阿奇霉素的药理特性

４２　中国兽医杂志２００５年（第４１卷）第１１期　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　阿·奇·霉·素·的·药·理·特·性　李梦云　，崔恒敏　，李英伦　（１．四川农业大学动物科技学院，四川雅安６２５０１４；２．河南科技大学动物科技学院，河南洛阳４７１００３）　

中图分类号：￥８５９．７９　文献标识码：Ｂ　文章编号：０５２９—６００５（２００５）１ｉ－００４２－０２　１抗菌作用　阿奇霉素（ＡＺＭ）能抑制多种革兰氏阳性球菌、　支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的　革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌　活性，比红霉素或克拉霉素活性强，弥补了大环内酯　类对嗜血杆菌作用差的不足，但该活性除可以用于　治疗沙门氏菌感染外，似乎无临床意义『１］。因此，　ＡＺＭ常用来治疗呼吸道感染、皮肤软组织感染及泌　尿生殖系统感染，且均取得很好的临床疗效。试验表　明阿奇霉素抗菌谱广　］，对革兰氏阳性菌和革兰氏　阴性菌均有较好的抗菌作用，敏感菌有表皮葡萄球　菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、流感　嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏　茵、肺炎衣原体、肺炎支原体、沙眼衣原体、军团菌等。　ＡＺＭ与其他大环内酯类抗生素一样可渗透入　敏感细胞内，并可逆地与菌体核糖体５０Ｓ亚基结合，　阻断肽的移位来阻止细菌多肽的合成，干扰细菌蛋　白质合成。因而，呈明显的杀菌作用。ＡＺＭ的抗菌　谱与ＥＭ（红霉素）相仿，但除具有其他大环内酯类　抗生素所共有的抗菌谱外，尤其增强了对革兰氏阴　性菌的抗菌作用。ＡＺＭ对革兰氏阳性球菌如葡萄　球菌属细菌和链球菌属细菌的ＭＩＣ　。为２～４　ｋ￣ｇ／ｍｌ　和０．５，ｕｇ／ｍｌ；与罗红霉素相似（４￣ｇ／ｍｌ和　０．１２５，ｕｇ／ｍ１），优于红霉素（８～１６，ｕｇ／ｍｌ及０．５　ｇ／　ｍ１）和交沙霉素（４～１６／，ｇ／ｍｌ和０．５～４／，ｇ／ｍ１）＿ｌ　，　对革兰氏阴性菌的作用则明显优于红霉素，在　２　ｍｇ／Ｌ浓度时，ＡＺＭ可抑制９Ｏ　的流感嗜血杆菌、　淋病奈瑟氏球菌，其抗菌效果较ＥＭ多４倍，较麦迪　霉素、柱晶白霉素多１６或１６倍以上，较头孢氨苄、庆　大霉素多８～１６倍　ｊ。ＡＺＭ对大肠埃希氏菌及肺炎　克雷伯氏杆菌的抗菌活性为ＥＭ的１６倍，对绿脓杆　菌作用为ＥＭ的１６～３２倍＿ｌ引，对消化链球菌的　ＭＩＣ　。较ＥＭ多２倍，但对脆弱类杆菌、真杆菌、小韦　荣球菌等的ＭＩＣ　。则为ＥＭ的１／２＿４］。　般认为，大环内酯类抗生素为抑菌药，但实际　上，大环内酯类对某些病原菌如化脓性链球菌、肺炎　链球菌、流感嗜血杆菌等可以具有杀菌作用．一般杀　菌浓度为ＭＩＣ　。的２～４倍。ＡＺＭ除对金黄色葡萄球　

收稿日期：２００４　０７—２５　作者简介：李梦云（１９７４一）。女。硕士，从事基础兽医学研究。现工　作单位为河南科技大学动物科技学院　

菌有杀菌作用外，对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、　肺炎链球菌等均表现出较强的杀菌作用。在　０．５　ｍｇ／Ｌ浓度时，２４　ｈ可杀死９９　以上的化脓性链　球菌；在０．２５　ｍｇ／Ｌ浓度下，１２　ｈ既可杀死肺炎链球　菌，其杀菌作用较ＥＭ明显增强＿４］。不同的ｐＨ值可　影响ＡＺＭ的抗菌活性，ＡＺＭ的抗菌活性随ｐＨ值　增高而增强。在酸性条件下，对金黄色葡萄球菌、表　皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌的ＭＩＣ　。分　别为８、８、４、８　ｍｇ／Ｌ，而在ｐＨ为７时，ＭＩＣ。。分别为　０．５、０．５、３、１　ｍｇ／Ｌ，在ｐＨ为８时，ＭＩＣ９。可达到　０．０６２、０．２５、０．２５　ｍｇ／Ｌ＿４　Ｊ，在加入血清的条件下，　ＡＺＭ的抗菌活性亦更好。加入２５　的人血清可降低　ＡＺＭ对金黄色葡球菌ＭＩＣ　。值４倍以上；降低ＭＩＣ。。　值２倍；加入７５　的血清可将肺炎链球菌和化脓性　链球菌ＭＩＣ　。值降低４倍以上＿５］。　２药代动力学特点　由于ＡＺＭ具有二碱价双亲的特性，大大增强了　它在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。　服用后比较容易被吸收，并且迅速地从血液进入细　胞质内和组织间质，使组织浓度高于血液浓度１Ｏ～　１００倍。通过趋化性作用，将药物释放到感染部位。　与ｆ｝－内酰胺类、同类其他抗生素和喹诺酮类相比，　ＡＺＭ有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广　泛的细胞渗透性＿ｌｊ。　２．１　吸收　阿奇霉素口服后，可迅速吸收进入血　清，大部分分布于细胞中。在酸性环境中ＡＺＭ比　ＥＭ稳定，如ｐＨ值为２时，ＡＺＭ比ＥＭ稳定３００倍，　因而更易于口服吸收。　２．２分布　由血液向体组织的分布是缓慢的，但在　组织中分布极广，分布容积为３１．１　Ｌ／ｋｇ，且在组织　部位呈持久性。在肺泡巨噬细胞中的浓度最高，其次　是支气管黏膜、生殖器和淋巴组织。ＡＺＭ在人体内　多数组织中的浓度超过血清浓度１０～１００倍，在炎　症部位的浓度比非炎症部位高６倍以上。组织内平　均半衰期为２４天。ＡＺＭ的血浆蛋白结合率为　７．１　～５Ｏ　，ａ一酸糖蛋白起主要作用＿２］。　２．３代谢与排泄　阿奇霉素以经肝脏代谢为特点，　主要生物转化为Ｎ一脱甲基化，由于ＡＺＭ的组织亲　和力较高，所以排泄较慢，主要以原型经胆汁排泄。　３毒性及不良反应　３．１　急性毒性　大鼠肌肉注射阿奇霉素单剂量３Ｏ、　

维普资讯 http://www.cqvip.com 中国兽医杂志２００５年（第４１卷）第１１期　４３　２００、５００　ｍｇ／ｋｇ，以研究ＡＺＭ的急性肝毒性，动物无　死亡，但肝脏受到不同程度的损伤，多剂量组血清谷　草转氨酶（ＡＳＴ）活性增强，碱性磷酸酯酶升高，酮体浓　度升高，各剂量组出现轻至中等程度门静脉脂肪渗入。　平均半数致死量（ＬＤ　。）分别是：大鼠口服２　０００　ｍｇ／ｋｇ　体重，小鼠静脉注射３５０￣４７０　ｍｇ／ｋｇ体重。　３．２慢性毒性　大鼠肌肉注射阿奇霉素，剂量２０、　４０和８０　ｍｇ／ｋｇ体重，观察９０天，无一死亡。生化检　测表明：血清转氨酶和碱性磷酸酯酶升高。病理组织　学资料表明胆道血清过多，门静脉脂肪渗入增强。狗　管饲法，剂量为０、１０、２０和４０　ｍｇ／ｋｇ体重，观察６个　月动物无一死亡亦无行为改变。中高剂量组，血清转　氨酶短暂升高（特别是谷丙转氨酶），对器官的影响　依于服用剂量及ＡＺＭ在个体组织的浓度，停止治疗　后两个月，均恢复正常。　３．３三致（致畸、致癌、致突变）反应雌性大鼠在妊　娠的６～１５天服用阿奇霉素剂量为３４０　６９０　ｍｇ／ｋｇ　体重，考察其生殖毒性，结果显示无致畸作用。生殖毒　性试验（Ａｍｅｓ试验、微核试验）也呈阴性结果。诱变　及遗传毒性研究表明，无论体外（人淋巴细胞沙门氏　菌、酵母培养基）或体内（大鼠微核试验）研究，均无基　因或染色体改变，ＡＺＭ也无潜在引起致癌的作用。　３．４　不良反应ｌＬ３　大环内酯类抗生素进入机体　后迅速增加胃、小肠上段的动力，因此容易出现恶　心、呕吐、腹泻等严重不适。这种不良反应可能与药　物分子内的环化有关。而阿奇霉素是１５元环的大环　内酯类，不易发生分子内环化，因此引起消化系统症　状较少ｒ６］。医学临床应用结果表明，ＡＺＭ的不良反　应轻且为一过性，发生率为３．２８　～９．３８　。有时有　化验异常，但停药后４～１０天复查恢复正常，该药很　少引起副作用，且副作用都很轻微，无需中断治疗。　ＡＺＭ常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、呕吐、　腹泻、腹痛等　］。因不良反应而中断用药的比例比应　用红霉素和　内酰胺类低，差别有显著　］。少数患者　（＜２　９／５）出现血清转氨酶轻度升高或嗜中性白细胞　减少。张寓云曾发现ＡＺＭ有一定耳毒性，也有低剂　量静脉应用ＡＺＭ致不可逆感觉神经听力丧失的报　道，因此，如果长期应用要监测听力损害　Ｊ。在人医应　用时个别患者还出现重症肌无力（估计是阿奇霉素干　扰了神经肌肉传导［１ｏ３所致），肝内胆汁淤积，继而损　害肝细胞而发展成为中毒性肝炎，发热，精神状态改　变，少尿性急性肾功能衰竭和支气管痉挛，呼吸困难，　胸闷等症状，均属于ＡＺＭ所致的高过敏综合征＿１¨。　４耐药性　细菌对大环内酯类抗生素的耐药性包含诱导性和　结构性的。耐药菌产生甲基化酶使大环内酯分子上与　核糖体结合的部位甲基化，抑制大环内酯类对核糖体　的结合，而产生耐药性。由诱导产生耐药性的有机体对　１４元（红霉素、克拉红霉素、罗红霉素）和１５元（阿奇霉　素）大环内酯类抗生素有交叉耐药性，而对１６元环如　交沙霉素、林可霉素则是敏感的　］。对甲氧西林有耐药　性的临床分离金黄色葡萄球菌，对阿奇霉素也有耐药　性。产ｐ一内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、卡他摩拉克氏　菌、淋病奈瑟氏菌株对阿奇霉素无耐药性。对ＥＭ耐药　的金黄色葡萄球菌和链球菌，呈交叉耐药性。　５临床应用　该抗生素在兽医临床上尚未有应用报道，下述　介绍可供兽医临床应用时参考。　５．１　呼吸道感染　上呼吸道感染（ＵＲＴＩ）、急性喉　痛、感染性咽炎或扁桃体炎是极为常见的疾病，多数　为化脓球菌引起，阿奇霉素对这些常见病原菌及病　原菌流感杆菌有很强的抵抗作用，效果为ＥＭ的４　倍。临床分离菌的ＭＩＣ。。结果显示，ＡＺＭ对流感杆　菌的抑菌率为１００　，除Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（日本大正制　药株式会社创制的一种大环内酯类新品种，简写为　ＣＲＭ）外，优于其他大环内酯类抗生素，另外ＡＺＭ　对肺炎球菌、链球菌仍具良好的抗菌作用。因此，　ＡＺＭ对院外获得性呼吸道感染的常见病原菌均具　良好的抗菌作用，从而使之成为较ＥＭ等沿用大环　内酯类抗生素更为适宜的治疗院外获得性呼吸道感　染的首选药物ｎ引。临床应用的结果显示，ＡＺＭ治疗　呼吸道感染的疗效好。因ＡＺＭ疗程短和用药总量少　为其一大优点，更容易为患者接受。　５．２泌尿生殖系统感染及其他性传播疾病ＡＺＭ　对性传播疾病常见病原菌沙眼衣原体、解脲支原体、　淋球菌的抗菌活性强，故可用于上述病原菌所致的　尿路感染和淋病的治疗。　５．３皮肤和软组织感染ＡＺＭ对多种引起皮肤和　软组织感染的病原菌如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄　球菌等有效，并能迅速地渗透进入炎性体液中，延长　药物停留的时间。　参考文献：　［１］庄愉．克拉霉素与阿奇霉素简介［Ｊ］．中国药事，１９９５，９（５）：　３０７—３０８．　［２］李家泰，刘健，张烁，等．新氨基糖苷抗生素体外抗菌作用的研　

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