壳素脱乙酰基得到,来源广泛且价廉无毒,具有良好的生物相容性和可降解性,可作为缓、控释的制剂载体材料。
以壳聚糖为起始原料,利用壳聚糖上的氨基与乳糖衍生物乳糖酸中的羧基进行酰化反应,将半乳糖基偶联至壳聚糖上,制得N-乳糖酰化的壳聚糖,以期能够被ASGP-识别,以成为新型肝靶向的载体。
氟尿嘧啶是肝癌治疗中的一种主要药物,然而,其对正常组织的较强毒性多年来一直困扰着国内外科研人员,如何提高氟尿嘧啶在肝癌细胞中的浓度,并减少其在正常组织中的浓度,已成为科学家关注的对象。
Zhang C等[7]成功地制备了N-乳糖酰化壳聚糖修饰的氟尿嘧啶,并通过对此修饰物进行各方面性质评价来说明其肝靶向特性。
研究结果表明,修饰物与未修饰相比具有明显的优势:修饰物具有较高的包封率,具有较长的体外释放度,具有较高的肝脏浓度和较低的血浆浓度,这些特点极大地克服了氟尿嘧啶这种在正常剂量下,对肝和其他组织带来严重副作用的药物,因此,这种修饰物有助于氟尿嘧啶减少剂量的同时,而不降低它对肝癌细胞的杀死作用。
另外,Lina A等[8]将甘草次酸毫微粒表面用壳聚糖修饰,来研究其肝靶向性,研究结果喜人,修饰物在肝实质细胞中的浓度是其他组织浓度的4.9倍。
虽然,以N-乳糖酰化壳聚糖为载体进行肝靶向的研究报道不多,但其作为新型肝靶向的载体已体现出它的优越性。
1.2 甘露糖受体介导近年来的研究已经发现,肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体,并且,在肝纤维化时,肝星状细胞膜上的甘露糖球蛋白Ⅱ受体(M6P/IGF Ⅱ)将会高度表达,利用甘露糖与血清清蛋白(M6P-HSA)为载体修饰药物,能够特异性的作用于肝星状细胞,由M6P/IGF Ⅱ受体介导进入肝星状细胞,在肝星状细胞中结合物经溶酶体降解后释放药物,从而起到肝靶向作用[9]。
Adrian JE等[10]通过在脂质体上嫁接甘露糖与人血清清蛋白(M6P-HSA-liposomes),考察了这种修饰物的性质并评价了其肝靶向的效果,研究发现,这种修饰脂质体与空白脂质体相比具有较高的血液循环清除率和显著的肝脏积聚率,修饰脂质体的血浆清除率为(4.0±0.1) ml/(kg·min),而空白脂质体为(0.65±0.01) ml/(kg·min),在肝星状细胞中修饰脂质体的标记物[H3]的浓度要比空白脂质体高出1倍多,这个结果说明,以M6P-HAS为载体的脂质体具有比脂质体更好的肝靶向性,以甘露糖受体介导的肝靶向具有相当的可行性。
另外,Greupink R等[11]将抗纤维化和抗肿瘤药物麦考酚酸用甘露糖和牛血清清蛋白嫁接得到了其修饰物,发现这种修饰物具有较高的包封率,体内实验显示,修饰物与原形物麦考酚酸相比,在肝星状细胞中具有明显的浓度差异,在下调肝细胞a-b-晶体蛋白mRNA的水平方面修饰物也具有显著优势,说明麦考酚酸可以通过M6P-HAS修饰实现肝靶向,因此,可以借此减少给药剂量而降低毒副作用。
1.3 胆酸为载体的肝靶向根据肝细胞对胆酸有很高的摄取能力这一特征,利用胆酸将药物导向肝脏是一条有效途径。
胆酸转运体包括位于人体小肠细胞的钠依赖性胆酸转运体(hAsBT)和肝脏细胞膜表面的钠离子-牛磺胆酸转运多肽(NTCP),它能特异性地与胆酸及其一系列衍生物结合,从而将其吸收进入细胞内部而发挥作用。
近年来,人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入,文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物[12]。
通过细胞及动物实验研究表明,药物与胆酸偶联后,不同程度地增加了药物的肝吸收,降低了药物的毒副作用。
有些药物,如胆酸与硝酸酯偶合物(NCX-1000)已进入临床研究阶段[13]。
抗HBV药物拉米夫定和抗肿瘤药铂螫合物的胆酸结合物的报道已经证实,其结合物的稳定性和肝选择性靶向都有优异效果[14-15]。
2 肝的被动靶向给药肝脏的被动靶向即又称为自然靶向,是指载药微粒被巨噬细胞尤其是肝的Kupffer细胞摄取,因此能通过正常生理过程运送至肝、脾等靶器官使药物浓集,在非靶向部位如心、肾等器官含量较少,而显著降低毒副作用。
2.1 毫微粒毫微粒是一种固态胶体药物释放体系,是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒,是毫微球和毫微囊的统称,其粒径大小为10～1 000 nm,由大分子物质构成,并可作为药物载体。
毫微粒具有被动靶向性,主要在于其粒径大小,粒径为50～200 nm的毫微粒进入循环系统后,并不直接释放入全身循环,而是被网状内皮系统(REs)摄取,使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。
Li FQ等[16]用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP),这种毫微粒的粒径为100～200 nm,包封率可达80%以上,载药量为16%,体外缓慢释放药物;体内组织分布显示,SF-BSA-NP在心、肺、脾中的浓度很低,在肝中1 h 为66.28%,12 h达80.91%,是阿魏酸钠(SF)溶液型的2.5倍。
另外,杨云霞等[17-18]以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体,制备了米托蒽醌毫微球,并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价,结果显示,毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用,提高了肝癌的抑制效果。
虽然,以毫微粒为载体来实现肝靶向,具有相对简捷的制备工艺,但是,近年来对其的研究报道有所下降,可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求,使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。
2.2 固体脂质纳米粒脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。
药物被脂质双分子层包裹后,可选择性的被肝脏网状内皮系统吞噬,使药物浓集于肝脏,发挥肝靶向潜能。