真实世界研究方案撰写

真实世界研究的方法及其在临床研究中的应用

真实世界研究的方法及其在临床研究中的应用作者：明丹丹李军许璇李晶洁陈孝陈攀来源：《中国药房》2018年第15期摘要目的：为临床开展真实世界研究（RWS）提供方法学及应用案例参考。

方法：检索中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库，检索时限为2007年7月1日-2017年7月1日，检索关键词为“真实世界研究”“应用”“Real world study”“Application”等及其组合，限定文献分类为基础科学、医药卫生科技、经济与管理科学；对文献中有关RWS及其研究方法的内容进行归纳、分析和论述，介绍RWS与解释性随机临床试验（ERCT）的区别与联系，概述RWS的研究方法及其在国内外临床研究中的应用情况。

结果与结论：共收集到有效文献中文22篇、英文11篇；在RWS中最广泛的研究类型是观察性研究，其对混杂因素和偏倚的处理方法是RWS不同于ERCT的主要特征，也是开展RWS的重要部分；RWS主要是以实践为基础，ERCT的结果需要RWS的进一步驗证及拓展补充，二者综合考虑才是最佳选择。

目前，国外开展的RWS主要应用于药物的有效性和安全性评价，纳入的样本量较大，覆盖人群较广泛，均得到与临床实际相符合的研究结果；国内的RWS在中医药领域应用较广泛，主要用于评价中西药结合方法治疗疾病的有效性及中药注射剂的安全性。

将RWS应用于临床研究，可以将经验医学与循证医学结合起来，进一步保障药物在临床使用时的有效性和安全性。

关键词真实世界研究；随机临床试验；观察性研究；混杂因素；有效性；安全性；应用概况在临床研究中，随机临床试验包括解释性随机临床试验（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）和实用性随机对照临床试验（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）两部分。

相比PRCT，ERCT在纳入标准、排除标准和对干预措施的控制上更为严格，是目前获得证据、制订诊疗策略的主要依据之一[1]。

真实世界研究

基金项目：国家自然科学基金项目（８１４７３５４４）；天津市人才发展特殊支持计划———青年拔尖人才项目（２０１５０４）；天津市高等学校“创新团队培养计划”（ＴＤ１３５０４７）作者简介：张俊华（１９８００２—），男，博士，研究员，研究方向：循证中医药学，Ｔｅｌ：（０２２）５９５９６５６７，Ｅｍａｉｌ：ｚｊｈｔｃｍ＠ｆｏｘｍａｉｌｃｏｍ专题———真实世界研究真实世界研究张俊华　郑文科　张伯礼　金鑫瑶　庞稳泰　庞　博　杨丰文　王　辉（天津中医药大学循证医学中心，天津，３０１６１７）摘要　真实世界研究成为医药研究领域的一个热点，但也存在概念不清、认识不足、方向不明等问题。

本文从真实世界研究兴起的背景、真实世界研究的概念、应用场景、发展现状、存在的问题及发展建议等方面进行了论述，深化对真实世界研究的认识。

科学研究没有捷径，每一种研究方法都有优势和不足，我们需要理性看待真实世界研究的价值。

关键词　真实世界研究；现实世界研究；真实世界证据；真实世界数据；临床试验；随机对照试验；中医药；大数据。

ＲｅａｌＷｏｒｌｄＳｔｕｄｙＺｈａｎｇＪｕｎｈｕａ，ＺｈｅｎｇＷｅｎｋｅ，ＺｈａｎｇＢｏｌｉ，ＪｉｎＸｉｎｙａｏ，ＰａｎｇＷｅｎｔａｉ，ＰａｎｇＢｏ，ＹａｎｇＦｅｎｇｗｅｎ，ＷａｎｇＨｕｉ（ＥｖｉｄｅｎｃｅｂａｓｅｄＭｅｄｉｃｉｎｅＣｅｎｔｒｅ，ＴｉａｎｊｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０１６１７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＲｅａｌｗｏｒｌｄＳｔｕｄｙ（ＲＷＳ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｈｏｔｔｏｐｉｃｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅａｒｅｓｔｉｌｌｓｏｍｅｐｒｏｂｌｅｍｓ，ｓｕｃｈａｓｕｎｃｌｅａｒｃｏｎｃｅｐｔ，ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄｕｎｃｌｅａｒｄｉｒｅｃｔｉｏｎｅｔｃ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｄｉｓｃｕｓｓｅｄｏｎｔｈｅｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｏｆｔｈｅｒｉｓｅｏｆＲＷＳ，ｔｈｅｃｏｎｃｅｐｔｏｆＲＷＳ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｉｅｌｄ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｔａｔｕｓ，ｅｘｉｓｔｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｄｅｅｐｅｎｔｈｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎｏｆＲＷＳ．Ｔｈｅｒｅｉｓｎｏｓｈｏｒｔｃｕｔｉｎｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｅａｃｈｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｈａｓｉｔｓａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ．ＷｅｎｅｅｄｔａｋｅｒａｔｉｏｎａｌｖｉｅｗｏｎｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＲＷＳ．ＫｅｙＷｏｒｄｓ　Ｒｅａｌｗｏｒｌｄｓｔｕｄｙ；Ｒｅａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｒｅａｌｗｏｒｌｄｅｖｉｄｅｎｃｅ；Ｒｅａｌｗｏｒｌｄｄａｔａ；Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ；Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ；ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｂｉｇｄａｔａ中图分类号：Ｒ２０３文献标识码：Ａｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７２０２．２０１９．１２．００１随着医学的发展，人们对疾病和健康的认识不断加深，防治疾病和维护健康的技术手段也不断丰富。

真实世界研究方法在中药临床评价中的应用

真实世界研究方法在中药临床评价中的应用一、引言随着生物技术和数据科学的快速发展，真实世界研究（Real-World Research，RWR）方法在医药领域中的应用日益广泛。

特别是在中药临床评价中，RWR方法能够提供丰富的真实世界数据，对药物的疗效、安全性、经济性等进行全面评估。

本文将探讨RWR方法在中药临床评价中的应用，以期为中药的研发和使用提供新的视角和方法。

二、真实世界研究概述真实世界研究是一种以实际临床环境为基础的研究方法，它的是在现实条件下，对患者的实际病情、治疗方案、治疗效果等进行的研究。

这种研究方法不仅疾病的生物学特性，还考虑到了患者的社会学、心理学、经济学等因素，因此能够更全面地评估药物的疗效和安全性。

三、真实世界研究在中药临床评价中的应用1、疗效评估：在中药临床评价中，RWR方法可以提供对药物疗效的全面评估。

在传统的临床试验中，往往只药物的生物学效应，而忽视了患者的个体差异和疾病的多因素性。

而RWR方法则能够从患者的实际病情出发，综合考虑药物的疗效、副作用、生活质量等多方面因素，从而更准确地评估药物的疗效。

2、安全性评估：RWR方法能够通过收集和分析大量真实世界数据，发现传统临床试验中可能忽略的药物安全性问题。

例如，某些中药可能存在潜在的肝肾毒性或过敏反应，而这些问题可能在传统的短期临床试验中无法被发现。

通过RWR方法，可以更全面地了解中药的安全性，为医生和患者提供更准确的药物使用信息。

3、经济性评估：RWR方法还可以用于中药的经济性评估。

传统的药物经济学研究往往依赖于模型和假设，而RWR方法则可以通过对真实世界中的治疗费用、医疗资源消耗等数据的分析，更准确地评估中药的治疗成本和经济效益。

这有助于为决策者提供更全面的药物经济学证据，以支持药物的选择和使用。

四、挑战与展望虽然RWR方法在中药临床评价中具有广泛的应用前景，但也面临着一些挑战。

真实世界中的数据质量可能受到多种因素的影响，如数据收集的完整性、准确性、一致性等。

真实世界研究”基本特征与应用

真实世界研究”基本特征与应用
“真实世界研究”是一种基于现实世界数据的研究方法，其基本特征包括：
1. 以患者为中心：真实世界研究关注的是患者的实际治疗情况和治疗效果，而非仅仅关注临床试验中的样本。

2. 大数据驱动：真实世界研究需要收集大量的医疗数据，包括电子病历、医保数据等，以便进行深入分析和挖掘。

3. 多学科合作：真实世界研究需要涉及多个学科领域，如医学、统计学、计算机科学等，以便从不同角度对数据进行分析和解释。

4. 强调实用性：真实世界研究的目的是为了更好地指导临床实践，因此其研究成果需要具有实用性和可操作性。

真实世界研究在医疗领域的应用非常广泛，例如：
1. 药物疗效评估：通过分析大量患者的用药记录和治疗效果数据，可以评估某种药物的疗效和安全性。

2. 疾病预测和诊断：利用患者的健康数据和生物标志物等信
息，可以建立预测模型和诊断工具，帮助医生更早地发现疾病并制定个性化治疗方案。

药品上市后安全性评价的真实世界研究

2006 • FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率数据特点报告偏倚
数据质量花费&收集难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的适用范围纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例，较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果上市后临床研究宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史确定临床实践效果测量或监测安全性评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）

真实世界研究指南2018

真实世界研究指南2018年版发布方：吴阶平医学基金会中国胸部肿瘤研究协作组真实世界研究指南2018年版组长：吴一龙陈晓媛杨志敏执笔专家（按汉语拼音）：程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）：方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！目录一．背景 (3)二．几个重要概念的关系 (4)三．真实世界研究的思路与流程 (5)四．临床问题的确定和研究设计常见类型 (6)五．基于不同数据源的研究要素 (7)1. 基于现有数据 (7)2. 基于前瞻性数据 (11)六．数据管理流程及数据质量控制 (15)1.数据管理流程 (15)2. 数据质量控制 (15)七．偏倚和混杂的控制 (16)1.选择偏倚（selection bias）的控制 (16)2.信息偏倚（information bias）的控制 (17)3.混杂 (18)八．证据等级评价 (20)九．案例分析 (22)十．新技术方案及未来展望 (24)附录I 国外指南参考 (25)附录II参考文献 (26)一．背景近年来，国内外对真实世界研究（Real World Study, RWS）的关注度日益增加。

首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。

国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。

真实世界研究指南2018

真实世界研究指南2018年版发布方：吴阶平医学基金会中国胸部肿瘤研究协作组真实世界研究指南2018年版组长：吴一龙陈晓媛杨志敏执笔专家（按汉语拼音）：程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）：方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！目录一．背景 (3)二．几个重要概念的关系 (4)三．真实世界研究的思路与流程 (5)四．临床问题的确定和研究设计常见类型 (6)五．基于不同数据源的研究要素 (7)1. 基于现有数据 (7)2. 基于前瞻性数据 (11)六．数据管理流程及数据质量控制 (15)1.数据管理流程 (15)2. 数据质量控制 (15)七．偏倚和混杂的控制 (16)1.选择偏倚（selection bias）的控制 (16)2.信息偏倚（information bias）的控制 (17)3.混杂 (18)八．证据等级评价 (20)九．案例分析 (22)十．新技术方案及未来展望 (24)附录I 国外指南参考 (25)附录II参考文献 (26)一．背景近年来，国内外对真实世界研究（Real World Study, RWS）的关注度日益增加。

首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。

国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。

真实世界研究与随机对照试验-时景璞

N of 1 RCT是对RCT结果的良好补充 N of 1 RCT是在一定条件下最经济的RWS研究
六、几点总结：
• RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础 • RCT与RWS不是对同一问题的平行验证关系，而是承启 • • • •
关系 RCT（前）的结果需要RWS（后）的进一步验证及拓展补充，综合考虑两者才是最佳选择 N of 1 RCT 对一些特殊病例更易在短时间内获得结果，是对RCT及RWS的良好补充 RWS存在一定不足（观察者偏倚、成本高等） RWS与药物上市后研究的理念一致
•
RCT属于药物上市前研究
关注效力研究（efficacy trials），即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果。着重于内部有效性，即期望获得高质量的研究证据
因此：
• •
一些高质量的RCT结论，可能会缺乏临床实际应用价值 RCT的Meta分析结果尽管提高了证据质量，但仍解决不了局限性问题（由于 RCT文献自身的限定）
RCT：样本量相对较少，极少考虑亚组结果； RWS：样本量较大，可以用于亚组结果分析比较；
• 最完美的设计研究也可能由于样本量过小而不能准确回答研
究的问题；
• 大样本研究可以增加统计学效率，结果更有说服力；
6、干预、用药情况
RCT：采用干预和对照措施；
用药控制较严格（用药单一，不合并用药）；
RWS：按照实际需要治疗，只观察和记录；
8
三、单病例随机对照试验（N of 1 RCT)
以单个病例自身作为对照，评价某
种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗
效，对单个病例进行双盲、随机、多次
交叉的试验。
单病例随机对照设计模式
单一受试者

真实世界中注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病的联合用药分析

真实世界中注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病的联合用药分析目的：基于真实世界研究注射用丹参多酚酸盐临床用药情况。

方法：对全国18家三甲综合医院使用注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病临床用药情况采用描述及关联规则进行分析。

结果：在1 605例冠心病患者中，注射用丹参多酚酸盐与氢氯吡格雷和硝酸异山梨酯为频数最高给药组合方案（50.759%），其临床疗效高于其他组合。

结论：真实世界中注射用丹参多酚酸盐临床常见联合用药方案符合冠心病临床治疗指南用药，同时需要注意肝肾功能、血常规及凝血功能的监测。

标签：注射用丹参多酚酸盐；真实世界；联合用药真实世界研究（real world study，RWS）是近年来引入临床研究中的一种新的理念，属于效果研究的范畴，可以采用多种设计方法[1]。

要求有较大的样本量，覆盖用药人群尽可能的全面，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，受试者入选标准必须使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性[2]；用药及治疗措施通常是研究人员根据患者的病情并征求患者的意愿后实施；侧重对患者进行长期情况进行观察，对有重要临床意义尤其是结局指标、反应生活质量等指标更为重视，而不以一个特定症状或特征为评价目标[3]，注重实用性[4]。

目前国内许多专家对RWS进行了相关的介绍和论述，涉及概念[1，4-5]、伦理[6]、中医临床科研范式[7]、HIS数据分析[8-9]等。

本项研究对来源于全国18家三级甲等医院的HIS系统中使用注射用丹参多酚酸盐的患者住院信息进行分析，以了解注射用丹参多酚酸盐在真实世界中的联合用药情况。

1 材料与方法1.1 数据来源本研究对全国18家三甲综合医院HIS数据库中使用注射用丹参多酚酸盐用于治疗冠心病的住院患者信息进行提取，共1 605例。

1.2 数据标准化及规范化处理因本研究数据来源于多家医院，各医院采用的诊断标准有所不同，为了便于分析，本研究对数据进行标准化及规范化处理以便进行统计分析[10]。

真实世界研究对医学界的意义

真实世界研究对医学界的意义摘要：一、真实世界研究的重要性二、真实世界研究与临床研究的区别三、真实世界研究在医学界中的应用四、真实世界研究在我国的发展现状与展望正文：真实世界研究（Real-World Study，RWS）是对医学界具有重要意义的一种研究方法。

它旨在通过对大量真实患者的数据进行收集和分析，以评估药物或治疗方案的有效性、安全性和适用性。

近年来，真实世界研究在医学领域越来越受到关注，其对医学界的影响不容忽视。

真实世界研究与临床研究有所不同。

临床研究通常在严格控制的条件下进行，研究对象往往是健康志愿者或患有特定疾病的患者。

而真实世界研究则关注的是药物或治疗方案在实际临床环境中的表现，研究对象是患有各种疾病的真实患者。

这使得真实世界研究更能反映药物或治疗方案在实际应用中的效果，为临床决策提供了更为可靠的数据依据。

真实世界研究在医学界具有广泛的应用。

首先，它可以为药物审批提供重要依据。

通过真实世界研究，监管部门可以更好地评估药物的安全性、有效性和疗效，从而为药物的上市审批提供支持。

其次，真实世界研究可以为临床实践提供指导。

医生可以借助真实世界研究的结果，了解某种药物或治疗方案在不同患者群体中的表现，为患者提供更个性化的治疗方案。

此外，真实世界研究还有助于发现新的治疗靶点和研发新的药物。

在我国，真实世界研究的发展尚处于起步阶段。

但随着医疗大数据的积累和分析技术的进步，我国真实世界研究的发展势头迅猛。

近年来，我国政府和监管部门不断加大对真实世界研究的支持力度，制定了一系列政策和指导原则，以鼓励和规范真实世界研究的发展。

在我国真实世界研究的引领下，有望推动我国医学界在药物研发和临床实践方面的创新与发展。

总之，真实世界研究对医学界具有重要意义。

它不仅为药物审批和临床实践提供了可靠的数据支持，还有助于推动医学领域的创新。