有机阴离子转运体OATs研究进展
有机阴离子转运体OATs研究进展
摘要】 肾脏转运体是体内各种外源性物质、代谢物等清除的重要途径，在维持体内稳态中发挥着重要作用。有机阴离子转运体OATs是肾脏重要的有机阴离子转运蛋白家族之一，介导众多内、外源性有机阴离子型化合物(环境毒素、药物及其代谢产物)从细胞外液或血液进入肾小管，影响肾小管的分泌和重吸收功能，进而影响药物疗效或产生毒副作用。本文对OATs主要成员分布、底物及其介导的药物相互作用等研究进展进行综述。
【关键词】肾脏转运体；有机阴离子；相互作用
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）02-0055-02
近年来，药物引起的肝肾功能损害已经引起了国内外学者的广泛关注。研究发现，许多药物的肾毒性与OATs介导的转运过程被抑制有关。OATs能够转运各种不能自由通过细胞膜的内、外源性阴离子物质。OATs底物结构多样，具有广泛的底物特异性，不同亚型转运体间的底物相互交叉。目前已经确证在肾脏表达的且研究较多的OAT族转运蛋白主要是0AT1-4和URAT1。
1.OAT1
OAT1是肾脏的主要药物转运体之一，同时也是肾脏OATs家族中分布最广的一种，被FDA列为与临床药物治疗密切相关的7个重要转运体之一。主要分布于肾近曲小管。Eraly等通过OAT1基因在大鼠体内敲出实验证明OAT1在体内外对近曲小管有机阴离子的分泌途径都至关重要。有机阴离子被分布在近端肾小管基底侧的OAT1从血液中摄取到肾小管细胞内，影响肾小管滤过作用，最终影响药物的排泄。对氨基马尿酸（PAH）是OAT1最经典的探针底物，但OAT2、3、4对其亲和力较弱。OAT1底物覆盖范围广泛，不仅包括叶酸、环核苷酸等内源性物质；抗病毒药物(阿昔洛韦、齐多夫定)、利尿剂(氯沙坦、布美他尼)以及非留体类抗炎药（乙酰水杨酸、吲哚美辛）、甲氨蝶呤、抗生素(青霉素、四环素)、重金属螯合物顺铂等外源性药物也是其底物；此外，OAT1还介导了黄酮类、酚酸类化合物等中药成分在肾脏的转运。肉桂酸、阿魏酸以及去氧胆酸也是OAT1的底物。丙磺舒、头孢羟氨苄、头孢唑林是其抑制剂。
许多药物的肾毒性与OAT1介导的转运过程被抑制有关。如β-内酰胺类、非甾体类抗炎药及马兜铃酸等。临床上，丙磺舒与头孢菌素类药物合用，由于二者都是OAT1的底物，丙磺舒可竞争性的抑制肾OAT1对头孢类的摄取，使得头孢类药物的肾清除率下降，半衰期和血药浓度明显增加。非甾体抗炎药（吲哚美辛、酮洛芬）与甲氨蝶呤合用时，非甾体抗炎药会不同程度地抑制甲氨蝶呤在rOAT1表达的卵母细胞的摄取，甲氨蝶呤的毒性会增大，常会引起急性肾衰竭。Nadiya[1]等研究发现，马兜铃酸是OAT1和OAT3的底物。同时，Babu E[2]等给小鼠同时灌服马兜铃酸与OAT的专属性抑制剂丙磺舒后，发现马兜铃酸的血药浓度明显增加，肾清除率明显降低，表明马兜铃酸明显抑制OAT介导的丙磺舒的摄取。马兜铃酸在肾脏的蓄积可能是肾毒性的产生的重要原因。中药党参中所含成分酚酸也被证明能抑制hOATl，hOAT3，hOAT4介导的其他药物的转运。黄酮类成分桑黄素和水飞蓟宾也是OAT1的抑制剂。
2.OAT
OAT2主要分布于肝脏上，在肾脏表达较少，主要选择性地分布在肝细胞基底侧膜和肾近曲小管基底膜上。OAT2底物大多为相对分子质量较小的亲水性阴离子化合物，包括内源性物质前列腺素E2及外源性药物利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）；抗生素类（红霉素、四环素）；抗肿瘤药（5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）；以及非甾体抗炎类药（水杨酸）等。但值得注意的是，对不同药物和不同物种来说，OAT2的转运活性差别很大。 Kobayashi等[3]研究发现猴OAT2基因与鼠oat2底物特异性上存在差异；人OAT2和鼠oat2对前列腺素E2的亲和力也有较大差异，Km值分别为0.71和38.5μmol.L-1。因此，现目前对OAT2的研究存在一定的困难性。尽管OAT2不是FDA认定的重要转运蛋白，但是它与多种药物及物质的体内消除有关，但目前的研究还主要集中于其底物、转运药物活性差异方面，对其介导的药物相互作用研究还很少。因此，需要引起重视。
3.OAT3
OAT1、OAT3及OAT4是在肾脏高表达的3个转运体。OAT3主要分布在肾小管上，除主要转运类固醇的硫酸盐和葡糖苷酸轭合物外，还介导着肾小管摄取尿酸盐。与OAT1有49%同源性，有广泛的共同底物。但与有机阴离子型化合物的亲和力高于OAT1，如头孢类抗生素，恩替卡韦等。硫酸雌酮仅为OAT3底物。
Maeda A等[4]在S2－hOAT3细胞体外试验中发现，塞来昔布对甲氨喋呤的蓄积呈浓度依赖性抑制作用。Kyrklund等人研究发现OAT3底物普伐他汀与吉非贝齐合用后，普伐他汀的肾清除率下降43%，这很可能由于吉非贝齐抑制了位于肾脏近曲小管基底膜侧的OAT3对普伐他汀的摄取。法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除率下降，血液中法莫替丁浓度高，严重时可导致中毒。Takeda等[5]证明头孢噻吩、头孢哌酮、头孢唑林等均存在抑制OAT1和OAT3的功能。抗癌药物麦考酚酸及麦考酚酸吗乙酯均可通过竞争性抑制OAT3而产生毒性。
4.OAT4
作为在肾脏高表达的转运体之一，OAT4主要分布在肾小管上皮细胞及胎盘，主要功能与上述OATs成员不同，是将尿液中底物重吸收入血。此外，OAT4还可重吸收肾小管腔中的尿酸，但与尿酸的亲和力较URAT1弱。Han等[9]研究了17-α-炔雌醇(EE2)经肾脏分泌时的转运，发现其代谢产物炔雌醇硫酸盐在OAT4-HEK293细胞上的吸收被OAT4抑制剂甲氨蝶呤所抑制，说明OAT4参与了EE2-Sul在肾脏近曲小管的分泌。
5.其它
URAT1，又称尿酸转运体，位于肾小管近曲小管细胞的顶侧膜。与OAT4有42%的同源性。底物包括氯沙坦、奥美沙坦、丙磺舒等。主要负责尿酸与阴离子的交换，与痛风产生有关。
6.展望
综上所述，肾脏转运体在药物清除排泄过程中发挥着无可替代的作用。同时，经大量临床研究发现，药物毒副作用的产生与肾脏中的转运体有关。OATs与各种药物的体内消除密切相关，但在此期间产生的药物相互作用也是不可忽视的。而目前对OATs介导的药物相互作用和毒性等方面研究还比较少。只有更深入地探究肾脏转运体与各物质、药物间的相互作用，才能更全面的剖析药物与疾病之间的内在联系从而提高用药安全性。
【参考文献】
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transporters(OATs)in aristolochic acid nephropathy[J].Toxicology,2009,264(1-2):74-9.
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[4] MAEDA A,TSURUOKA S,USHIJIMA K,et al.Drug interaction between celecoxib and methotrexate
in organic anion transporter 3-transfected renal cells and in rats in vivo[J].European journal of
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通讯作者：干小红，女，主任药师，本科，主要从事临床药学及医院药事管理研究.
高尿酸血症治疗药物及其作用靶点研究进展
高尿酸血症治疗药物及其作用靶点研究进展
高尿酸血症是由于体内嘌呤代谢紊乱而引起的代谢性疾病，主要表现为血清尿酸浓度增高，发病机制与体内尿酸生成过多和（或）尿酸排泄减少密切相关。体内尿酸代谢受多种基因和蛋白的调控，相关基因碱基的突变或缺失可导致其编码的的尿酸转运蛋白功能障碍，血清尿酸浓度异常增高从而引发高尿酸血症。临床治疗高尿酸血症的药物多通过调控尿酸转运的相关基因和蛋白的表达而发挥作用，笔者以此为出发点，总结治疗药物的相关作用靶点及其降低体内尿酸水平的作用机制，为新药的研发提供参考依据。
[Abstract] Hyperuricemia is a metabolic disease resulting from purine metabolic
disturbance in the body， its main clinical manifestations are the increase of serum
uric acid concentration， and its pathogenesis is closely related to the excessive
production of uric acid and the decrease of uric acid excretion. The metabolism of uric
acid in the body is regulated by many genes and proteins， mutation or deletion of the
related gene base can lead to the dysfunction of the encode uric acid transporter， and
the abnormal increase in serum uric acid concentration can cause hyperuricemia. The
ATP结合盒转运体介导的肝癌多药耐药研究进展
Drug Evaluation Research 第35卷 第1期 2012年2月
- 1 -
• 专 论 •
ATP结合盒转运体介导的肝癌多药耐药研究进展
霍晓奎，刘克辛*
大连医科大学药学院 临床药理教研室，辽宁 大连 116044
摘 要：ATP结合盒转运体（ABC转运体）介导的多药耐药（MDR）是肝癌化疗失败的主要原因，研究确定天然的及获得
性MDR的产生机制，有利于提出更有效的治疗措施。针对ATP结合盒转运体的肿瘤MDR逆转策略，对于肝癌化疗效果的
提高具有重要意义。此外，ATP结合盒转运体可能参与了肿瘤生物学的一些重要过程，发挥药物外排泵以外的作用，为肿瘤
的治疗提供了新的研究方向。
关键词：ATP结合盒转运体；肝癌；多药耐药；肿瘤生物学
中图分类号：R735.7 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2012) 01 - 0001 - 05
Advances in studies on ATP-binding cassette transporter-mediated multidrug
resistance in liver cancer
HUO Xiao-kui, LIU Ke-xin
Department of Clinical Pharmacology, College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian 116044, China
Abstract: The failure of chemotherapy in liver cancer treatment often occurs as a result of multidrug resistance (MDR) mediated by
ATP-binding cassette (ABC) transporters and the development of more effective therapies depends on identifying the mechanisms of
顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）在肝胆疾病中的作用
谢晓暄，等. 顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）在肝胆疾病中的作用
顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）在肝胆疾病中的作用
谢晓暄， 杜丽娜， 郭紫云， 杨燕
国家儿童医学中心， 首都医科大学附属北京儿童医院中医科， 北京 100045
通信作者： 杨燕，***************（ORCID： 0000-0003-1070-9614）
摘要： 顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）是负责胆汁酸肠道重吸收的关键转运体，对维持胆汁酸和胆固醇稳态起重要
作用，其表达受到转录因子、核受体和肠道微生物等多种因素的调控。ASBT的表达和功能异常会导致胆汁酸及胆固醇代
谢紊乱，引起多种肝胆相关疾病。目前，ASBT作为一种治疗靶点已受到广泛关注。本文阐述了ASBT的生物学特征及表达
调控机制，并对ASBT在肝胆疾病中的作用进行了综述，为相关疾病的治疗提供新方向。
关键词： 顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白； 胆汁酸类； 胆汁淤积
基金项目： 国家自然科学基金（82205184）； 北京市属医院科研培育计划（PZ2022027）
Role of apical sodium-dependent bile acid transporter in hepatobiliary diseases
XIE Xiaoxuan， DU Lina， GUO Ziyun， YANG Yan. （Department of Traditional Chinese Medicine， National Center for Children’s
Health， Beijing Children’s Hospital， Capital Medical University， Beijing 100045， China）
Corresponding author： YANG yan，***************（ORCID： 0000-0003-1070-9614）
钙离子激活的氯离子通道蛋白TMEM16A在女性生殖系统中的研究进展
钙离子激活的氯离子通道蛋白TMEM16A在女性生殖系统中的研究进展
吴开林
【摘 要】Transmembrane protein 16A (TMEM16A), the molecular basis of
calcium-activated chloride chan-nels (CaCCs), is distributed in various
tissues and organs of human body and has important significance in many
physio-logical and pathological processes. In recent years, study on
distribution and function of TMEM16A in female reproduc-tive system has
gradually increased, such as the contraction of uterine smooth muscle, the
synthesis of estrogen in ovari-an granulosa cells and the regulation of
oocyte morphology, all of which suggest the physiological importance of
TMEM16A in female reproductive system. This article will review the latest
research progress of TMEM16A in the fe-male reproductive system.%作为钙离子激活的氯离子通道(CaCCs)分子基础的跨膜蛋白16A(TMEM16A)分布于人体多种组织器官中,对许多生理和病理过程具有重要意义.近年来,对TMEM16A在女性生殖系统中分布和作用的研究逐渐增多,比如参与子宫平滑肌的收缩、影响卵巢颗粒细胞雌激素的合成以及调节卵母细胞的形态等,这些都提示了TMEM16A在女性生殖系统中的生理重要性.现本文将就TMEM16A在女性生殖系统各方面的最新研究进展进行综述.
肉毒碱／有机阳离子转运体基因多态性与克罗恩病相关性的研究进展
胃肠病学２００８年第１３卷第１期
肉毒碱／有机阳离子转运体基因多态性与克罗恩病相关性的研究进展
卢战军 综述 郑 萍 审校
上海交通大学附属第一人民医院消化内科（２０００８０） ・６ｌ・
摘要克罗恩病（ＣＤ）是肠道慢性、节段性、透壁性、肉芽肿性炎症性疾病，其发病机制尚未明确，但遗传因素在
ＣＤ的发病中起重要作用。近年研究将位于５号染色体上的肉毒碱，有机阳离子转运体（ＯＣＴＮ）１和ＯＣＴＮ２确认为
ＣＤ易感基因，本文就ＯＣＴＮ基因多态性与ＣＤ相关性的研究进展作一综述。
关键词Ｃｒｏｈｎ病； 肉碱；有机阳离子转运子１； 多态现象．遗传
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ／Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ Ｃｒｏｈｎ’ｓ
Ｄｉｓｅａｓｅ ＬＵ Ｚｈａｎｊｕｎ，ＺＨＥＮＧ Ｐｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ（２ｏ００８０）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｃｒｏｈｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（Ｃ Ｄ）ｉｓ ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ，ｓｅｇｍｅｎｔａｌ，ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ， ａｎｄ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｇｅｎｅｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＣＤ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ／ｏｒｇａｎｉｃ ｃａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＯＣＴＮ）１ ａｎｄ ＯＣＴＮ２ ｏｎ
法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的研究进展
法尼醇X受体调节胆汁酸代谢的研究进展
摘要】法尼醇X受体(farnesoidXreceptor，FXR)在胆汁酸代谢调节中起核心作用。FXR通过调节胆汁酸合成、影响胆汁酸的肠肝循环和调节胆汁酸的解毒过程等途径来维持胆汁酸的内稳态，保护肝功能免受胆汁酸的毒性作用。本文就近年FXR调节胆汁酸代谢的研究进展做一综述。
【关键词】FXR 胆汁酸 胆盐载体 关键酶
胆汁酸是体内胆固醇的溶解剂和肠内脂类的乳化剂，对肝肠内疏水性化合物的吸收、清除和转运有重要作用。正常胆汁酸代谢对维持人体的生理功能有重要作用，人体内胆汁酸代谢受多种因素的调节，近年研究发现，法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)是调节胆汁酸代谢的核心因子[1,2]。FXR在相应配体、协同活化因子及激素的调控下，对胆汁酸代谢的多种酶和胆盐载体进行着精密的调控。
FXR在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其命名源于该受体可以被超生理水平的法尼醇激活。FXR属于核受体家族中成员，现统一命名为NR1H4(nuclear
receptor subfamily 1,groupH,member 4)。近年发现生理浓度的多种初级和次级胆汁酸可激活FXR，其中鹅脱氧胆酸(chenodexycholic acid，CDCA)为FXR的最适配体，因此，FXR又称胆汁酸受体(bile acid X receptor，BXR)。当相应配体与FXR结合后，FXR空间构象改变，大多数FXR与视黄醛X受体(retinoid X receptor，RXR)以异二聚体形式结合于靶基因启动子区的FXR反应元件(FXR response element，FXRE)，或称为胆汁酸反应元件(bile acid response element，BARE)来调控基因的转录[1,2]，另有少数FXR以单体形式与靶基因结合[3]。大多数的FXRE由反向重复的AGGTCA模序组成，反向重复序列之间有一个核苷酸相隔，即IR-1(inverted repeats with a
有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展
• 96 •实用临床医学 2017 年第 18 卷第 5 期 Pmc如Me沿dwe，2017,Vol 18,No 5
有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展
杨宇秀，刘建明
(江西医学高等专科学校药学系，江西上饶334000)
摘要：有机阴离子转运多肽（〇八TPs)是一类跨膜转运蛋白，介导着众多钠离子非依赖的物质跨膜转运。OATPs
具有12个跨膜片段，拥有许多保守的结构区域。这些结构对其功能具有重要调控作用。OATPs「泛分布在人体
的各类组织细胞及肿瘤细胞，其表达量各不同，且对人体的生理活动及癌细胞发生与发展有着重要影响。因此，
OATPs的功能与性质的研究对疾病的预防、治疗和诊断可能具有巨大的推动作用。本文将OATPs在正常细胞及
肿瘤细胞中的性质、表达及功能做一综述。
关键词：有机阴离子转运多肽；性质；表达；功能
中图分类号：R962
文献标志码：A
文章编号：1009 — 8194(2017)05 — 0096 — 03
DOI； 10. 13764/
j.
cnki.
lcsy. 2017. 05. 038
Research Progress in Nature,Expression and Function of
Organic Anion Transporting Polypeptides
YANG Yu-xiu,LIU Jian-ming
^Department of Pharmacy ^ J iangxi Medical College 9 Shangrao 334000 ? C/izna)
ABSTRACT： Organic
anion
transporting
polypeptides (
OATPs)
are
transmembrane
proteins,
which
facilitate
Na+-independent
transmembrane
transport.
OATPs
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肾脏有机阴离子转运体在尿酸转运中的作用研究进展
安徽医药ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｅａｌ ａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ ２０１３ Ｍａｒ；１７（３） ・３６１・ ◇综述与讲座◇ 肾脏有机阴离子转运体在尿酸转运中的作用研究进展 刘伟 ，刘志刚 ，罗明刑 ’，孙维峰 ，吴新荣 （１．广州军区广州总医院，广东广州５１００１０；２．南方医科大学，广东广州５１０５１５；３．广州中医药大学，广东广州５１０４０５） 摘要：尿酸是嘌呤核苷酸类和游离碱基转化过程中的最终酶产物，肾脏有机阴离子转运体在维持体内尿酸的重吸收与分泌之间 的平衡有显著性意义。尿酸的重吸收和分泌失衡是导致高尿酸血症的主要原因。研究肾脏有机阴离子转运体在尿酸转运中的 作用有重要意义。 关键字：尿酸；有机阴离子转运体；重吸收；分泌 Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｌ ｇｌ ＂ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ 一 一ａｃｉｄｒｅｎａｌ ｏｒｇａｍｃ ａ ｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｏｏｒｔ ｏｆ ＵｒｉＣ ａｃｉｄ ＬＩＵ Ｗｅｉ ’ ，ＬＩＵ Ｚｈｉ。ｇａｎｇ ，ＬＵＯ Ｍｉｎｇ—ｌｉ ’ 。ｅｔ ａｌ （１．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏ￣ｉｍｌ ｏｆＧｕａｎｇｚｈｏｕ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ ｏｆＰＬＡ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１００１０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｗａｌ Ｕｎｗｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ；３．Ｇｎａｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１０４０５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ａ ｆｉｎａｌ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｂａｓｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｒｅｎａｌ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｍａｉｎｔａｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｔｈｅ ｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｅ－ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅ． ｍｉａ ｉｓ ｔｈｅ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅ－ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｓｏ ｗｅ ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｒｅｎａｌ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｕｒｉｃ ａｃｉｄ；ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ｒｅ．ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ 肾脏是尿酸排泄的主要器官，人体内的尿酸约２／３经肾 脏排泄，１／３从肾外排泄…，例如肠道排泄。肾脏对尿酸的排 泄经过了肾小球的滤过、分泌前的重吸收、肾小管的主动分 泌、分泌后重吸收４个过程。近曲肾小管是尿酸重吸收和分 泌的主要场所，其上皮细胞刷状缘和基侧膜上多个阴离子转 运体共同参与了尿酸的转运过程。近年来，通过分子生物学 研究发现，肾脏有机阴离子转运体有３种蛋白家族：有机阴离 子转运体（Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＯＡＴ）家族；有机阴离子 转运肽家族；多药耐药蛋白家族。笔者主要从影响肾小管重 吸收与分泌尿酸的ＯＡＴ分子及基因水平加以探讨。 １尿酸的重吸收 在人类肾脏中，尿酸的重吸收发生在近曲小管内，但是分 泌有另外机制。尿酸的重吸收和分泌的过程依赖于膜上的特 殊的转运蛋白。通过对质膜的研究发现，近曲小管上有尿酸 的重吸收，存在尿酸阴离子转运体和电压依赖型两种蛋白，包 括尿酸转运体１（Ｕｒａｔｃ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，ＵＲＡＴ１）、电压依赖性尿 酸转运蛋白（Ｖｏｌｔａｇｅ—Ｄｒｉｖｅｎ Ｕｒａｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，ＵＲＡＴｖ１）、 ＯＡＴ４。 １．１ ＵＲＡＴＩ ＵＲＡＴ１是一种在肾皮质近曲小管上皮细胞 刷状缘发现的尿酸一阴离子交换体，在维持体内尿酸动态平 衡上起着主要作用，负责近曲小管内重吸收尿酸量的５０％左 右，同时可将上皮细胞内的有机阴离子排入小管腔内。有机 阴离子在上皮细胞内蓄积产生的细胞与小管腔之间的浓度梯 度和电化学梯度可能是ＵＲＡＴ１的动力来源。 基金项目：广东省科技计划重大专项（Ｎｏ ２０１２７１０８０２０１０１２）；广州市科 技计划项目（Ｎｏ ２０１０ＧＮ—Ｅ００２２１）；广东医院制剂研究开发 技术平台建设（Ｎｏ ２０１１Ａ０８０３００００４） 作者简介：刘伟，男，硕士研究生 通信作者：吴新荣，女，主任药师，博士生导师，研究方向：药物筛选及机 制研究，Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｚｗｘｒｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ＣＯｒｎ 人类ＵＲＡＴ１由５５５个氨基酸残基，１２个假定的跨膜区 域（ＴＭｓ）以及细胞内部的－ＮＨ：和－ＣＯＯＨ末端组成 。 ＵＲＡＴ１仅仅在肾脏中表达，位于肾脏近曲小管上皮细胞刷状 缘。通过爪蟾卵试验进行功能表达的研究表明，ＵＲＡＴ１不具 有底物多特异性，这说明ＵＲＡＴ１途径是从肾小管腔中（细胞 外）重吸收尿酸至在近端肾小管周围毛细血管中（细胞内）的 特殊机制。Ｈｏｓｏｙａｍａｄａ等 通过同族体鉴别出小鼠体内的 ＵＲＡＴ１并通过Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分析出性激素能够调节ＵＲＡＴ１ 的转录，从而也能影响尿酸的重吸收。Ｔａｓｉｃ等 利用 ＨＥＫ２９３细胞，研究尿酸在细胞内的重吸收过程，数据显示 ＵＲＡＴ１尿酸转运体在维持尿酸的浓度起着重要作用。最近 研究发现 在ＵＲＡＴ１上Ｃ．１５１ｄｅｌＧ处功能性缺失，可以引起 少尿症和肾脏功能障碍。Ｈｏｓｏｙａｍａｄａ等 通过ＵＲＡＴ１基因 敲出小鼠，利用ＨＰＬＣ方法检测，结果显示血液中尿酸盐和肌 酸酐高于正常小鼠，证明ＵＲＡＴ１能够减弱尿酸盐的重吸收作 用。 １．２ ＵＲＡＴｖｌ／ＳＬＣ２Ａ９ 大量的克隆和鉴别技术研究发 现 Ｊ，ＵＲＡＴｖｌ／ＳＬＣ２Ａ９是ＳＬＣ２Ａ基因表达的己糖转运体家 族其中一员，主要负责葡萄糖和果糖的转运，但是近期实验证 明，ＳＬＣ２Ａ９（或者另名ＧＬＵＴ９）也具有调节尿酸水平的新作 用 ｊ。Ｄｉｎｏｕｒ等Ｌ】。。通过全基因组筛选证实，ＳＬＣ２Ａ９非编码 的基因变异与降低尿酸的体内浓度关系密切，并且可以有效 的增加尿酸的分级排泄。ＳＬＣ２Ａ９作为有效的尿酸转运体，负 责重吸收尿酸的１．２％一６．０％。ＧＬＵＴ９靶点可能是继 ＵＲＡＴ１之后又一重要治疗尿酸增高的药物研究方向 。 ＳＬＣ２Ａ９基因位于４ｐ１５．３一ｐ１６染色体上，含有ｌ４外显 子 （１个非编码和３个编码子），其有２种亚型ＳＬＣ２Ａｇａ和 一 ＳＬＣ２Ａ９ｂ。通过ＳＬＣ２Ａ９ａ和ＳＬＣ２Ａｇｂ ｍＲＮＡ注入爪蟾卵母 细胞中进行转录翻译并进行放射性标记尿酸实验，ＳＬＣ２Ａ９ａ 和ＳＬＣ２Ａ９ｂ能够快速调节尿酸通量的变化。 １．３ ＯＡＴ４ Ｃｈａ等［１
肾脏转运体介导抗病毒药物肾排泄的研究进展
药 临床．１。忡 ｃ
肾脏转运体介导抗病毒药物肾排泄的研究进展
叶江浩，刘克辛
大连医科大学药学院临床药理教研室，辽宁大连１ １ ６０４４ 摘要：目的：了解肾脏转运体介导抗病毒药物肾排泄的研究现状 为临床合理用药提供参考。方法：对近年抗病毒药物与肾
脏转运体相关的文献进行综述。结果：有机阴离子转运体（Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ＯＡＴ１～３）和有机阳离子转运体（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．ＯＣＴ１～３）介导药物流入细胞内．而ＡＴＰ结合转运体（ＡＴＰ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃａｓｓｅｔｔｅ，Ｐ－ｇｐ、ＭＲＰ２～５）介导药物从细
胞排出。寡肽转运体（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．ＰＥＰＴ１～２）介导伐昔洛韦双向扩散。结论：通过介导药物的摄取和排出，肾脏转运
体在调节体内常用抗病毒药物浓度时发挥重要的作用。
关键词：肾脏转运体；抗病毒药物；ＯＡＴｓ：ＯＣＴｓ；ｐ－ｇＰ；ＭＲＰｓ
［中图分类号】Ｒ９６９．１ ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１ ６７２－２８０９（２０１ １）１ Ｏ－００２８—０４
ｎｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｏｓｓ ｏｆ ｔｈｏ Ｒｅｎａｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｖｉｒｓｌ ＤｒＢｇｓ ｏｉｌ Ｒｅｎａｌ
Ｅｘａ旧
ＹＥ Ｊｉａｎｇ．ｈａｏ，ＬＩＵ Ｋｅ－ｘｉｎ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｄａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｃｈｉｎａ １ １ ６０４４
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇｓ
ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ，ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ａｄｖｉｃｅｓ ｆｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｒｅｖｉｅｗ ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ
人有机阴离子OATPs在药物分布中的作用研究进展
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