第六章 表皮生长因子受体抑制常见不良反应及其处理
第六章 表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理
表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。
EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。因此，正确处理EGFR TKIs引起的不良反应具有十分重要的临床意义。
第一节 皮肤毒性
皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。
表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应
不良事件 性状 发生率 持续治疗
皮疹（丘疹脓疱性） 单形性红斑丘 疹，水疱或脓疱状病变，伴有瘙痒/触痛 60－80% 治疗后1－3周出现
3－5周达到高峰
停药4周内消退
但在不停止治疗的情况下可能自发性增大或缩小，以及进展或缓解
甲沟炎或甲裂 痛性甲周肉芽形成或脆性化脓性肉芽样改变，伴有红斑，肿胀和外侧甲裂和/或指（趾）端丛样病变 6－12% 治疗后2－4月开始
停药后持续数月
毛发改变 脱发以及头皮和四肢毛发更加卷曲，冗细，易碎，睫毛粗长和卷曲，面部多毛 5－6% 开始时间不定，治疗第7－10周或数月之后出现
皮肤干燥 弥漫性蜕皮 4－35% 皮疹后出现
超敏反应 面红，荨麻疹以及过敏反应 2－3% 首次给药第1天出现（mAbs）
粘膜炎 轻到中度粘膜炎、口腔粘膜炎、阿弗他溃疡 2－36% 治疗期间出现，与剂量和方案无关，无需特别治疗措施即可缓解
一、皮疹
EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率为10%，而单纯化疗组<1%。皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。在IDEAL1和2的研究中，500mg 吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部；而手掌和脚掌通常幸免。EGFR TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。皮疹通常在EGFR TKIs治疗后1周左右发生，2－3周达到高峰。皮疹的发生经历以下几个阶段，感觉障碍伴皮肤红斑（第0-1周），丘疹脓疮疹（第1－3周），结痂（第3-5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5-8周）。皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下疤痕。东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观；呈现出剌痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。
免疫组化研究发现，在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR在上皮基底层及基底上层高表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在基底层高表达。而EGFR TKIs治疗可抑制基底角化细胞中EGFR磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制，分化及异常迁移。体外研究显示以上改变同时伴有炎症趋化因子的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类介质导致角质细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。
二、色素沉着
为斑片状皮肤变暗。EGFR TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其它原因如湿疹之后。随着EGFR TKIs治疗的持续，色素沉着似乎缓慢进展。产生色素沉着的机制目前不明，有人认为EGFR TKIs引起的黑素细胞功能改变或炎症后的过程，引起色素转运至基底角细胞或皮肤巨噬细胞增加；另外有人认为接触阳光会加重这个状态。色素沉着目前缺乏有效的治疗方法，建议避免阳光直接照射。
三、浅表毛细血管扩张症
EGFR TKIs治疗时，可出现浅表毛细血管扩张，使皮肤呈红色区域，主要是丘疹脓疱性皮疹反应的晚期表现。通常见于面部、耳廓及其后、胸部、背部和肢体。它的发生是由于结缔组织破坏或上皮发芽超出坏死角细胞引起的支持组织丧失。这种状态随着时间而消退，有时留下色素沉着。
四、干燥症和瘙痒症
皮肤干燥在接受EGFR TKIs治疗的患者中相当常见。它的典型表现为皮肤干燥、脱屑和皮肤瘙痒，尤其多发于肢体和丘疹脓疱性皮疹区域；发生率在7-35%左右；而瘙痒发生率为8-35%。它通常发生于EGFR TKIs治疗后2-3月间，通常持续数月。干燥症见于指端、脚趾和脚后跟，可以继发金黄色葡萄菌感染，伴有急性渗出性皮炎和黄色结痂。干燥症在年长、既往接受过化疗和存在过敏性湿疹史的患者中较重，并可以转变成慢性皮脂缺乏性湿疹。
EGFR在维持上皮通透性屏障方面发挥重要作用。EGFR TKIs引起角细胞分化异常，上皮角质层和皮脂腺功能受到破坏，从而使得上皮丧失保留水份的能力。瘙痒症也是上皮干燥的结果，是通透屏障异常后的主要表现。
五、毛发生长和颜色异常
长期EGFR TKIs治疗可引起毛发的异常。EGFR在上皮、汗腺和头发滤泡中表达，其中以上皮基底层和头发滤泡外根梢表达水平最高。EGFR表达与角细胞增殖呈负相关，有证据显示角细胞分化和成熟是受EGFR调控。动物实验提示EGFR信号在头发滤泡和皮肤正常发育和分化方面发挥关键作用。EGFR TKIs治疗前后皮肤活检病理结果示角质层发生明显改变，变薄，变致密；在头发滤泡中有明显的角质聚集,扩张的漏斗腺中有微生物的存在。这些改变可能是末端角细胞分化异常的结果。有人认为上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1（负性生长调节因子）可能是吉非替尼影响毛发滤泡和上皮平衡的机制之一。
EGFR TKIs性毛发异常包括炎症、非疤痕脱发、异常毛发生长、眉毛和眼睫毛变粗和面部多毛症。EGFR TKIs治疗后，患者毛发生长缓慢、变细、变脆和变卷，可见到非疤痕性轻度脱发，常发生于头皮、上肢和腿部。睫毛粗长症定义为睫毛变长、变粗、变硬、变卷和色素改变等，通常引起视觉不适。多毛症见于女性面部和口唇部。对于脱发目前缺乏有效的治疗，影响美观而严重的面部毛发增加可采用石蜡脱毛或激光来去除。
六、甲周炎和指甲改变
甲周炎和指甲改变属于EGFR TKIs治疗后的晚期事件，通常影响手指和脚趾。甲周炎发生率为12－16%，典型见于服药４－８周左右出现，伴有明显的疼痛。指甲改变有指甲生长缓慢、变脆，有时断裂；它可以累及任何手指或脚趾；有时会妨碍患者体力劳动或影响穿鞋。
甲周炎的发病机制不明。组织学检查示肉芽肿组织，伴有明显的毛细血管充血和弥漫性炎症细胞浸润，包括浆细胞、淋巴细胞和一些中性粒细胞等。有时可培养出金黄色葡萄球菌。甲周炎可以自行缓解，停用EGFR TKIs后数天内消失。
指甲下灶性出血是甲床的小区域出血，较少见，可呈线样红色或红黑色，似木刺。它们的形态、颜色、分布和发生率多变，可伴有疼痛。
七、皮疹的临床意义
EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p<0.05）。随后两项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P<0.001;
HR:0.29, P<0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期( PFS)明显相关（P<0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8% Vs 6.3%，p=0.0005；单药组13.0% Vs 0%）。另一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性/复发性头颈部肿瘤的Ⅲ期随机临床试验亦显示出现皮肤反应患者的生存期要优于无皮肤反应者，虽然未达统计学差异。
皮疹与生存期相关性的结论仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实，但是需要提醒的是治疗中无皮疹发生并不意味着EGFR TKIs无效。
八、分级
皮肤毒性的分级和评价是比较皮肤毒性反应并确定治疗反应的基础，但是皮疹的分类与定义随研究而异。通常皮肤毒性/皮疹采用NCI－CTCAE分级系统来评价。NCI－CTCAE 2.0版本是根据体表面积大小来分级的；但可能不适用于EGFR TKIs所致皮肤毒性的严重程度的评价，它需要根据局部强度和严重程度，而不是单纯根据皮疹范围来评定确定。NCI－CTCAE3.0版本将痤疮样皮疹作为一个单独分类，根据干预需要进行分级。但是这个分级仍然属于主观性的，不同医生间评价结果存在差异（表2）。另一个分级标准是根据病人症状来进行的。
中国专家组推荐在NCI－CTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级（图1,表2）。
I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。
表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)引起的药物性皮疹的中药治疗现状
表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)引起的药物性皮疹的中药治疗现状
刘洁;张洪亮
【期刊名称】《新疆中医药》
【年(卷),期】2018(036)005
【摘 要】2015年流行病学显示,我国肺癌发病例数达73万,死亡例数达61万[1],其中80％～ 85％的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC),其中约75％的患者为失去手术机会的晚期患者,内科治疗是该类患者首选方式[2],靶向药物的出现不仅改善了肺癌患者的生存质量,也大大延长了患者的疾病无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS),但其副作用皮肤毒性的发生率达60％～ 80％,中医采用内治、外治或内外结合治疗取得不错疗效.本文着重从药物性皮疹内治与外治两方面进行探析,以期更加清楚地认识中药治疗药物性皮疹的现状.
【总页数】2页(P117-118)
【作 者】刘洁;张洪亮
【作者单位】新疆医科大学中医学院, 新疆 乌鲁木齐 830000;新疆医科大学中医学院, 新疆 乌鲁木齐 830000;新疆医科大学附属中医医院, 新疆 乌鲁木齐830000
【正文语种】中 文
【相关文献】
1.血栓通注射液引起药物性皮疹2例 [J], 赵亚凝
2.苯巴比妥引起药物性皮疹伴严重肝损害1例患者的护理 [J], 魏柳毅;陈琴仙 3.咪唑类药物治疗甲状腺功能亢进引起药物性皮疹分析 [J], 余毅恺;张木勋
4.基于数据挖掘的中药治疗表皮生长因子受体抑制剂相关皮疹的用药规律研究 [J],
郑舒月;姜雪娇;崔慧娟;彭艳梅;李嫱;孙晨耀;张旭;张静怡;申文;谭可欣
5.生活质量量表(FACT-EGFRI-18)在表皮生长因子受体抑制剂引起皮肤不良反应患者中的应用 [J], 刘青;彭艳梅;张静怡;申文;张旭;孙晨耀;崔慧娟
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表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性研究进展
表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性研究进展
彭霖;林彤
【摘 要】表皮生长因子及其受体通路在上皮细胞增殖分化中发挥重要作用,表皮生长因子在皮肤科临床应用中主要作为外用制剂使用,红斑、瘙痒等不良反应发生率低且能耐受.本文就表皮生长因子在皮肤科临床应用的安全性进行综述.%The
epidermal growth factor and the signaling pathway play an important role
in the proliferation and differentiation of epithelial cells. Epidermal growth
factor is mainly used for topical application in derma-tology. The incidence
of adverse reactions such as erythema or pruritus is low and well-tolerated.
The safety of epidermal growth factor in clinical application of
dermatology is reviewed in this article.
【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》
【年(卷),期】2018(034)002
【总页数】4页(P118-121)
【关键词】表皮生长因子;皮肤科;安全性
【作 者】彭霖;林彤
【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所,南京, 210042;中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所,南京, 210042
【正文语种】中 文
1962年Stanley Cohen[1]在研究神经生长因子(NGF)时首次在小鼠颌下腺发现表皮生长因子(EGF)。表皮生长因子是生长因子多肽家族中的代表，它能通过结合表皮生长因子受体(EGFR)，通过EGF/EGFR信号转导通路在不同的细胞类型，特别是在上皮细胞的增殖、分化和迁移中发挥重要作用[1,2]。现今表皮生长因子已广泛应用于临床，包括糖尿病足溃疡、烧伤、慢性静脉溃疡、寻常型天疱疮[3-6]等疾病的治疗，能够促进创面愈合，减少瘢痕组织形成[7]。
靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策
靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策
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你知道靶向抗肿瘤药物的不良反应有什么吗?你对靶向抗肿瘤药物的不良反应了解吗?下面是yjbys店铺为大家带来的靶向抗肿瘤药物的不良反应的知识，欢迎阅读。
1.1 皮肤毒性
皮肤毒性多见于靶向作用在表皮生长因子受体(EGFR)的临床药物，包括主要用于晚期非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于转移性结直肠癌的人工合成的单克隆抗体如西妥昔单抗、尼莫珠单抗等。该类药物对皮肤、毛发和指甲具有特殊的毒副反应，最常见的包括痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着等，其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，对于轻度皮疹可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足综合征，发生率分别为30%和19%，其中索拉非尼引发3～4 级手足综合征的发生率为6%，其表现为痛感强烈、皮肤功能丧失，对于此类患者需要停药，需待毒性反应降低为1 级后再恢复原用药剂量。
因此，在口服靶向治疗药物之前应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。患者对于皮肤不良反应一般可耐受，其防治首先应确定病变程度，轻度及中度不良反应可进行简单的临床处理，不需要更改药物剂量。而经处理后不能缓解的'重度皮疹则考虑减量或者停药。
1.2 心血管毒性
心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/ 梗死、左心室射血分数下降及Q-T间隔延长等，可发生于多种靶向药物。单克隆抗体曲妥珠单抗主要应用于人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达的乳腺癌患者，心脏的毒性为该药最常见的不良反应，其主要症状包括心悸、气促、心律失常等。因此，在使用该药前，应对患者的心功能状况进行评估，了解患者是否存在心脏疾病，在治疗期间应监测左心室功能，当曲妥珠单抗与化疗药物同时使用时，心衰发生率显著升高，因此应避免同时使用紫杉醇或蒽环类药物。一旦出现典型的心功能不全时，应停止治疗，并积极进行急救处理。
《CDK46抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》(2021)要点
《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》（2021）主要内容
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。约70％的乳腺癌患者为激素受体（HR）阳性和人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性。 自首个CDK4/6 抑制剂哌柏西利于 2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR阳性 HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。 2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂＋内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7％，但在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用相对滞后。
一、CDK4/6抑制剂作用机制和疗效
CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的临床研究均入组一线治疗的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者（表１）。 尽管每个研究的无进展生存时间（PFS）略有差异，但与AI相比，CDK4/6抑制剂联合方案均降低疾病进展风险近50％，风险比（HR）为0.54～0.58。
二、临床应用指导
（一）适用人群
HR阳性和HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。
基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR 阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合AI治疗。
（二）药物介绍
表皮生长因子受体抑制剂与放疗联合应用的研究进展
囹综述囹 黄鹂，等 表皮生长因子受体抑制剂与放疗联合应用的研究进展 表皮生长因子受体抑制剂与放疗联合应用的研究进展 黄鹂，王俊杰 【关键词】表皮生长因子受体；抑制剂与放疗联合应用；联合抗肿瘤 【中图分类号】Ｒ７３—３６ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１２．０２．６３ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１２）０２一ｏ４ｏ４一Ｏ３ 为进一步提高肿瘤放射治疗的疗效，人们在不断寻找新 方法。表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＥＧＦＲ）抑制剂等新一代生物靶向治疗有很多研究进展。目 前的研究结果显示ＥＧＦＲ抑制剂可以增加放疗的敏感性： ＥＧＦＲ活化后具有广泛的作用，能促进细胞的转录、增殖，影 响细胞周期进程，诱导血管生成，在促进细胞的放射损伤修 复方面起着重要作用。ＥＧＦＲ抑制剂能阻断细胞ＤＮＡ损伤 的修复，增加肿瘤细胞放射后的死亡。 １ ＥＧＦＲ的功能 １．１ ＥＧＦＲ的生物作用 ＥＧＦＲ家族是受体酪氨酸激酶大家族中的一员，由 ＥＲｂＢＩ（ＥＧＦＲ）、ＥＲｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥＲｂＢ３（ＨＥＲ３）、ＥＲｂＢ４ （ＨＥＲ４）组成。ＥＧＦＲ是一个１７０ＫＤａ的跨膜糖蛋白。由三 个部分组成：细胞外配体结合区、细胞内酪氨酸激酶区、连接 细胞内外的跨膜锚定区。ＥＧＦＲ配体主要有表皮生长因子、 转化生长因子和双调蛋白等。配体与ＥＧＦＲ结合后，刺激 ＥＧＦＲ自身形成同源二聚体，或者ＥＧＦＲ与ＥＲｂＢ家族中其 它成员形成异二聚体。二聚体的形成引起其细胞内酪氨酸 激酶区磷酸化而被激活，从而有效启动下游信号级联反应。 随后ＥＧＦＲ可被细胞内吞以降低其在细胞膜的表达，反馈调 节信号的传导。 ＥＧＦＲ活化后会激活多条下游信号通路：目前发现的有 以下四种：①Ｒａｓ—Ｒａｆ—ＭＡＰＫｓ通路；②ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路；③ ＰＬＣ一 一ＤＡＧ／ＩＰ３一ＰＫＣ通路；（４）ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路 。 ＥＧＦＲ活化后，通过在ＳＨ２区域直接招募生长因子受体 凝结蛋白２（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２，ＧＲＢ２）， 或通过ＳＨＣ间接招募ＧＲＢ２，激活Ｒａｓ—ＭＡＰＫｓ通路。 ＭＡＰＫｓ是指一系列的丝氨酸／苏氨酸激酶，是个复杂的家族， 如细胞外信号调节蛋白激（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉ— ｎａｓｅ，ＥＲＫ）、应激激活的蛋白激酶（ｓｔｒｅｓｓ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＳＡＰＫ）等。活化的Ｒａｓ触发ＥＲＫ的磷酸化。ＥＲＫ活 化后作用于其下游底物，可促进ＤＮＡ的合成，还可调节细胞 【收稿日期】 【修回日期】 【基金项目】 【作者单位】 【作者简介】 【通讯作者】 ２Ｏ１ｌ一０９—１３ ２０１１—１０—３ｌ 国家自然科学基金（编号：８１０７１８３４） 北京大学第三医院肿瘤治疗中心，ｊＥ京１０００８３ 黄鹂（１９７３一），女，浙江人，主治医师，主要从事结肠 癌放疗的研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｌｉ１９７３＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ 王俊杰（１９６４一），男，内蒙古人，主任医师，主要从事 肿瘤放疗敏感性研究。Ｅ～ｍａｉｌ：ｄｏｃｔｏｒｗａｎｇｊｕｎｊｉｅ＠ＳＯ－ ｈＩ】ｃＯｍ 周期进程、刺激细胞增殖。ＥＲＫ还参与细胞凋亡的调控。 ＥＲＫ活性的降低，促进细胞凋亡。 ＥＧＦＲ激活磷脂酰肌醇一３激酶（ＰＩ３Ｋ），增加细胞内限 速的磷脂酰肌醇［ＰｔｄＩｎ（４，５）ｊ的浓度，并形成三磷酸Ｐｔｄｌｎ （３，４，５）。三磷酸ＰｔｄＩｎ结合并活化具有ｐｌｅｅｋｓｔｒｉｎ同源区 （ＰＨ）的蛋白，如Ａｋｔ、ｐ７０、蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ～Ｃ， ＰＫＣ）等。活化的Ａｋｔ在细胞质与细胞核中均能起作用：能 磷酸化转录因子ＦＯＸＯ，使其失去活性，抑制细胞的凋亡；还 可以磷酸化前凋亡蛋白Ｂａｄ，使抗凋亡蛋白Ｂｅｌ一２释放，因 而抑制凋亡 Ａｋｔ介导通路在刺激细胞的增殖、促进血管内 皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）和低氧 诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１ｄ，ＨＩＦ１ ）在诱导血管 生成方面很重要。ｐ７０磷酸化核小体蛋白（ｓ６），帮助调节细 胞周期Ｇ．检测点，能够调节细胞周期。 ＰＬｃ 通过其ＳＨ２结构区与磷酸化的ＥＧＦＲ酪氨酸激酶 结合而被激活。一旦被激活，ＰＬｃ 水解４，５一二磷酸磷脂酰 环己六醇为二酰甘油（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＤＡＧ）和三磷酸肌醇（ｉｎ— ｏｓｉｔｏｌ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＩＰ３）。ＩＰ３介导ｃａ“从细胞内释放，从而 影响Ｃａ２ 依赖酶。ＤＡＧ是ＰＫＣ的活化物。ＰＫＣ的活化促进 细胞转录、分化、凋亡，调节细胞周期进程。 ＪＡＫ能使核转录因子ＳＴＡＴ磷酸化。活化的ＳＴＡＴ蛋白 进入细胞核直接调节基因的表达。另外，ＪＡＫ能通过Ｒａｓ基 因激活其他促有丝分裂的通路，对于细胞的存活、增殖、转化 具有极其重要的意义。 １．２ ＥＧＦＲ与肿瘤放射抗性 ＥＧＦＲ在很多人体肿瘤中都过表达，如乳腺癌、直肠癌、 非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、恶性胶质细胞瘤等。早期研究 显示，ＥＧＦＲ被激活后，乳腺癌细胞出现了放射抵抗 。日 前很多研究已证实ＥＧＦＲ过表达能够增加肿瘤的放射抗性。 特别是在头颈鳞状上皮细胞，与ＥＧＦＲ正常水平表达的细胞 相比，ＥＧＦＲ过表达产生明显的抗放射性 ｊ。 通过细胞体外研究发现电离辐射能够诱导细胞ＥＧＦＲ 磷酸化。电离辐射刺激引起的ＥＧＦＲ酪氨酸磷酸化，类似与 配体结合所致的激活，随后可经由Ｒａｓ／ＭＡＰＫｓ通路激｝舌下 游信号，提高细胞存活，促进细胞增殖，对抗放射诱导的生长 阻滞和细胞凋亡。目前研究显示放射使进入细胞核内的 ＥＧＦＲ增加，导致ＤＮＡ依赖蛋白激酶（ＤＮＡ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＤＮＡ—ＰＫ）活性增加。ＤＮＡ—ＰＫ是ＤＮＡ双链断 裂修复的关键酶，因此ＤＮＡ双链断裂修复作用增强，使得放 射引起的潜在致死性损伤及亚致死性损伤能够修复，引起细 胞对放射耐受。ＥＧＦＲ活化后还可以激活细胞周期蛋白Ｄ１
EGFRI抗肿瘤靶向药物皮肤不良反应的表现和防治
皮肤病与性病２０１２年１０月第３４卷第５期Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ｎｄ ！ ： ： ＥＧＦＲＩ抗肿瘤靶向药物皮肤不良反应的表现和防治 龙庭凤 ，何黎 ，李云霞 ，李 杨 ，谢琳 ，沈丽达 ・综述・ ２
（１．昆明医科大学第三附属医院，云南省肿瘤研究所肿瘤化疗研究中心，云南省肿瘤医院肿瘤内一科，云南 昆明６５０１０６；２．昆明医科大学第 一附属医院皮肤科，云南省皮肤性病研究所，云南昆明６５００３１） 【摘要】 表皮生长因子受体抑制剂（ＥＧＦＲＩｓ）已经证明改善非小细胞肺癌，胰腺癌，大肠癌患者的总生存期，靶向药物耐受性 好．通常出现轻微或中度的毒副反应。尽管大多数不良反应是可以得到迅速处理的，但是严重的甚至危及生命的不良反应仍能 够发生，其中最常见的是皮肤不良反应，了解其副作用的病理基础，以便能够制定良好的治疗方案。 【关键词】 表皮生长因子受体抑制剂；靶向治疗；皮肤不良反应 中图分类号：Ｒ７９７．１ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—１３１０．２０１２．０５．０１０ Ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ＥＧＦＲＩ ｉｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ（Ｒｅｖｉｅｗ） ＬＯＮＧ Ｔｉｎｇ－ｆｅｎｇ ，ＨＥ Ｌｉ ，ＬＩ Ｙｕｎ— ０ ，ＬＩ Ｙａｎｇ ，Ｘ１Ｅ Ｌｉｎ ，ＳＨＥＮ 一ｄ０ （１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ ＴｈｉｒｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＫｕｎｍｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｕｍｏｕｒ ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆＹｕｎｎａｎ ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５００３２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＹｕｎｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＤｅｒｍａ— ｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５００３ １，Ｃｈｉｎａ） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＧＦＲＩｓ）ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ，ｔｈｅｙ ａｒｅ ｗｅｌｌ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ，ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ａｒｅ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｍｉｌｄ ｔｏ ｍｏｄｅｒａｔｅ ａｎｄ ｃａｎ ｂｅ ｈａｎｄｌｅｄ ｒａｐｉｄｌｙ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｓｅｒｉｏｕｓ，ｅｖｅｎ ｌｉｆｅ—ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｓｔｉｌｌ ｏｃｃｕｒｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｋｉｎ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｉｔ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｓｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；Ｓｋｉｎ 目前抑制表皮生长因子受体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）与配体结合的新的一些靶向药 物，已成为临床上抗上皮细胞肿瘤的重要策略之一。 而当表皮生长因子受体抑制剂（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ． ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＥＧＦＲＩ）起到抗肿瘤效果的同 时其生理作用导致的皮肤不良反应也接踵而至 需 引起临床皮肤科医生的重视。本文拟就ＥＧＦＲＩ靶向 药物皮肤不良反应表现及防治进行介绍。 １ ＥＧＦＲ和ＥＧＦＲＩ ＥＧＦＲ是活化原癌基因的表达产物，是一种跨膜 酪氨酸激酶生长因子受体。广泛分布于正常的哺乳 动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外．几乎 所有组织中都有ＥＧＦＲ的表达，平均每个细胞受体 个数为（５～１０）万个。而多种肿瘤细胞可过度表达 ＥＧＦＲ，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细 胞表面受体数量可达（１００～３００）万个。调节ＥＧＦ／ ＥＧＦＲ，能抑制肿瘤细胞分化增殖、促进肿瘤细胞凋 亡、抑制肿瘤血管生成。此外，它还能降低肿瘤对放 疗和化疗的耐药 Ｊ。 ＥＧＦＲＩ包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）和单克隆抗体＿２］。小分子药物 包括吉非替尼（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，易瑞沙）、埃罗替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎ． ｉｈ，特罗凯）和国内研发的埃克替尼（凯美纳），是针 【收稿日期】２０１２－０３—２７ 通讯作者Ｅｍａｉｌ：ｋａｎｇｄｉｎｇｈｕａ＠１６３．ｃｏｎ 对ＥＧＦＲ胞内区受体的酪氨酸激酶受体拮抗剂．主 要用于晚期非小细胞肺癌。单克隆抗体包括西妥昔 单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，爱必妥），尼莫珠单抗（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍ— ａｂ，泰欣生）和帕尼单抗（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ，Ｖｅｃｔｉｂｉｘ），是 针对ＥＧＦＲ胞外区受体的单抗隆单体药物．主要用 于转移性结直肠癌。这些药物已在全球多个国家得 到广泛的临床应用。此外，拉帕替尼（Ｔｙｋｅｒｂ／Ｔｙ— ｖｅｒｂ）作为治疗转移性结肠癌的二线治疗药物正在临 床验证中。卡奈替尼（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ，ＣＩ一１０３３）作为酪 氨酸激酶抑制剂的候选药物，被用于复发性局部晚 期非小细胞肺癌的治疗，以及恶化的转移性非小细 胞肺癌的治疗以及转移性乳腺癌的治疗 ］。 ２ ＥＧＦＲＩ相关皮肤不良反应 由于ＥＧＦＲ在体内的分布特点，该类药物对表 皮组织及其附属物，包括皮肤、毛发和指甲具有特殊 的毒副反应，严重者可影响患者生活质量、疗效和最 佳剂量的实施。一方面皮疹被认为是预测ＥＧＦＲ单 抗疗效的一个重要的临床标记，皮疹的出现可能是 治疗获益的信号。另一方面ＥＧＦＲＩ相关皮肤不良反 应可能干扰正常治疗，严重者甚至影响患者生活质 量并导致治疗中断而影响疗效。故在不改变ＥＧＦＲＩ 治疗的前提下，有效控制皮肤不良反应具有重要
临床医学肿瘤学复习题与答案
临床医学肿瘤学复习题与答案
1、腮腺良性肿瘤中最常见()。
A、单形性腺瘤
B、多形性腺瘤
C、Warthin瘤
D、良性混合瘤
E、肌上皮瘤
答案：B
:腮腺肿瘤的病理学分类复杂,一般将腮腺肿瘤分为腺瘤、癌、非上皮性肿瘤、淋巴瘤、继发性肿瘤、未分类的肿瘤及瘤样病变七大类。腺 瘤中最常见的为多形性腺瘤,约占所有腮腺良性肿瘤的80%。
2、关于肝血管瘤核素显像描述正确的是()。
A、肝显像为单发或多发的放射性缺损区
B、肝血池显像呈“过度填充”
C、肝血池显像与周围正常肝组织相近
D、肝血流相有或无放射性充盈
E、A+B+D
答案：E
:肝血管瘤核素显像表现为占位性病变处呈放射性减低或缺损区,血池放射性过度填充,肝血流相有或无放射性充盈。
3、营养支持治疗前首先应()。
A、先消除导致营养不良的因素
B、鼓励患者进食
C、促进患者食欲
D、改善进餐环境
E、胃肠减压
答案：A
:营养支持治疗前应先消除导致营养不良的因素,尽可能鼓励患者进食,促进患者食欲,改善进餐环境。
4、患者女性,67岁,发现乳腺包块月余,伴乳头溢液,X线图像如下,最有可能的诊断是()。
A、乳腺囊肿
B、乳腺增生
C、乳腺纤维瘤
D、乳腺癌 E、乳腺炎
答案：D
:X线图像中可见乳腺肿块伴钙化,腺体破坏,可诊断为乳腺癌。乳腺增生、乳腺纤维瘤和乳腺囊肿无钙化,同时乳腺炎病史不符合,也不 表现为肿块。
5、女性,50岁,黄疸,B超检查显示肝内胆管直径约1cm,应进一步选择的检查是()。
A、十二指肠低张造影
B、静脉胆道造影
C、经皮肝穿刺胆道造影
D、核素扫描
E、腹腔动脉造影
答案：C
:中年女性,黄疸伴肝内胆管扩张,应行经皮肝穿刺胆道造影明确病因。
6、表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应分级标准除外()。
A、继发感染
B、皮肤损害范围
C、对日常生活影响
D、主观症状
E、持续时间
答案：E
:表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤不良反应需评估以下几点:①皮肤干燥;②指甲改变;③瘙痒;④皮疹/脱屑;⑤皮疹/痤疮;⑥皮肤病 学-其他。分级主要评估以上几点的主观症状、对日常生活的影响、有无继发性感染、皮损的范围。
肠癌靶向药物呋喹替尼适应症及不良反应处理
肠癌靶向药物呋喹替尼适应症及不良反应处理
呋喹替尼适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。推荐用法：每次5mg(1粒)，28天为一疗程（治疗21天，停药7天）的治疗。可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。（补充：呋喹替尼1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用）。
呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、声音嘶哑、出血、转氨酶升高等。
1不良反应概述呋喹替尼常见不良反应包括血液学毒性（转氨酶升高、血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力等）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。
呋喹替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致；
高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件；
大部分不良反应是一过性或可逆的
2一般不良反应
2.1乏力
若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。
一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。
2.2腹泻
CTCAE之腹泻分级
服用呋喹替尼期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。
3特别关注的不良反应
3.1高血压
3.1.1发生情况
3.1.2防治建议美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能＜140/90mmHg。临床研究中观察到服用呋喹替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后10天出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整呋喹替尼剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（次调整剂量至每日4mg，第二次调整剂量至每日3mg，若每日3mg仍不耐受，则停药）。对于高血压危象的患者，发生期间应停用呋喹替尼。
西妥昔单抗 (Cetuximab)治疗的疾病及其副作用
西妥昔单抗 (Cetuximab)治疗的疾病及其副作用
西妥昔单抗 (Cetuximab)治疗的疾病及其副作用
西妥昔单抗 (Cetuximab)是一种用于治疗特定类型癌症的生物制剂。它是一种单克隆抗体，可与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体 (EGFR)
结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和传播。然而，西妥昔单抗的使用并非没有风险，其治疗过程中可能出现一些副作用。本文将详细介绍西妥昔单抗治疗的疾病以及常见的副作用。
一、西妥昔单抗治疗的疾病
西妥昔单抗主要用于治疗以下两种类型的癌症：
1. 非小细胞肺癌 (NSCLC)
NSCLC 是一种常见的肺癌类型，可分为多种亚型。西妥昔单抗可作为 NSCLC 的治疗选项之一，特别适用于表皮生长因子受体 (EGFR)
过度表达的患者。该药物可以通过阻断 EGFR 信号传导途径，抑制恶性肿瘤的生长和扩散。
2. 结直肠癌 (CRC)
结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，也被认为与 EGFR 过度表达有关。西妥昔单抗可作为晚期或转移性结直肠癌患者的治疗选择，与传统的化疗药物联合使用，有效控制肿瘤的生长、扩散和转移。
二、西妥昔单抗的副作用 尽管西妥昔单抗是一种有效的治疗药物，但它也可能引起一系列副作用。以下是一些常见的副作用：
1. 皮肤反应
由于西妥昔单抗可抑制 EGFR 信号传导，它可能导致一些与皮肤有关的毒性反应，如皮疹、瘙痒、干燥、脱皮和红斑等。这些反应通常是轻度的，但在某些患者中可能会出现严重的反应，例如丘疹样药疹或痤疮样丘疹。
2. 呼吸道反应
少数患者在接受西妥昔单抗治疗后可能会出现呼吸道反应，如咳嗽、气短和胸闷等。这些反应可能与药物引起的支气管痉挛或过敏反应有关。在出现呼吸道反应时，医生应评估患者的症状，并根据需要采取相应的处理措施。
3. 血液学不良反应
一些患者在接受西妥昔单抗治疗后可能会出现血液学方面的不良反应，如贫血、白细胞减少和血小板减少等。这些副作用可能会增加患者感染和出血的风险，因此医生需要密切监测患者的血液指标，并根据需要采取相应的治疗措施。
酪氨酸激酶抑制剂常见不良反应
医学前沿２０１４年第７期
酪氨酸激酶抑制剂常见不良反应 尹相彬 （南京市江宁区江宁医院，南京江宁２１ １ １００） 【摘要】目的观察酪氨酸激酶抑制剂治疗癌症的不良反应。方法本文综述了服用酪氨酸激酶抑制剂的患者服药后的情况，并进行分 析、总结。结果酪氨酸酶抑制剂引起的不良反应以皮肤系统损害最为常见（占４３．８８％），其次是消化系统和呼吸系统。结论临床上要对 使用酪氨酸酶抑制剂的患者加强监测，以免严重不良反应的发生。 【关键词】表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；药品不良反应 【中图分类号】Ｒ９７９．１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７—４２４４（２０１４）０７—０６０一ｌ 肿瘤治疗移植是世界性难题，传统的治疗包括放射性治疗或 细胞毒药物治疗，例如铂类药物、环磷酰胺等。细胞毒药物虽然可 以明显减缓肿瘤生长，但是由于其靶向选择性较差，治疗同时会 杀伤人体正常细胞，产生包括骨髓移植、胃肠道反应等不良反应， 影响总体治疗效果。今年来，随着对肿瘤生长、转移机制的研究， 以及对肿瘤细胞信号转到途径研究的不断深入，针对肿瘤特异性 分子靶点设计的抗肿瘤药物越来越受关注。 大量研究表明，人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理 条件下的血管生成，抑制肿瘤介导的血管生成，为肿瘤治疗方案 提供了一条非细胞毒抗肿瘤途径。现已知，蛋白酪氨酸激酶（ＰＴＫ） 信号通路与肿瘤细胞的增生、分化、迁移和凋亡有关，干扰或阻断 ＰＴＫ通路可用于肿瘤的治疗，ＰＴＫ抑制剂（ＴＫＩ）的研发成为抗肿瘤 药物开发的新途径，相继上市的多种ＴＫＩ对某些肿瘤具有一定的 疗效，但同时也存在某些不良反应。 ＰＴＫ分布广泛，并且在许多重要的生理过程中发挥关键作用， 例如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）分布于人的大脑、肾、肝、脾、胰腺 和骨骼等脏器和组织中，高水平的ＶＥＧＦ可以促进血管内皮细胞 增生、迁移、诱导血管生成，从而促进肿瘤生长；再￣ＮＥＧＦＲ广泛表 达于上皮、间质及神经组织中，在正常组织中其可渊控细胞的生 长、分裂、分化等重要生理过程，多种恶性肿瘤中可见一种或几种 ＥＧＦＲ家族受体的过度表达和（或）突变。 目前在我国，酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）主要应用于慢性髓性 白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）、非小细胞肺癌（ｎｏｎｓｍａｌｌ ｃｅｌｌｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）等领域，主要包括伊马替尼、吉非替尼、尼 罗替尼、厄洛替尼、达沙替尼几类药物。本文将分别对卜述几类代 表性ＴＫＩ类药物的常见不良反应进行综述。 １伊马替尼 目前已知的主要不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性， 血液学毒性表现为白细胞、血红蛋白和血小板减少，程度与用药 剂量和ＣＭＬ的病期有关。非血液学毒性常见有恶心、呕吐、腹泻、肌 痛和肌痉挛、水肿和水钠储留等，水钠漪留多表现为周围性或下 肢水肿，严重时可出现胸腔积液、腹水和肺水肿。由甲磺酸伊马替 尼引起的不良反应大多数为轻到中度，均可能存在与剂量的相关 性，绝大部分患者均能较好地耐受治疗。 ２尼洛替尼 尼罗替尼使用后发生的皮疹表现多为急性，出现的皮疹是以 高度的瘙痒为特点，通常出现在治疗早期，极少数发生在治疗后 期。通常皮疹的临床表现是可变的，典型的为手臂躯干上部皮肤 瘙痒伴脱屑、腹部的皮肤干燥症、面部的脂溢性皮炎。其他的不良 反应包括脂肪酶升高、高血糖、外周性水肿等，经对症处理后缓 解，可继续用药，很少导致持久性治疗终止。 ３达沙替尼 不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水 肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。３级或４级的体液潴留的 发生率为１０％。３级或４级的胸腔和心包积液的发生率分别为７％和 １％。３级或４级的腹水和全身水肿的发生率均＜１％，１％患者出现了 ３级或４级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括 利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征 与其在年期人群中的安全性特征类似，但是年龄≥６５岁的患者更 有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观 察。 服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件（从瘀斑和 鼻衄Ｎ３级或４级的胃肠道出血和ＣＮＳ出血）。重度ＣＮＳ出血的发生 率＜１％。有８例患者为致死性，其中６例与ＣＮＣ４级血小板减少症相 关。３级或４级的胃肠道出血的发生率为４％，通常都需要中断治疗 并输血。其它３级或４级出血的发生率为２％。大部分出血相关事件 均伴随有３级或４级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板 检测提示，本品的治疗对血小板活化作 具有可逆的影响。 本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。 上述事件在进展期ＣＭＬ或Ｐｈ＋Ａ１ Ｌ患者中要比慢性期ＣＭＬ患者更 为常见。 ４吉非替尼 近几年研究显示，新生血管抑制剂对动物和人体均台不同程 度的毒性作用，这些毒性作用大部分的与其作用的蛋Ｆ１激酶或相 应受体的活性有关，也许有些毒性反应并不会在临床研究中出现 或程度较轻（例如甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退都可以 表现为患者乏力等）。对于这些毒性作用的观察和认识也能极大 地提高人们对一些蛋白激酶广发的生理活性的认识，这些都可以 为以后靶向性更加特异、不良反应更少的抗肿瘤药物研发提供更 有力的支持。 参考文献： ｆｔ １ＳＡＧＬＩＯ Ｇ，ＫＩＭ ＤＷ，ＩＳＳＡＲＡＧＲＩＳＩＬ Ｓ，ｅｔ ａｌ Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ…Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１０，３６２（２４）：２２５１—２２５９ 【２］Ｈｅｒｂｓｔ ＫＳ Ｌａｎｇｅｒ ｃｊ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＭＣ—Ｃ２２５ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｌｕｎｇ ａｎｄ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅ￣Ｕ］．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２ＯＯ２，２９（１ Ｓｕｐｐｌ ４）：２７～３６ Ｉ３］Ｐｅｒｅｚ—Ｓｏｉｅｒ Ｒ．Ｒａｓｈ ａｓ ａ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ｕ１．ＣＩｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ， ２００６，（８）Ｓｕｐｐｌ：Ｓ７～￥１４ 【４】雷莉，罗继征，吴利群．厄洛替尼引起急性间质性肺病死亡２例Ｕ】． 药物不良反应杂志，２００７，９（４）：２７７～２７８ 【５】丁岩，符立梧．抗肿瘤药物吉非替尼的研究进展ＵＪ中国新药杂 志，２００４，１３（６）：４８５ ［６】蒋国糅，洪小南，樊畋，等．吉非替尼治疗手术、放疗、化疗治疗后 失败的非小细胞肺癌的初步报告Ｕ１中国肺癌杂志，２００４，７（４）３１）５． 【７］Ｈｅｒｂｓｔ ＲＳ．ＺＤ １８３９：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１ １（６）：