胸苷激酶1
胸苷激酶1的研究进展
胸苷激酶1的研究进展邢晓光【摘要】恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的疾病之一,目前主要靠病理学及影像学来诊断,只有患者具有明显占位性病变和临床症状后才能确诊,而此时已非癌变最早期,且已过最佳治疗时期.因此,对恶性肿瘤具有早期诊断作用的血清肿瘤标志物是目前研究的重点.随着现代血清学肿瘤标志物相关研究的迅速发展,一种新的细胞增殖标志物,即胸苷激酶1(TK1)被证实在肿瘤早期发现、疗效评估、预后判断等方面具有重要意义.现从TK1的结构、功能、与DNA合成及肿瘤的关系等方面予以综述.%Malignant tumor is the most important disease threatening human health, current major di-agonsis of which is by pathology and imaging; affirmative diagnosis can only be achieved when patients have obvious space-occupying lesions and clinical symptoms, missing the early stage of canceration, which is the optimal treatment time. Therefore it is the current research focus to find serum tumor marker for early diagnosis of malignant tumor. With the rapid development of the serum tumor marker,thymidine kinase-l( TK1 ),a new cell proliferation marker, has been confirmed to be of great significance in early detection, therapeutic effect evaluation and prognosis of tumors. Here is to make a review on TK1 structure, function and its correlation with DNA synthesis and tumors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)001【总页数】4页(P66-69)【关键词】胸苷激酶1;恶性肿瘤;细胞增殖标志物【作者】邢晓光【作者单位】天津港口医院检验科,天津,300456【正文语种】中文【中图分类】R730恶性肿瘤是威胁人类健康最主要的疾病之一，对其早期诊断更具临床意义。
胸苷激酶1项目
胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析项目说明一、 癌症已成为最主要的致死类疾病 近10年来，癌症逐渐取代心血管疾病，成为中国人首要致死类病变，防癌形势严峻（右图）。
《2012中国肿瘤登记年报》显示，国人每分钟有6人确诊为肿瘤。
以我省（湖南省）为例，截至2010年，肿瘤死亡率为143.67/10万（略高于全国肿瘤死亡率135.88/10万），每四到五个死亡者中就有一个死于肿瘤，肿瘤类型以肝癌、食道癌、胃癌、肺癌为主。
二、肿瘤发病率逐渐升高带来的高社会成本和经济压力 癌症病人医疗费用在全民医疗费用中占比极高,根据全国政协教科文卫体委员会和中国癌症基金会2006年编写的《癌症的科学与实践》，如果按照每位病人花费2万元来估算，中国每年癌症病人的医疗费用高达近千亿元，占全国医疗卫生总费用的20％以上，远图1：2009年全国死亡病因分析2006年全国医疗费用支出肿瘤其他>20%高于其他慢性病的医疗费用。
而一般以为，2万元每人的标准完全被低估了。
世界卫生组织指出：三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。
而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。
同时造成肿瘤发病率和死亡率高及费用高昂的原因有:（1）早期发现难：缺乏经济、灵敏度高的适于早期全身筛查的检测手段：肿瘤标记物增强CT PET-CT 内窥镜免疫组化是否定性否否是配合组化否灵敏度低，尤其早期高高高高特异性低低高高高发现恶变阶段早期灵敏度低，中晚期灵敏度高肿瘤早期癌巢早期，较CT早6个月癌前病变期不典型组织增生是否适合全身筛查需联合使用是是否否安全性微创或无创造影剂易产生过敏，辐射辐射微创，但易发生出血样本来源有创费用低高昂贵低低（2）中晚期治疗难原因1：治疗过程中，缺乏准确预后的方法，治疗方案评估信息不足，方案有效性评估不足；原因2：治疗恢复过程中，缺乏灵敏、准确的复发风险评估方案，无法进行动态、有效的评估。
以上原因使得难以对患者实施具有针对性的个体化治疗方案。
TK1-胸苷激酶1-检测项目指导手册
TK1-胸苷激酶1-检测项目指导手册第一部分项目运行意义概述胸苷激酶1简称TK1，是一种国际公认的细胞增殖特异性标志物；它参与DNA补救合成途径,是DNA合成的特殊标志酶。
临床上,可用于监测和评估体内细胞的异常增殖速度。
健康人细胞多处于静止状态（非增殖细胞），血清中的TK1酶含量极微，而随着增殖类疾病的发生，尤其是肿瘤、组织异常增生类疾病，细胞发生过度增殖，血清中TK1酶的含量出现显著升高，超过健康人平均水平2倍甚至100倍以上。
所以，通过检测血清中TK1浓度水平的变化，能够敏感地发现细胞增殖异常，动态评估细胞增殖发展趋势，为提前干预治疗高风险癌前病变，遏制肿瘤进程提供重要信息。
在瑞典卡罗琳斯卡大学(诺贝尔医学和生理学奖评审机构)二十多年的研发基础上,华瑞同康生物技术（深圳）有限公司与瑞典Karolinska大学TK1研究团队共同研制出高灵敏度的胸苷激酶1（TK1）细胞周期分析试剂盒及CIS系列化学发光数字成像仪，该系统是世界上唯一用于临床检验血清中TK1浓度的产品，其特异性高于95%,对各类增殖性疾病的综合检测灵敏度高于70%。
该系统已在多临床领域得到较为广泛地应用：1、独立的肿瘤预后因子：多国家，多机构的研究表明，TK1是优选的预后评估指标，可作为独立的肿瘤预后因子；2、动态评估手术、放化疗效果：能够对各种实体肿瘤（例如：肺癌，胃癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，乳腺癌，宫颈癌，前列腺癌等）以及白血病和淋巴癌患者的治疗效果进行评估，为治疗方案的改善提供参考；3、更早评估肿瘤复发风险：对肿瘤康复期患者进行动态跟踪，较影像学更早提示肿瘤复发或转移风险信号；4、评估各类增殖类疾病恶变风险：处于过度增殖的增殖类疾病是肿瘤形成的第一步。
基于TK1与细胞增殖的密切关系，能够灵敏地通过TK1的浓度变化，发现恶性增殖风险，为肿瘤的癌前干预提供了更有效率，更有价值的信息，适用于无疾病人群的恶性增殖风险筛查。
第二部分项目运行准备一.项目环境1、环境参数温度： 24-25℃；湿度：小于65%；实验用水：（1）双蒸水；（2）去离子水；2、实验室设置要求：（1）项目最小占地约8-9平方米；（2）工作区域可放置两张1.5m×0.8m或一张3m×1m工作台；（3）控温设备：30立方米左右的独立空间，可选用2匹的挂式空调进行控温,或选用恒温摇床，如下图：二、项目所需设备1、实验用设备（1）实验用工具：（3）实验耗材三、实验样本处理要求及保存样本种类：血清采集要求：1、必须使用无任何添加剂的真空采血管；2、取静脉血2ml（室温）；3、建议空腹采血；4、脂血、溶血样本可能造成实验结果的偏差，不建议使用；样本处理：1、采血完成后，室温下静置或37℃水浴至凝固后离心使用；2、离心转速：4000r/min，离心时间：5min；注：室温放置时间不宜超过3h；样本保存：1、离心后的血清如非即时使用，应立即分装，推荐血清分装量100-200μl/管，放置于-20℃保存；2、-20℃保存时间以不超过7天为佳；3、如需长时间保存，建议提高分装量（1.5ml），并放置于-80℃（可保存3年左右）；样本运输：1、样本如需外送检验（本市范围内或行程小于3小时），建议采血后先放置于2-8℃静置，到检验点后取出离心，处理要求同上；2、样本如需外送检验（外省市），建议离心后分装至分装管中，血清分装量 1.5ml/管，运输介质建议使用保温箱+化学冰+干冰，干冰用量 2公斤/24小时（根据路程耗费时间增量）；样本复融：1、血清使用前需充分振荡混匀；2、冷冻保存的血清样本，需放置于室温完全解冻后使用；3、反复冻融的血清样本严禁使用。
鼻咽癌患者血清中胸苷激酶1的检测意义的开题报告
鼻咽癌患者血清中胸苷激酶1的检测意义的开题报
告
背景:
鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，具有高度侵袭性和转移性。
胸苷激酶1 (TK1) 是一个细胞增殖标志物，其水平与人体肿瘤细胞增殖活性密切相关。
许多研究表明，血清中 TK1 的检测可以作为肿瘤的早期诊断和治疗随访的重要指标。
但是，目前尚无关于患有鼻咽癌的患者血清中 TK1 水平的详细研究报道。
目的:
本研究旨在探究鼻咽癌患者血清中 TK1 的水平，并评估其在鼻咽癌早期诊断和治疗随访中的诊断价值。
方法:
收集经临床诊断和组织学检查确诊的 50 名鼻咽癌患者和 50 名健康对照者的血样。
采用 ELISA 法检测血清中 TK1 的水平，并比较两组之间的差异。
通过 ROC 曲线分析确定 TK1 的最佳诊断阈值，并计算 TK1 的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。
此外，对鼻咽癌患者的临床病理特征进行综合分析。
预期结果:
预计患有鼻咽癌的患者血清中 TK1 的水平将高于健康对照组，并且TK1 可能成为鼻咽癌的潜在诊断标志物。
我们还预计，血清中 TK1 水平将与鼻咽癌的临床病理特征相关联。
结论:
本研究将评估鼻咽癌患者血清中 TK1 的水平，并评估其在鼻咽癌早期诊断和治疗随访中的潜在诊断价值。
此研究结果可能为鼻咽癌的早期诊断和治疗提供新的诊断标志物和治疗目标。
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志5
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志国内外学术界近十余年来，针对TK1作为肿瘤预后标志物方面作了大量的研究工作，小结如下：1、肿瘤的恶性行为和DNA加速合成密切有关，以满足其异常快速增值的需要。
TK1反映了肿瘤增殖时S期嘧啶补救途径合成的关键酶的活性，是有特殊价值的S期增殖标志物，能用于监测和随访肿瘤患者，当肿瘤恶化时细胞快速增殖，该酶显著升高。
2、TK1升高和肿瘤恶化的关系得到了细胞试验、动物实验和大量临床资料的验证：国内外论文都表明一致的规律：不管什么肿瘤，当血清TK1处于正常状态，意味肿瘤处于稳定期或缓解期，TK1浓度或活性升高，意味肿瘤复发，预后较差，生存期明显短于TK1活性或浓度低者，且差异有统计学意义。
这一结论已为肿瘤学术界所公认，认为有里程碑价值。
35届世界肿瘤大会经专家讨论，建议在肿瘤诊治中，将TK1作为常规检测项目，定期监测。
3、为了进一步探讨TK1在判断肿瘤预后中的价值，不少研究都做了COX比例风险回归模型分析。
本文中引用了多种肿瘤的COX报告结果，这些报告除了TK1外，比较了大量公认的影响肿瘤预后的因素，统计结果表明TK1属于风险率最高的风险率因子。
4、TK1是一个独立的动态的预后标志物。
该标志物和肿瘤类型无关，只反映肿瘤细胞增殖速度和恶化程度。
临床经验表明，TK1主要用于预后评估，令学术界倍感兴趣的是该标志物是动态的，其敏感性取决病情，恶化程度越高，敏感性越高。
TK1在恶化症状出现3个月、6个月甚至9个月前，即出现异常，可提醒临床及时采取措施。
临床试验表明，当特异性为95%时，肿瘤恶性度高时，敏感性＞70%可靠性较大。
5、TK1也是制订临床抗肿瘤治疗方案的有效依据。
世界肿瘤大会和随后出现的大量临床研究结果都表明：肿瘤术后若TK1不高，可不必使用有强毒副作用的化疗药物。
抗癌治疗时若TK1逐渐降低，说明治疗有效，TK1不降甚至升高，意味治疗无效。
综上所述，TK1对肿瘤患者的治疗效果监控和预后评估有重要的参考价值，学术界正逐渐认识，广泛应用TK1，提高临床肿瘤的诊治效率，造福肿瘤患者。
Tk1简介
检验科新开展项目之胸苷激酶1（TK1）简介胸苷激酶1（TK1）是肿瘤细胞DNA合成关键酶之一，是S期（DNA合成期）的特殊酶。
它的表达与肿瘤细胞增殖紧密相关，因此，TK1是国际公认的检测肿瘤细胞增殖速率的优选标志物，可实现动态、连续检测和评估。
TK1的临床应用价值体现在：1、动态监控手术、放化疗效果；2、独立的肿瘤评估预后因子；3、更早评估肿瘤复发风险；4、评估各类增殖类疾病恶变风险。
另外TK1在健康体检也有一定的应用价值：1、早期发现体内的恶性增殖状况，具有早期性；2、筛查出进展期癌前病变，预防肿瘤发生，具有广谱性。
建议以下人员重点检测监控TK1：1、有肿瘤家族史人群 2、肿瘤治疗后的康复期患者 3、良性肿瘤者 4、不典型组织增生 5、年龄超过35岁的人群 6、从事特殊行业者：如采矿,石化等
TK1水平以2Pm/L 为标准，检测结果解读如下：
临床中常用的肿瘤标志物，如CEA,AFP,PSA等只能发现部分器官的临床期肿瘤。
增加TK1细胞增殖度检查，能更准确地排查病变部位的癌变风险，是肿瘤标志物不能替代
的指标，在门诊检查中，不仅比肿瘤标志物有更大的排查范围，而且能进一步提高判别肿瘤增殖速度的准确度。
肿瘤标志物是探测人的体内是否已存在癌症，是“完成时态”，而TK1检测的是人的身体目前所处的风险状况，是“进行时态”，PET-CT是检测癌细胞的“代谢”状况，几者不能相互替代，但能相互补充，相互参照，互补信息。
应临床需要，检验科及时开展了TK1的外送检测，样本要求为新鲜空腹静脉血(不含任何抗凝剂)，检测时间为每周一、周四，五个工作日出报告。
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志
胸苷激酶1是恶性肿瘤预后判断的动态标志国内外学术界近十余年来，针对TK1作为肿瘤预后标志物方面作了大量的研究工作，小结如下：1、肿瘤的恶性行为和DNA加速合成密切有关，以满足其异常快速增值的需要。
TK1反映了肿瘤增殖时S期嘧啶补救途径合成的关键酶的活性，是有特殊价值的S期增殖标志物，能用于监测和随访肿瘤患者，当肿瘤恶化时细胞快速增殖，该酶显著升高。
2、TK1升高和肿瘤恶化的关系得到了细胞试验、动物实验和大量临床资料的验证：国内外论文都表明一致的规律：不管什么肿瘤，当血清TK1处于正常状态，意味肿瘤处于稳定期或缓解期，TK1浓度或活性升高，意味肿瘤复发，预后较差，生存期明显短于TK1活性或浓度低者，且差异有统计学意义。
这一结论已为肿瘤学术界所公认，认为有里程碑价值。
35届世界肿瘤大会经专家讨论，建议在肿瘤诊治中，将TK1作为常规检测项目，定期监测。
3、为了进一步探讨TK1在判断肿瘤预后中的价值，不少研究都做了COX比例风险回归模型分析。
本文中引用了多种肿瘤的COX报告结果，这些报告除了TK1外，比较了大量公认的影响肿瘤预后的因素，统计结果表明TK1属于风险率最高的风险率因子。
4、TK1是一个独立的动态的预后标志物。
该标志物和肿瘤类型无关，只反映肿瘤细胞增殖速度和恶化程度。
临床经验表明，TK1主要用于预后评估，令学术界倍感兴趣的是该标志物是动态的，其敏感性取决病情，恶化程度越高，敏感性越高。
TK1在恶化症状出现3个月、6个月甚至9个月前，即出现异常，可提醒临床及时采取措施。
临床试验表明，当特异性为95%时，肿瘤恶性度高时，敏感性＞70%可靠性较大。
5、TK1也是制订临床抗肿瘤治疗方案的有效依据。
世界肿瘤大会和随后出现的大量临床研究结果都表明：肿瘤术后若TK1不高，可不必使用有强毒副作用的化疗药物。
抗癌治疗时若TK1逐渐降低，说明治疗有效，TK1不降甚至升高，意味治疗无效。
综上所述，TK1对肿瘤患者的治疗效果监控和预后评估有重要的参考价值，学术界正逐渐认识，广泛应用TK1，提高临床肿瘤的诊治效率，造福肿瘤患者。
胸苷激酶 1(TK1) 及其在临床肿瘤学中应用
素标记胸苷或 BrdU 的方法，需要在活细胞中进行，仅仅是限于研究工作和有限的患者检测，而 且，流式细胞计的技术不可能鉴别细胞周期中 G0-G1 期的增殖细胞和非增殖细胞。加之， S 期细 胞 成 分 复 杂 ， 也 不 可 能 用 流 式 细 胞 计 的 技 术 分 离 恶 性 肿 瘤 细 胞 和 良 性 肿 瘤 细 胞 (5-6) 。
(四).胸苷激酶 TK1 与细胞周期调控
细胞周期的定义是指一个细胞分裂为 2 个细胞的过程， 这过程需要的 DNA 合成的 4 中核甘酸之一， dTTP。其必需前体物之一，dTMP 的合成是通过一系列复杂生物合成途径进行的，称为体内合成途径 (de novo synthesis) ， 起 始 于 细 胞 中 现 有 的 原 料 ， 天 冬 氨 酸 (aspartate) 和 氨 基 铣 磷 酸 (carbamoylphosphate)，通过一系列复杂生物反应生成 dUTP，最后由胸苷酸合成酶 (thymidylate synthatase) 转化 dUDP 为 dTMP。TK1 酶并不是一必需的酶，提供体内细胞 DNA 合成所需要的前体 物 dTMP。但与体内合成途径比较，TK1 酶合成 dTMP 是直接采用细胞中核甘酸再循环方式，在增殖细 胞和肿瘤细胞中， 具有活性催化的功能的四聚体细胞质胸苷激酶(TK1)，其催化反应过程是在 ATP 作为供体和镁离子 (Mg++)参与的条件下，催化脱氧胸苷(Thd) 生成一腺胸苷酸 (TMP)，这种磷酸化 方式是唯一的通途引入 Thd 到 DNA 合成代谢中。这种方式是远远补了肿瘤细胞异常增殖时的需要的 DNA 的合成。如此，TK1 酶被称为一种嘧啶补救合成的 DNA 的关键酶 (55) 和 S-期特殊酶 (39) 。
图 1. 肿瘤细胞循环周期中 TK1 的浓度升降与 DNA 合成速度相关的模式图
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恶性增殖风险预测： Serological Thymidine Kinase 1 (STKl) Indicates an elevated risk for the development of malignant tumours. ANTICANCER RESEARCH 28: 3897-3908 (2008)
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2007年世界肿瘤学会第35届年会主题是 胸苷激酶TK1的检测和临床应用，该大会提 出胸苷激酶可作为血液系统肿瘤及实体瘤的监 测、长期随访，判断预后及辅助、姑息化疗是 否有效指标。
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1、TK1在乳腺癌中的表达在不同组织学分级、 TNM分期中存在差异，组织学分级及TNM分期越高 ，TK1表学发光 法（Dot-blotting ECL）进行检测灵敏 度高，免疫抗原抗体反应，为经典反应 体系。 医院检验科及具备实验条件的临床科室 均可开展。
临床检测适用范围
筛查各种增殖性疾病及风险进程； 肿瘤预后判断； 肿瘤手术和化疗效果评估； 肿瘤复发风险评估；
复发风险： Thymidine Kinase as a Proliferative Marker: Clinical Relevance in 1,692 Primary Breast Cancer Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 11 (June 1), 2001: pp 2778-2787
胸苷激酶 Thymidine kinase1 TK1
1、胸苷激酶TK是DNA补救合成的限速酶， 是评估细胞增殖的重要标志，它在人体中分为细 胞质酶TK1与线粒体酶TK2，其中TK1被称为S 期特殊酶，其浓度与DNA合成呈正相关。 2、国内外对TK1在乳腺癌、肺癌、宫颈癌 、肠癌等肿瘤中的表达及其与肿瘤的危险程度有 多数文献报道。均认为TK1的表达与肿瘤恶性程 度正相关并影响肿瘤患者的预后。
2、TK1在乳腺癌中的表达与Ki-67的表达有相关 性，Ki-67的表达越高，TK1在乳腺癌中的表达也越 高。 3、TK1阳性表达率高，病理组织学分级高均是乳 腺癌复发转移的高危因素。
4、血清TK1的含量在正常人、乳腺良性病变，由 低到高组织学分级乳腺癌中呈上升趋势。
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肿瘤细胞增殖动力指标是肿瘤预后，治疗监控，复发评 估的重要信息之一。虽然在临床检验中的肿瘤标志物有 几十种之多，但尚未发现与肿瘤细胞增殖动力特异性的 标志物。已发现并应用的细胞核增殖抗原有Ki-67、PCNA， 仅能用于病理检测，无法在血清中检测，极大的限制了 其实用范围。 TK1是一个新型的细胞增殖类标志物，通过测定血清中 TK1浓度，真实地反应体内细胞增殖速度。在正常人血清 中它的含量极低，但在肿瘤细胞处于增殖状态的患者体 内它的含量升高。
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预后判断： Elevated levels of thymidine kinase 1 peptide in serum from patients with breast cancer. Upsala Journal of Medical Sciences, Volume 114, Issue 2 2009 , pages 116 – 120
预后判断： Serological thymidine kinase 1 is a prognostic factor in oesophageal,cardial and lung carcinomas. European Journal of Cancer Prevention 2010, Vol 19 No 4