肿瘤免疫抗体诊断与治疗常识

1. 什么是肿瘤免疫抗体？

人体的免疫系统具有强大免疫监视功能。在肿瘤发病早期，机体的免疫系统可识别肿瘤细胞内表达异常的蛋白，免疫系统针对肿瘤细胞产生免疫应答，分泌针对这些蛋白的肿瘤免疫抗体分子，这些蛋白分子称子为肿瘤免疫抗体（肿瘤自身抗体）

2.检测肿瘤免疫抗体的意义？

肿瘤的早发现、早诊断、早治疗是提高肿瘤病人生存期的关键。在理想的状态下，临床早期发现肿瘤的方法要求简单、快捷、准确、没有辐射暴露，比如从血液中检测特定指标即可做出诊断；

遗憾的是，传统的肿瘤检测指标仅在肿瘤疾病进展到晚期时，才能检测到血液中其浓度升高，缺乏早期诊断的价值。体免疫系统的信号放大功能，在肿瘤临床表型显现之前就可以检测到血清的抗体水平；

通过检测血液中肿瘤免疫抗体来筛查早期肺癌是目前唯一全球政府认可支持的肿瘤早期筛查技术，肿瘤免疫抗体是目前全球发现早期肿瘤最重要的血液检测技术之一

3.肿瘤免疫抗体比传统抗原肿瘤标志物如CEA等的优点在哪？

肿瘤免疫抗体与抗原类指标相比，有其独特的优越性：

?体免疫系统的信号放大功能，在肿瘤临床表型显现之前就可以检测到血清的抗体水平。

国外很多研究表明，在临床症状出现5年肿瘤患者血清内就已存在肿瘤免疫抗体；而抗原类指标如CEA往往要到肿瘤晚期负荷增加时才能从血液中检测出来；

?肿瘤免疫抗体免疫源性强，正常细胞不表达，这些指标国外大量研究表明单个指标的特异性在98%左右；抗原类指标如CEA在正常细胞也表达，免疫源性弱，特异性比较低。

?肿瘤抗原一旦被分泌入血，可能很快地被降解或清除，而自身抗体不像其它多肽一样易受蛋白酶水解，可在相当长一段时间内在血清中稳定、持续存在，并且自身抗体的半衰期很长，每小时的波动很小，理化性质稳定，在-80℃长期保存对其活性几乎无影响

4.肿瘤免疫的三阶段是？

人体的肿瘤免疫会经过三个阶段，肿瘤免疫监视、肿瘤免疫平衡、肿瘤免疫逃逸：

?免疫监视：人的免疫系统很强大，当有变异细胞攻击时，最初免疫系统有产生抗体自动清除这些变异细胞；

?免疫平衡：随着免疫力的下降，如果这种攻击持续，会达到免疫平衡这种亚健康状态；

?免疫逃逸：如果免疫力持续下降，这种攻击持续增加，会产生免疫逃逸，有产生肿瘤侵袭

5.全球目前肿瘤诊疗的技术趋势肿瘤免疫抗体诊断与治疗的机理与这三个阶段有什么关系？

?肿瘤诊断的核心早期发现，人体免疫系统在肿瘤早期即对肿瘤细胞产生自身抗体，通过血液检查通过检测一组肿瘤免疫抗体来发现早期肿瘤；

?肿瘤免疫治疗的机理是在肿瘤产生免疫逃逸后，人体的免疫系统无法识别肿瘤细胞时，通过不同的技术途径让人体免疫细胞重新发现、识别与清除肿瘤细胞；

?针对七个肿瘤靶点的免疫应答检测表现正常，人体没有产生针对这个七个肿瘤靶点没有产生肿瘤免疫应答反应

6.如果血液检查中肿瘤免疫抗体阳性意味着什么？

如果其中一个指标是阳性，意味着在本次血液检测中发现肿瘤免疫应答反应，检测到了血液中肿瘤免疫抗体的存在

7.如果肿瘤免疫抗体检测结果是阳性，下一步该怎么办？

?被检测者不用过分担心，肿瘤免疫应答往往在很早的阶段被发现

?建议进一步相应医学检查排除体内是否有微小病灶，如果体内有微小病灶，建议找专科医生沟通，由专科医生根据体征、其他实验室检测、影像学检测综合判断

?如进一步相应医学检查排除体内微小病灶，定期体检，加强锻炼，提升免疫力

8.国外有关于通过免疫提升逆转癌症的研究吗？

如何在肿瘤免疫平衡期,也就是肿瘤亚健康阶段发现肿瘤并逆转肿瘤，一直是全球肿瘤界研究的热点与方向。国际权威肿瘤学术期刊PNAS（美国科学院院报）2016年9月发文呼吁全球肿瘤界，基于机体免疫开发的癌症预防措施应当得到更多关注；

肿瘤免疫逆转癌是未来肿瘤诊疗的趋势，而在肿瘤免疫平衡阶段发现肿瘤免疫抗体是最佳肿瘤逆转的时机。

9. 国外应用肿瘤免疫抗体检测的情况如何？

肿瘤免疫抗体血液检测最近5年在欧美非常普及，对于欧美提升肿瘤生存期意义重大。2012年英国NHS用肺癌七种自身抗体作为肺癌筛查的技术手段，在苏格兰肺癌高危人群的筛查项目，这是第一个全球用血清标志物在政府层面进行的肺癌筛查项目。

美国目前有2000个医生目前运用七种肺癌自身抗体，主要运用在两方面，一方面是运用在50岁以下肺癌高危人群的肺癌筛查，一方面运用于50岁以上肺癌高危人群 CT筛查后发现肺内小结节良恶性检测。

10.CAR-T免疫治疗是什么样的技术？

免疫疗法使用的是第一种方法是，先从患者体内抽取出T细胞，然后在体外培养。在培养过程中，我们用基因改造的方法，让这些T细胞表达一些特异的肿瘤抗原受体。这可以理解为告诉T细胞，肿瘤长什么样子。在体外大量增殖后，这些经过改造的T细胞就会被注射回患者体内，进而对表达这些抗原的癌细胞进行攻击。

这种疗法，也叫作过继细胞移植（Adoptive Cell Transfer）

11.PD-1/PD-L1免疫疗法是什么样的技术？

免疫疗法使用的是第二种方法是，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。这类疗法中的药物被称为免疫检查点抑制剂，也就是时下大热的“PD-1/PD-L1免疫疗法”。

在人体内，一些小分子往往能与免疫T细胞上的受体结合，抑制它们的活性。这在一般的情况下能够避免T细胞攻击人体的正常细胞，避免自身免疫疾病，但不幸的是，肿瘤细胞也会利用这一点，逃过T细胞的攻击。一些肿瘤细胞会分泌一种叫做PD-L1配体。当它与T细胞上的PD-1受体结合后，会抑制T细胞的活性，让它们进入“沉睡”状态。

而现在的一些免疫检查点抑制剂能够阻断PD-1与PD-L1之间的交流。它们都是人源化的单克隆抗体，能够与PD-1或者PD-L1结合。这可以让T细胞表面的PD-1无法与肿瘤细胞的PD-L1结合，让T细胞不至于被麻痹，也可以直接与肿瘤细胞分泌的PD-L1结合，不让它们靠近T细胞的PD-1受体。总之，这类药物阻断了肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞能够得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤

12.国内可以开展肿瘤免疫抗体血液检查吗？

中国国家食品药品监督管理局2015年11月批准杭州凯保罗生物科技有限公司上市的“肺癌七种自身抗体检测试剂盒”，对于通过血液发现早期肺癌、挽救肺癌患者的生命和家庭具有重大意义

13. 对采血有何要求？

样本要求：静脉采血2mL于试管中（不能使用含EDTA、枸橼酸盐、分离胶的试管），离心分离出血清。2～8℃条件下，样本可保存7天，-20℃可长期保存。避免样本反复冻融。

14.国外专家对肿瘤免疫抗体血液检查评价

Sir Harry Burns （苏格兰政府卫生部长，2011年被英国女王授予骑士勋章）

“肺癌自身抗体的检测发现早期肺癌，这意味着患者可以在健康状况良好的情况下接受更合适的治疗。”

Dr. Frank Detterbeck , Professor and Chief, Thoracic Surgery, Yale University School of Medicine （耶鲁大学医学院胸外科主任、教授）

“我们知道低剂量CT筛查可以较早查出肺癌，但推广实施起来并不容易，血清中自身抗体的检测由于其易用性及研究结果证实的高特异性，均源自该检测方法背后的严谨完备的试验数据。”

Dr. William Wood，Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, Emory University School of Medicine （爱莫瑞大学医学院肿瘤外科教授）

“我们已经知道自身抗体可以作为癌症早期标志物。该检测结果的精确性和可信赖度让人印象深刻。使用一个简单的测试，如果结果为阳性，就可以在高危人群中发现那些携带处于早期尚可治愈的肿瘤。”

肿瘤免疫治疗新方法

自体细胞免疫疗法 CIK （cytokine-induced killer，中文名：[自体细胞免疫疗法]多种细胞因子诱导的杀伤细胞）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞中的效应细胞CD3+和CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%—5%。[1] CIK特点 CIK细胞中的效应细胞CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%～5%，在体外经多因子培养28～30天，CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上。实验证明，扩增出的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56-T细胞，而非 CD3-CD56+NK细胞。同时发现在CD3+CD56-的T 细胞中，除 CD4-CD8-T细胞外，其余三种T 细胞亚群（CD4-CD8+、CD4-CD8-、CD4+CD8+）均可通过体外多因子培养而获得CD56分子的表达，

而由于CD4+CD8+细胞和CD4-CD8-细胞在正常人外周血中含量极低而间接提示此CD3+CD56+细胞绝大多数来源于外周血中 CD4-CD8+T细胞。而由于CD4-CD8-T细胞在培养1个月后有近56%的T 细胞同时表达CD56和CD3，表明其也是CIK细胞的重要来源。比较CD3+CD56+CIK细胞中表达CD8+和CD8-,的两群细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示CIK细胞的细胞毒性与CD3CD56表达成相关趋势，而与CD8的表达未表现出相关性。杀伤原理 CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞： ①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。 ②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 ③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。 CIK细胞发挥作用的三种途径

癌症免疫疗法的神话

癌症免疫疗法的“神话” 众所周知，癌症的标准疗法包括手术、化疗、放疗。随着科技的发展，这些疗法的疗效在不断地提高，副作用则不断地降低，但还远没有达到完美的程度。患者在承受癌痛的同时，也往往要承受治疗带来的痛苦。相当多的晚期患者，到了无药可医、无法可治的地步。带着无比焦虑的心情，患者及家属到处抓“救命稻草”，“病急乱投医”，这种心理往往就被一些医疗骗子利用，结果最后“人财两空”。而癌症免疫疗法就不幸成为骗子们的行骗工具之一。癌症免疫疗法，也可称为“生物疗法”、“细胞疗法”或“自体血活化疗法”等等，本质上来说就是试图增强人体本身的免疫系统，以清除体内的肿瘤细胞。疗法种类很多，“琳琅满目”，不过在网络上或者街头广告里，可看到共同流程：抽取患者的血液或者提取患者的肿瘤细胞，在体外做一些处理，然后回输患者体内（打到血管里或者直接注入肿瘤里），往往声称有很高的“治愈率”（说50%都算谦虚了）。这些疗法与癌症的那些标准疗法有很大不同： ?首先创伤小，只要抽点血或提取点组织，不用像手术要开膛剖腹； ?其次，没有给人体打入外来的药物，没有化疗药物的毒性，而且是利用人体本身的免疫系统，给人带来“天然”“低毒”的感觉。可真有那么神奇吗？

人体免疫系统（来自默克家庭医疗手册）先说说什么是免疫系统。免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”，保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。外部的“敌人”，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体，有名的禽流感就是其中一员；内部的“敌人”，则主要指癌细胞。“国防军”工作的流程：先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”，然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”（骨髓），“军营” 产生大量“战斗部队”，赶过去消灭“敌人”。能不能消灭“敌人”，主要看两方面：“侦察部队”能不能识别“敌人”，“战斗部队”能不能消灭“敌人”。免疫系统对消灭外部的“敌人”（病毒、细菌等病原体）比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞，则往往“家贼难防”，免疫系统的表现要差多了。原因有很多，比如： ?癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。 ?癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。?癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来，造成“免疫选择”的效果，就跟自然选择一样，癌细胞也会发生“进化”，越来越不容易被免疫系统识别。 ?癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。

癌症免疫疗法-DC-CIK治疗攻略

癌症免疫疗法—DC-CIK治疗攻略对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。就国内而言，癌症免疫治疗从20世纪80年代就已开展第一代为非特异性免疫疗法，即直接采用白细胞介素-2、卡介苗等免疫调节剂进行治疗，其缺陷在于疗效低下，且剂量越大，副作用越大；第二代为广谱杀瘤技术，包括LAK、TIL、CTL; 第三代为特异性细胞过继免疫疗法，其针对肿瘤抗原特异杀伤，使用自体细胞培养扩增，安全性高，是目前最有效、最成熟的肿瘤免疫治疗技术，代表技术为DC-CIK技术; DC-CIK肿瘤免疫治疗技术详解 DC-CIK肿瘤免疫治疗技术是目前国内临床应用最有效、也是最成熟的肿瘤免疫治疗项目。

DC细胞(Dendritic Cell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原呈递功能的一类特殊细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的”启动者”。通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。 CIK细胞(cytokines -induced killer cell，细胞因子诱导的杀伤细胞)，是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞。 CIK细胞兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱杀瘤、抗病毒活性。所以，CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。 DC+CIK=”雷达”+”导弹” DC 细胞就像”雷达”，能识别抗原，激活免疫应答;CIK细胞就像”导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。”雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系，经实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体免疫功能，全方位防止复发和转移，明显改善患者的生活质量，有效延长生存期。 DC-CIK疗法的临床治疗流程对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。治疗前准备在准备开始治疗前，医生应仔细了解患者病情，认真检查患者身体，准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标，评估相关材料，确定是否适宜接受治疗，患者或其委托人签署《外周血单个核细胞采集知情同意书》与《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。实施过程

恶性肿瘤临床DCCK治疗手册

恶性肿瘤临床治疗手册肿瘤的细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。一、产品知识肿瘤生物治疗简述长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的独特作用。目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，细胞治疗是最具有发展应用价值的过继细胞治疗方法，而细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。细胞 1、基本信息细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞( ，)是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 3 +和 56+ 两种膜蛋白分子，故又称为细胞（自然杀伤细胞）样 T 淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和细胞的非限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的

肿瘤免疫治疗的十大挑战

肿瘤免疫治疗的十大挑战近年来，肿瘤免疫治疗（CIT）的治疗进展迅速，反映出人体免疫系统与肿瘤相互作用的重要性。尽管CIT在广泛的人类肿瘤中得到了成功的应用，但只有少数晚期肿瘤患者通过这些治疗得到了持久的免疫应答和生存。发表在今年Immunity上的一篇文章，列举了目前CIT面临的十大挑战。应对这些挑战需要基础科研人员和临床医师的共同努力，加速了解肿瘤与免疫系统之间的复杂关系，从而为肿瘤患者开发更好的治疗方案。

表1 肿瘤免疫治疗的十大挑战挑战一转化为人体免疫的临床前模型的研发临床前常用模型的一个问题是这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入后生长的肿瘤通常不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景特征。最常用的临床前模型为皮下移植物，不能反映在复杂组织和/或器官特定环境中肿瘤的发生和发展，也会影响干预后对肿瘤的免疫反应。传统的基因工程小鼠模型通过敲除抑癌基因或使用Cre-LoxP 系统诱导体细胞突变，从而导致新发肿瘤。这种肿瘤诱导方法不能模拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累积，这种模型代表了冷免疫和基因稳定的肿瘤，通常对CIT没有很好的应答。目前正在进一步完善临床前模型，包括人性化小鼠模型、基因重组小鼠模型，以改善来源于人类肿瘤干细胞前体的肿瘤、类器官和乳腺癌的免疫原性。体外人体肿瘤外植体模型对CIT尤其具有吸引力，因为它们可以通过免疫染色和实时成像的结合来观察肿瘤与免疫细胞的相互作用。另外的挑战来自于免疫系统本身的复杂性，它依赖于肿瘤微环境(TME)中众多不同的细胞类型来发挥功能，因而不能在单一细胞类型中轻易复制。其中一些复杂性反映在免疫浸润中，人体肿瘤可以排列在肿瘤免疫连续体上，并根据免疫细胞相对于肿瘤的空间定位和间质区分划分为炎性、免疫沙漠型或免疫排斥型。

免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草

免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草？随着免疫治疗药物ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab的相继问世，给癌症患者带来了新的方法与福音。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的2016 年临床肿瘤进展报告中更是对免疫治疗的进展大加赞扬，那么作为患者和病友的我们该如何看待免疫治疗这种新的疗法所带来的机遇与挑战呢，那就得先从什么是免疫治疗说起了。随着免疫检查点（checkpoint）被发现，开启了肺癌免疫治疗的时代，相继的免疫检查点分子CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗被研发应用。使得癌症治疗发现了新曙光。与放化疗的硬杀伤而直接杀死肿瘤不同，免疫治疗主要是通过单抗激活免疫系统中的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，以达到抗肿瘤的目的。如同PD-1与PD-L1一个是受体一个是配体,PD-1能够抑制激活状态下的T 细胞免疫作用，而癌症患者中广泛存在PD-L1。两者的特异性结合抑制活化的T 细胞，无法正常识别杀伤癌细胞而造成免疫缺陷。对于每个药物的临床试验数据不在一一赘述，只基于免疫治疗的整体实验组数据做个总结： 1.鳞癌患者优于腺癌患者； 2.PD-L1阳性优于PD-L1阴性患者（PD-L1蛋白过表达>50%为阳性）； 3.CTLA-4与PD-1单抗针对PD-L1阳性小细胞肺癌患者也体现出了一定的疗效； 4.与单药相比，非小细胞肺癌联合化疗能更好的产生抗肿瘤活性；单是治疗方案就存在一定的缺陷与不足，针对免疫治疗又存在哪些问题：

1.昂贵的治疗费用与治疗的获益，总体对比化疗生存期延长四个多月，性价比较差； 2.单药有效率很低，联合化疗使得很多不再适合化疗的患者可能无法受益； 3.免疫治疗联合使用目前临床数据有限，依据并不充分； 4.免疫治疗联合靶向治疗数据匮乏； 5.对免疫治疗的筛选缺乏金标准，没有明确的生物检测指标和标准； 6.对黄种人的临床研究不充分。常见的副作用总结（本总结不代表所有的药物都有此副作用，也不完全涵盖所有的免疫治疗药物副作用）：呕吐、腹泻、抑郁、脱水、皮疹、肌肉酸疼、呼吸困难、咳嗽、惧寒等。针对免疫治疗因为其价格昂贵，在决定治疗前推荐做该靶点基因检测且免疫治疗标准不能参考RECIST而是有自己的标准irRC。不建议免疫治疗单药治疗处于进展期的肿瘤，不建议化疗耐受性差的患者联合免疫治疗。目前国内已经开展了免疫治疗的临床试验，也给患者带来了新的曙光。免疫治疗的兴起无疑使得抗癌之路上多了一条新的方法，也必将在未来的癌症综合治疗中占得一席之地，但处于新药的国内临床阶段和后续耐药后的治疗还无从稽考，我们更应该理性的看待与选择。

肿瘤免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗CAR-T技术商业研发的进展纽约辉瑞公司和巴黎Cellectis公司日前宣布，在肿瘤领域针对某些选择性肿瘤目标，进行全球战略性合作，开发嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫疗法。Cellectis公司的CAR-T技术平台提供了一个专利的，异基因途径的（利用单一供者来源的T细胞，经基因工程改造后产生的CAR-T，可用于多个病人）CAR-T疗法，这种方法不同于其他的自体来源的CAR-T方法（改造患者自身的T细胞针对肿瘤靶细胞进行治疗）。根据协议条款，辉瑞公司在肿瘤治疗领域中，针对由辉瑞选定的15种肿瘤具有开发和商业化CAR-T疗法的独家权利。两家公司共同合作负责进行临床前研究，辉瑞公司将负责对于辉瑞选定肿瘤目标中的任何CAR-T疗法进行开发和商业化。此外，该协议也提出了Cellectis公司选定的总共12种肿瘤CAR-T目标。两家公司将共同对4种Cellectis选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床前研究，Cellectis 公司对于其余8种肿瘤CAR-T进行独立的研发工作。Cellectis公司将负责对自己选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床开发和商业化。辉瑞对Cellectis选定的4项肿瘤CAR-T有优先取舍权。在合作协议范围内，Cellectis将接收8千万美元的预付款，

并接收用于辉瑞公司选定的CAR-Ts和Cellectis选定的4种CAR-Ts 的研究和开发成本资金。Cellectis有资格获得每项辉瑞产品开发，监管和里程碑性商业进展中的高达1.8亿美元的支付款。Cellectis 也有资格在任何辉瑞商品化产品的净销售额中提成。此外，辉瑞将通过一项股市协议，经由新发行的每股9.25欧元的股票，购买约10%的Cellectis资本，目前协议正待Cellectis股东批准。 Cellectis公司希望将在美国开放一个据点以便能与辉瑞公司的科研人员更加密切的合作。两家公司的结盟，提供了辉瑞所具有的最先进疗法的开发能力，也提供了一个仅有的机会来促进开发最好的CAR-T疗法这一创新性工作。这种CAR-T疗法将可能改变癌症治疗的现有方式。 Cellectis的CEO认为Cellectis的CAR-T技术平台，比其它T 细胞受体基因工程途径更具有真正的优势，而Cellectis与辉瑞的合作，为利用人自体免疫系统对抗癌症，实现该技术全部潜力迈出了重要的一步。辉瑞公司研发总裁认为，这项着眼于肿瘤免疫治疗领域的重要合作，是建立在Cellectis公司先进的基因编辑与细胞工程能力和辉瑞最前沿的癌症生物治疗平台基础上的合作。结合Cellectis的技术创新和科学潜力，加上辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的深厚经验，这种强强联合的操作，创建了一个世界级的伙伴关系，

Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”

Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素” 免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：

1Tumor foreignness T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如 CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗 PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。 2General immune status 常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4 抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。 3Immune cell infiltration T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低

肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗——修订版摘要我们对抗肿瘤免疫反应的认识在过去的几十年间已经得到了很大的提高，然而免疫肿瘤作为一种治疗形式的发展却因许多因素而受到限制。这些因素包括最佳剂量和疗程的选择，治疗效果的评价方式和财力支持。尽管在许多免疫治疗方案中，持续的临床缓解被观察到，但是从这些干预中获益的患者比例仍较小，以致于不能评价这些方法的一般疗效。然而，最近新型免疫活性药物临床试验的乐观结果以及意想不到的免疫治疗与化疗有效结合可能预示着癌症免疫治疗的新时代。抗肿瘤药物治疗药物一般分为四种：化疗包括许多细胞毒药物，它们干扰细胞分裂和DNA合成；激素治疗包括通过肿瘤细胞激素受体而干预生长信号的药物；靶向治疗由新型抗体和小分子激酶抑制剂组成，它们特异性针对肿瘤细胞生长信号转导通路中的蛋白；以及免疫治疗，诣在诱导或扩大抗肿瘤免疫反应。肿瘤免疫治疗概念可追溯到19世纪末，当时William B.Coley观察到，在肿瘤内及周围注射细菌产物后，肿瘤缩小甚至消失了。从那以后，少数但被完整记录的肿瘤自行消失，免疫抑制患者肿瘤高发生率以及肿瘤特异性抗原和淋巴细胞的发现，这些现象激起了针对诱导特异性肿瘤免疫方法的研究。异体骨髓抑制和针对肿瘤细胞的单克隆抗体是目前广泛应用并有效的两种免疫治疗。在过去的几十年间，对抗肿瘤免疫反应的免疫逃逸机制相关构成已有了可观的了解，而且细胞毒性T淋巴细胞应答已被认为是这个大网中强有效的联系。这导致了许多临床研究验证这一理论。鉴于多数特异性免疫应答发现来源于对恶性黑色素瘤病人的研究，大多数研究利用了这一类肿瘤。尽管临床缓解长期持续出现，多数不是所有实质性肿瘤额免疫治疗效果仍低于可以证明它们在普通病人中的作用这样一个临界点。许多因素制约了肿瘤免疫治疗的发展。首先，传统化疗相比，更难确定免疫治疗的最佳剂量和疗程。这是因为最大耐受量和最大有效量之间不全联系以及实际上许多免疫治疗没有所谓的最大耐受量。如果没有评价治疗效果的有效生物标志，这种临床试验的设计只是一个有根据的推测。鉴于临床试验中可测到的不同剂量和疗程数量有限，可能的有效治疗很可能因为不能很好地评价免疫治疗药物作用的临床阴性结果而被丢弃。第二，传统的体积反应标准在评估免疫治疗效果上已表现出不足。免疫治疗同时被认为在荷瘤大的情况下效果不佳，原因是免疫抑制和肿瘤负荷之间可能的联系，以及免疫反应在起效前时间延迟，这样在许多进展期病人身上不适用。这可能偏向小体积和（或）微小病变情况下来检查这些药物，在这样的情况下，小规模的二期试验不合适，需要大的三期试验，而这将会花更多的时间和资源。最后，许多免疫治疗方案的专利文集使得大多数药厂对此不感兴趣，随之而来的是资金缺乏，以致阻碍了临床上治疗的发展。除此之外，学者和企业家之间微妙的合作关系有时阻碍了为获得更高目标而需要的佐剂或免疫调节物质的获得。然而，最近乐观的临床前和临床试验结果给了免疫治疗一个号的发展势头。在此，我们将对临床免疫治疗发展的一些问题、多数普遍使用方案的现状和实质性肿瘤免疫治疗前景做一些讨论。何时是最后的试验？

肿瘤免疫治疗新进展_宗金宝

第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的制备及其抗肿瘤作用研究张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来东南大学医学院病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展宗金宝张晓春青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还

肿瘤细胞免疫治疗和ACTL治疗技术介绍

医院肿瘤体细胞免疫治疗一、背景：据世界卫生组织国际癌症研究中心报告，由于人口老龄化、地球环境恶化、吸烟等不良因素影响，导致全球癌症人数猛增。目前，每年新增癌症患者约1000万人，其中530万为男性，470万为女性。与1990年相比，全球癌症患者的发病率增长了19％，死亡率增长了18％。我国居民医生罹患癌症概率22%，因癌症死亡率13%。每年新发肿瘤病例312万例，死亡病例达到270万例。每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，每7人中会有1人因癌症死亡。抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括：手术、化疗及放疗，但疗效仍不尽人意。主要表现为治疗的有效率低，毒副作用明显。因而，十分有必要寻找更加安全有效的癌症治疗方法。随着肿瘤生物学、分子生物学和免疫学的发展，免疫治疗是目前最有希望取得突破的治疗手段，并已成为继传统肿瘤治疗方法（手术、化疗、放疗）后的第4种肿瘤治疗模式。特别是抗肿瘤的树突状细胞（Dendritic cells, DC）治疗，尤其是2010年4月29日美国FDA正式批准第一个细胞治疗药物Provenge上市销售，该产品使用肿瘤患者自体DC细胞，使用抗原蛋白刺激DC的方法制造主动性细胞免疫治疗产品，用于抗前列腺癌的DC 治疗，标志着DC细胞自体治疗开始进入了肿瘤治疗的主流，是细胞治疗技术及产品发展的一个重要的里程碑。由于体细胞治疗的先进性，该技术已经被国家卫生部列为第三类医疗技术。国内正在开展此类技术的医疗机构超过800家。肿瘤的细胞免疫治疗已经成为未来发展的重点方向之一。

由于医疗改革的变化，医院对于药品比例的要求越来越严格，提升诊疗费用可以降低药品占医院收入的比例，可以让医院更加灵活的选择药品进行治疗。二、市场潜力全国每年300万新增肿瘤患者，每年肿瘤患者保有量450万以上。几乎所有患者都会就诊。每年全国死亡患者超过170万，而新发患者经过治疗也存在复发风险。目前的放化疗方式可以辅助手术治疗解决一部分肿瘤治疗问题，但是仍然存在复发情况。多种肿瘤治疗方法联合治疗将给肿瘤患者带来福音。广东中山肿瘤医院每个月的细胞免疫患者数量达到800人，每个月为医院创造收益达到数千万。潜力巨大。三、国内肿瘤细胞免疫诊疗现状自从20世纪90年代LAK细胞治疗开始，肿瘤细胞免疫治疗经历了一个长时间的技术演化期。最初的LAK细胞由于其理念的先进性受到了国内大量医疗机构和医学专家的追捧，但经过一段时间的应用证实，LAK细胞治疗并不能比单纯IL-2治疗拥有更好的有效性。细胞免疫就此降温，而起疗效不理想的印象却被大量医生所了解。随着科学发展，NK、CIK等非特异性、非靶向肿瘤细胞免疫治疗技术在国内外兴起。但其非特异性的性质造成疗效仍然不理想和免疫反应等副作用。但由于其商业利益的存在和对患者生活质量的改善等优势，至今，仍有很多医院仍然应用。全国和国家发改委现行最普遍的价格标准就是按照CIK治疗进行设定的。多靶点细胞免疫治疗技术正在逐渐获得行业认可。目前临床使用最多的是重组腺相关病毒转导的抗原致敏树突状细胞激活细胞毒性细胞的多靶点T细胞治疗技术（ACTL TM）。该技术已经在中山肿瘤医院、天津肿瘤医院、南方医科大学附属南方医院等大型医院进行过临床应用和临床试验，初步验证了其有效性和安全性。国际肿

肿瘤免疫治疗的基本原则

肿瘤免疫治疗的基本原则有二: 一是免疫反应调节(免疫激动、免疫刺激和免疫修饰等)。二是直接使用免疫相关细胞因子。至于免疫治疗范畴外的生物治疗，如内分泌(激素)治疗、凋亡诱导治疗、抗血管生成治疗等，其理论基础是该类生物药物能够通过受体、配体、信号传导分子等发挥作用，对细胞的生长、分化、激活、凋亡、耐药、转移等生物学行为产生影响，或产生间接的生物学效应，减缓、抑制肿瘤的发生与发展。肿瘤主动免疫治疗的根本思想就是用肿瘤抗原在体内激发机体自身的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防复发的作用。与其它治疗手段相比，主动治疗有以下几个特点:1 通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，与手术、放疗相比，作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤;2 主动免疫治疗通过调动机体自身的力量达到抗肿瘤作用，与放疗和化疗相比，副作用很小;3 由于部分肿瘤表达的抗原是自身组织的正常成分，所以用该抗原进行主动免疫可能打破自身免疫耐受而导致自身免疫性疾病的发生。根据主动免疫所采用的抗原及免疫方式，将其分为以下几种: 1、肿瘤细胞疫苗，以完整的肿瘤细胞作为肿瘤抗原的来源，通过不同方式进行修饰后用作疫苗。2、多肽疫苗，T细胞在机体抗肿瘤作用中具有很重要的作用，而T细胞识别的肿瘤抗原是由MHC分子呈递的抗原性多肽分子，这些具有免疫原性的多肽分子即为多肽疫苗。3、表达肿瘤抗原的重组病毒和DNA疫苗，这种建立在迅速发展的分子生物学基础上的肿瘤疫苗，是以某些病毒或质粒DNA作为载体，直接在体内表达相关肿瘤抗原。 4 、APC为基础的肿瘤疫苗或称为APC疫苗，此类肿瘤疫苗的理论基础是APC的抗原呈递功能。5 、独特型与抗独特型疫苗。6、细胞因子基因转导的肿瘤疫苗。7、MHC和B7分子转基因的肿瘤疫苗。肿瘤免疫治疗治疗的目的是激发或调动机体的，增强抗肿瘤，从而控制和杀伤肿瘤细胞。治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤治疗方法。简介肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的、播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规方法联合应用。先用常规方法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果。肿瘤免疫治疗根据机体抗肿瘤免疫效应机制，将肿瘤的免疫治疗方法分为主动免疫治疗、被动免疫治疗。主动免疫 1.非特异性主动免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。在非特异的主动免疫治疗中，常用各种细菌菌苗，包括卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌菌苗等。还有免疫因子，如转移因子、免疫核糖核酸等。

肿瘤免疫治疗的新方法CAR-T 细胞治疗

肿瘤免疫治疗得新方法CAR-T 细胞治疗秦皇岛市第四医院病理科康文喜康瑶满迪随着肿瘤免疫学理论与技术得发展,肿瘤免疫治疗近年来取得了长足得进步。以嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor,CAR) 修饰 T 细胞为代表得肿瘤靶向免疫治疗得成就受到世界瞩目,在体外与临床试验中表现出良好得靶向性、杀伤性与持久性,给人类抗击肿瘤带来了新得曙光。嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) 在体外进行基因重组, 生成重组质粒, 再在体外通过转染技术转染到患者得T细胞胞膜上, 使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化与大规模扩增后得T细胞, 称之为嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell , CAR-T)。 1989年Grooss等首次提出ＣＡＲ-Ｔ细胞这一概念,多年来科学家

经过不断得深入研究, ＣＡＲ-Ｔ细胞技术已经研制出三代。第一代CAR 由识别肿瘤表面抗原得单链抗体与免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)组成。然而,ITAM 发出得激活信号只能引起 T 细胞短暂得分裂与较低水平得细胞因子分泌,不能提供长时间得多克隆扩增与持续得体内抗肿瘤效应。给患者输注第一代 CAR-T细胞2天后, CAR-T细胞在体内可大量繁殖, 但1个月后迅速下降至难以检测得水平, 也没有观察到对肿瘤得免疫应答反应。虽然对第一代CAR-T细胞得研究较多, 但就是大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面还存在很多问题, 没有达到预期得临床效果。研究表明, T细胞得完全活化有赖于双信号与细胞因子得作用。其中第一信号为特异性信号, 由 TCR识别抗原递呈细胞表面得抗原肽-MHC 复合物所启动;第二信号为协同刺激信号, 通过CD28/B7等重要得共刺激分子, 促进IL-2合成, 并使T细胞充分活化及免于凋亡。对于初始型T细胞(未与抗原接触得T细胞), 如果只有信号1而没有信号2, T 细胞就不能发挥正常作用;即使T细胞与抗原接触, 若没有协同刺激信号, 细胞也不能发挥正常功能。一种仅含有CD3ζ序列得嵌合抗原受体, 如果没有协同刺激信号2, 也就是无法激活CAR-T细胞。因此,依照 T 细胞活化得双信号学说,T 细胞得激活与增殖需要共刺激信号,因此第二代与第三代 CAR 引入了共刺激分子信号,提高了 T 细胞得细胞毒性、增殖活性、存活时间、细胞因子释放等功能。科学家们用电穿孔、转座子系统、逆转录病毒、慢病毒等基因转导方法修饰T 细胞,使 T 细胞得抗肿瘤作用现出了令人满意得效果。

癌症免疫疗法全综述

癌症免疫疗法一、免疫疗法简介癌症免疫疗法近年受到学术界的高度关注，被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。按照经验，一般技术论文在学术界承认之后，在十年之内会形成比较成熟的商业产品。目前，全球各大制药公司已纷纷介入免疫疗法产品的研发。传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。目前，广义上的免疫疗法包括四种：非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检查点阻断剂、癌症疫苗。（狭义上的免疫疗法则指中间两种。） 1、非特异性免疫刺激剂这种免疫疗法最为古老，也十分简单，早在上世纪就开始在临床上应用。主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。这类产品技术简单，对疗效增强不明显，市场较为成熟稳定。在此不做详细叙述。 2、免疫过继疗法就是目前国内最常用的免疫疗法，也是国内争议最大的疗法。主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。由于主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。 3、免疫检查点阻断剂目前最热门的免疫疗法研究领域。因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。其主要靶点有2个：程序性死亡-1 受体（Programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4)。 4、癌症疫苗最有吸引力的免疫疗法，目前只有极少数产品上市。分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。

恶性淋巴瘤诊断和治疗指南(2009年)

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤多学科综合治疗组恶性淋巴瘤诊断和治疗指南（2009年）参加本指南制定的人员（按汉语拼音排列）：曹君1、曹军宁1、陈治宇1、郭海宜1、郭晔1、胡夕春1、洪小南1、吕方芳1、刘晓健1、李小秋3、罗志国1、马学军2、潘自强2、孙慧1、王碧芸1、王惠杰1、王佳蕾1、王磊苹1、王中华1、吴向华1、印季良1、应江山1、张文1、赵欣旻1、郑春雷1、朱晓东1、朱雄增3、左云霞1。注：1化疗科、2放疗科、3病理科 2009年9月(第二版) 1

霍奇金淋巴瘤一．WHO分类：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）经典型霍奇金淋巴瘤：结节硬化型（NSHL）混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）富于淋巴细胞型（LRCHL）二．分期 I期：病变累及单个淋巴结区 I 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位 E II期：病变累及横膈同侧2个或以上的淋巴结区 II 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和它的区域淋巴结， E 伴或不伴横膈同侧的其它淋巴结区受累） *注明受累的淋巴结区数目（如II 3 III期：病变累及横膈两侧淋巴结区期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位，加横膈两侧淋巴结区受累III E III 期：病变累及脾脏，加以横膈两侧淋巴结区受累 S 期：病变局限侵犯单个淋巴结外器官或部位和脾脏，加横膈两侧淋巴结III E+S 区受累 IV期：弥漫性（多灶性）侵犯1个或以上淋巴结外器官，伴或不伴相关淋巴结受累；或侵犯单个结外器官伴远处（非区域）淋巴结受累另外根据有无全身症状分为A、B。 A 无全身症状 B 有以下一个以上症状：不能解释的发热＞38℃；盗汗；体重减轻＞10% 三.霍奇金淋巴瘤的病理诊断和免疫亚型 1．结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL）

恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望

檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625．［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540．［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134．收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058）关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.360docs.net/doc/d810469696.html,ki.syzlzz.2016.01.003