4中药注射剂生产工艺

中药注射剂生产工艺

第一节概述

一、中药注射剂的基本概况

（一）中药注射剂的定义及特点

1.含义：中药注射剂系指从药材中提取的有效物质制成的可供注入人体内的灭菌溶液或乳状液，以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液。

2.特点

（1）优点：①药效迅速，作用可靠；②适用于不宜口服的药物；③适用于不能口服给药的病人；④可以产生局部定位或延长药效的作用，有些注射液可以用于疾病诊断。

（2）缺点：①使用不便且注射时疼痛，使用不当有一定危险性；②制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。

3.注射剂的分类：按分散系统分，注射剂可分为溶液型注射剂、注射用无菌粉末、混悬型注射剂和乳浊型注射剂等。根据临床用药需要，注射剂的给药途径主要有静脉注射、脊椎腔注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射等。

（二）注射剂的分类与应用途径

1、按剂型的物态分类

液体注射剂：亦称注射液，俗称“水针”。系将药物配制成溶液（水性或非水性）、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效，故多配成水溶液或水的复合溶液（如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些药物不宜制成水溶液，如在水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

注射用粉剂：俗称“粉针”。某些药物稳定性较差，制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂，如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。

2、按给药部位分类

皮内注射剂：注射于表皮与真皮之间，一般注射部位在前臂。一次注射剂量在0．2m1以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。

皮下注射剂：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，注射部位多在上臂外侧，一般用量为1～2m1。皮下注射剂主要是水溶液，但药物吸收速度稍慢。由于人的皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物及油或水的混悬液，一般不宜作皮下注射。有时病人血管不易找到或其他原因，大剂量输液也可皮下滴注。

肌肉注射剂：注射于肌肉组织中，注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射较皮下注射刺激小，注射剂量一般为1～5m1。肌肉注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。

静脉注射剂：注入静脉使药物直接进入血液，因此药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。由于血管内容量大，大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。一次剂量自几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和一般混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射。但近年来研究表明，某些营养性药物与药用油类制成的乳浊液，作静脉注射可加速药物的吸收，这些乳浊液的油滴应小于红细胞，其平均直径在1μm以下。由于血液具有缓冲作用，所以小量缓慢注射时对血液的PH值与渗透压无多大影响，若注入大量的注射液则须考虑PH值及渗透压。静脉注射较皮下或肌肉注射的作用为多，凡能导

致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。故静脉注射剂一般不应加入抑菌剂。

脊椎腔注射剂：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液循环较慢。故注入一次剂量不得超过10ml，而且要求使用最纯净的水溶液，其PH值为5．0～8．0之间，渗透压亦应与脊椎液相等。否则由于渗透压紊乱或其他作用，很快会引起患者头痛和呕吐等不良反应。总之对脊椎腔注射剂的制备与应用应严格要求。

二、中药注射剂研究发展概况

（一）中药注射剂发展历程

在中药传统剂型中没有注射剂这种剂型，由于注射剂具备很多独特的优点，故在几十年以前便有人开始研制中药注射剂。早在30年代已研制成功“柴胡注射剂”，用于治疗感冒、发热等疾病收到了较好效果。建国后从50年代中期又进行中药注射剂研制，到家60年代初期研制出“抗议601注射剂”、“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液等二十几个品种”，大多数应用于临床，有的已正式投产，至今仍在广泛使用。由于质量不断提高，疗效稳定，为中药注射剂的发展开辟了道路。

中药注射剂在70年代是一个大发展时期，不仅科研、教学、生产单位进行研制，而且很多城乡医疗单位亦开展了试制工作。据统计，中药注射剂在此期间经过临床试用。有资料报道的就有700多种，《中华人民共和国药典》1977年版（一部）收载23种。其中质量较好疗效亦可靠的有几十种，如单方注射液有丁公藤、七叶莲、人参、大黄、山豆根总碱、天花粉结晶、丹参、毛冬青、汉防己总碱、地锦草、当归、陆英、鱼腥草素、穿心莲、夏天无、莪术油、鹿茸精等；复方注射液有生脉、当归红花、复方柴胡、复方板蓝根、消痔灵、清开灵等，在临床上均收到了较好的疗效。有的疗效显著，已成批生产，质量稳定，满足中医临床尤其是对急症治疗的要求。

中药注射剂的质量控制是一个关键问题，因为注射剂是采取注射给药的途径，不经消化管吸收而直接进入机体中，故质量控制必须严格。但是中药注射剂大多数是以药材或饮片为原料经提取精制后配制而成，客观上存在杂质，有效物质含量差异较大，容易带进热原等问题，在这些方面近几年来国内外做了不少深入研究工作，给合具体品种逐一攻关。如天花粉已提纯蛋白结晶，生脉注射液、清开灵注射液等规定含量测定标准严格热原检查；大黄、白头翁、黄苓素等注射液进行稳定性实验等。另外，针对中药注射剂的特点，规定了一系列的常规质检项目与标准，使一些中药注射剂质量已经过关。说明中药注射剂作为中药的一种剂型，已经基本定型，并显示出它独特的优点，是一种大有前途的中药剂型。尤其在发展中医、解决中医急症治疗等方面，将是必不可缺的一种主要剂型。不但“小针”品种要增加，而且输液剂亦将逐步过关，进而投产满足中医临床用药要求。

1、以中药有效成份和有效部位制备注射液

中药有效成份是注射有效性的物质基础,由于多数中药有效成份尚不明确,缺少客观的质量控制标准,因而中药注射剂有效成份的变化,影响其有效性和质量稳定性。近几年来,国内外成功地开发了紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、川芎嗪、地高辛、灯盏花素等有效单体成份的注射剂,使中药注射剂的理化性质与药效学水平的相关性成为新药开发不可分割的一部分。丹参粉针、苦参注射液、银杏粉针和清开灵注射剂等均以明确的中药有效部分控制质量，使中药注射剂的有效性水平有了显著地提高。

2、以新的工艺技术生产中药注射液

中药注射剂的制备工艺,一般为水醇法、醇水法、透析法等,常因其不能适应不同处方中不同有效成分的需要,杂质难以除尽,而影响中药注射剂的质量。超滤在中药注射剂中的应用已经有20多年的时间。超滤是以多孔性半透膜为过滤介质,常温下依靠施压和流速,使提取液流经膜面而使高分子杂质被截留,达到除去杂质,提高药液澄明度的一种膜分离技术。与通常分离方法相比,超滤技术具有明显的特点和优点:不需加热,热敏性物质不易

被破坏,比冷冻干燥或蒸发所需能源少,无相变化,不需添加化学试剂,产品回收时不发生盐沉或溶剂蒸发时的化学变化,能有效滤除溶液中的各种微粒、胶体、细菌、热源和大分子溶质,具有破坏有效成分小、能量消耗少、工艺流程短等优点。一般说来,超过滤膜的孔径范围大体在50-10000A°,可以截留粒径半径范围为1-20nm,相当于分子量为300-300000的各种蛋白质和高分子化合物。也可以截留相应粒径的胶体微粒。用分子量截留值1万-3万的超过滤膜基本上可以保证有效成份的通过,而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截,可达到除去杂质保留有效成份的目的。冷冻干燥技术的应用,解决了中药某些有效成份在生产和贮存期间的稳定性问题,而且对中药注射剂有效成份的含量提出了更高的要求。

3、以新剂型制备中药注射剂

为了提高中药的疗效,降低副作用,提高中药注射剂的稳定性,近年来,国内研制了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂。靶向给药是近年来重视研究和发展的给药系统,如静脉注射用油酸喜树碱、高三尖脂碱等脂体注射。通过发挥淋巴系统定向性,对癌细胞的亲和性和延长药物的血浆半衰期等特点,提高疗效,降低毒副作用。肝靶向羟基喜树碱缓释毫微球研究表明,经动物静脉注射后,肝中药物聚集量为体内分布的64.5%,有效血药浓度的维持时间显著延长。

4、以现代的分析技术和方法控制中药注射剂的质量

由于光谱分析、色谱分析技术的发展,使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高。如用紫外分光光度法测定银黄注射液中黄芩苷的含量,薄层扫描法测定银黄注射液中的阿魏酸的含量等。利用色谱测定的样品指纹图谱使中药注射剂的工艺过程和药材质量的控制有了可靠的手段。

（二）中药注射剂存在的问题

中药注射剂,虽然在20世纪30年代就有此方面的研究,但发展缓慢,60年代兴起了研究热潮,但进展不大,进入70年代，中药注射剂逐步被人们认识并接受，80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮,取得了可喜的成果。目前具有生产批准文号的中药注射剂将近100种，但其制备工艺水平落后，严重制约中药注射剂发展速度，具体表现在：

●制法设计难点——有效成分不清

设计中药注射剂制法的最大困难是有效成分不清楚。众所周知：中药的化学成分非常复杂，即使单味药也不例外；不仅化学成分非常复杂，对其有效成分也是知之甚少，甚至一无所知。在此情况下，为对质量要求很高的中药注射剂设计制法，使其依然保持中药利用综合性有效成分治病的特点，确实极其困难。所以，欲以天然药注射剂制法的水平要求中药注射剂的制法，很不现实。但是，注射剂直接注入人体，其中如含有危害人体的杂质，用后势必造成较为严重的、甚至不可挽回的不良反应，要求中药注射剂的制法尽可能完善，则是应该的。

●有效成分提取法——值得提倡

采用有效成分提取法制备中药注射剂，其化学成分和纯度比较容易控制，质量也比较稳定，如果有效成分明确，本法不失为一种好的制法。目前采用提取有效成分的方法制备的中药注射剂的例子还很少。在公开制法的98个注射剂中只有6个（占6.12%），且主要集中在单味注射剂中。复方注射剂中只有1个（仅占1.02%），即消痔灵注射液。它是由明矾、三氯叔丁醇、枸橼酸钠、甘油、鞣酸、低分子右旋糖酐注射液、亚硫酸氢钠组成，功能收敛、止血，用于内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔。其研制、应用都同中医药理论无关，实际上它应该属于化学药或天然药而不是中药，只是因为它被列入中药成方制剂范畴，才被视为中药注射剂。

由于提取有效成分制备的中药注射剂，纯度高、杂质少、质量便于控制，值得提倡。诚然，要找到符合中医药理论要求的有效成分难度很大，倘若所提有效成分不够理想，可

以通过再评价逐步改进。

●有效部位提取法——权宜之法

若主要有效成分基本明确，或有效部位（或有效部位群）清楚，则可采用提取有效部位（或有效部位群）的制法。这种制法虽然不及有效成分提取法的质量稳定，但在目前乃不失为一种权宜之计的制法。并可以在严格控制质量的前提下，在积累工业生产和临床应用经验的基础上不断完善。

●水醇法——缺点较多

本法由最常用的传统浸提法——水煎法和目前应用较广泛的精制法——醇沉法联合而成。其原理是中药原料中的大部分有效成分既可溶于水中又可溶于醇中，先用水提出有效成分，然后用不同浓度乙醇除去杂质。水醇法是生产中药注射剂最常用的方法。在109种中药注射剂中，除去制法保密的11种外，其余的98种中有56种用了水醇法（占57.14%）。水醇法制备的优点是保留了较多的综合性有效成分，对生产设备要求不高；但存在多种杂质不易彻底除尽、不良反应较多、有效成分损失较多、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗较高等等，缺点较多，当属权宜之计。

●蒸馏法——还需研究

蒸馏法为提取挥发性成分的一种简便而常用的方法，适用于含挥发油或其他挥发性成分的中药注射剂。在98种中药注射剂中，单独用蒸馏法制备有10种，用综合法制备而涉及用蒸馏法也有12种，合计22种（占22.45%）。如果直接以蒸馏得到的蒸馏液制备注射剂，则可因原料成分含量不同等缘故导致药液含量偏低且含量不稳定；若将首次得到的蒸馏液重蒸馏，虽然可以提高成分的含量，或提取挥发油配药液，其含量虽能得到较好的控制，但加热时间较长，可能引起热敏性成分被破坏；挥发油是混合物，其组成不稳定，提取多了效果不一定好，提多少合适，需要研究；在蒸馏过程中也可能存在挥发性有效成分挥散或破坏的可能性。

●醇水法——并不理想

其原理与水醇法相同。但先用乙醇提取相关成分，可显著降低蛋白质、黏液质、淀粉等在醇中溶解度小的杂质，有利于提取液的进一步纯化与精制。本法虽然具有工序简单、药液受热时间较短的优点；但也存在与水醇法类似的不易彻底除尽杂质、产品稳定性较差、质量不易控制等缺点，也不是制备中药注射剂的理想方法。

●附加剂——慎重添加

制备中药注射剂遇到有效成分难溶，或调pH值，或调渗透压，或抑制微生物，往往需要加入附加剂，其中有的会带来不良反应，必须慎重。例如，为了增加溶解度加聚山梨酯80助溶。但聚山梨酯80有轻度溶血作用，因此供静脉注射的注射剂最好不加。

●必需加快制法更新换代

目前纳入国家标准的中药注射剂大多报批时间较早，工艺水平显见滞后。大多数中药注射剂制法的弊病涉及水醇法、醇水法、蒸馏法等方法制得的大多数中药注射剂，所含成分为不够清楚的混合成分，尤其是复方中药注射剂，其有效成分和杂质的含量难于严格控制，安全性和有效性也就难于充分保证。这些制法只能作为当前过渡阶段的权宜之计，应当在全面再评价的基础上，选择有临床治疗优势的品种，通过研究，逐步改用先进的新工艺。近十几年来，国内制药行业发展很快，新方法、新技术、新设备不断涌现。例如：超声提取法、超临界流体萃取法、加压逆流提取法、超滤法、高速离心分离法、离子交换法、树脂交换法等等方法，喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥等等干燥技术，多种形式的多效蒸发设备、渗滤-薄膜蒸发连续提取器、逆流离心萃取器等等设备，都可以用来改进中药注射剂的制备工艺。为了加速实现中医药现代化，应当有计划、有步骤地加快中药注射剂制备工艺的更新换代。

三、中药注射剂生产过程的要求与措施

中药注射剂目前在生产工艺、质量标准、临床疗效、药理等方面还存在不少问题，有待进一步研究和探索。现根据我国《药品生产质量管理规范》（即GMP），着重论述并探讨中药注射剂生产过程的要求和措施。

GMP 的主导思想是要控制药品生产全过程中所有影响产品质量的不良因素，即对有关人员、厂房设施、工艺方法、原辅材料、卫生条件、质量监控等等各个环节做出最低要求的规定，最大限度地降低人为差错和消除操作人员的不良习惯，保证生产出符合质量规定要求且不混杂，不污染的均匀一致的产品。

目前有不少中药注射剂产品的质量标准还不够完善，缺乏有效成分、定性、定量等标准和科学的检测方法。因此，中药注射剂生产决不能仅仅依赖于最终检验，必须充分强调生产全过程的质量监控，确保其安全、有效和品质优良。

（一）中药注射剂厂房的设臵与要求

中药注射剂生产厂房必须远离发尘量大的道路、烟囱及其它污染源，并于主导风向的上风侧。生产车间根据工艺流程和生产要求应合理分区：能热压灭菌的中药注射剂生产瓶子的精洗、烘干、贮存和药液的配制、过滤、灌封以及中药材提取物的精制等工序为空气净化10~1万级的洁净区，能热压灭菌的中药注射剂生产瓶子的精洗、烘干、贮存和原料的过筛、分装、加塞、灌装、冻干等工序为洁净区，要求空气净化1万级、局部100级；灭菌、检漏、灯检、包装等工序为一般生产区。中药材提取物的精制应参照洁净区管理。

10万级的洁净区域可采用初效、中效、高效三级或初效、中初、亚高效三级洁净空调，换气次数≥15次/h；1万级的洁净区可采用初效、中效、高效三级洁净空调，换气次数≥25次/h，局部可用100级层流装臵。

在有洁净度要求的工序，门窗不能木制，以防受潮长霉。进入无菌室的门要与室内墙面齐平，并向洁净级别高的工序开启，或与自动启闭器紧密配合在一起。窗户必须是固定的死窗，并与室内墙面齐平。窗台应陡峭向下倾斜，以便清洗和减少积尘。地面应平整光滑不积水，墙面接缝处应当呈圆弧型、并应嵌入墙角。平顶和内墙要选用硬质、无孔、不脱落，无孔隙、无裂缝、易清洗和易消毒的材料。

中药注射剂生产工序应按工艺流程合理布局，人流、物流要分开。上下工序的联系、交接要方便，尽量避免生产过程中原辅料、包装材料及半成品的重复往返，防止交叉污染。

根据工艺要求合理选用设备。设备及管道的材质应与药品接触不起化学反应；与药品直接接触的设备内壁应光洁，平整，易用清洗、耐腐蚀。设备与管道应排列整齐，便于清洗与维修。

中药注射剂生产厂房应根据工艺要求和洁净级别设臵必要的人员卫生通道和物流通道。进入10万级洁净区域的卫生通道，可根据实际情况，可淋浴，也可不淋浴；可风淋，也可不风淋。

（二）中药注射剂的工艺用水

中药注射剂生产中需用大量的饮用水、纯化水（去离子水或蒸馏水）和注射用水，保证各工序工艺用水的质量要求。

纯化水的制备必须以饮用水为水源，注射用水的制备以纯化水为水源。为保证蒸馏水和注射用水的质量，宜采用多效蒸馏水器或汽压式蒸馏水器制取。目前，国内有不少中药注射剂生产厂仍用塔式蒸馏水机制取蒸馏水或注射用水，这无论从节能或是保证水质都是不合适的。但鉴于国内现状，如用塔式蒸馏水机制取蒸馏水或注射用水时，必须强调要以纯化水为水源，切不可以锅炉蒸汽为水源。制备的蒸馏水或注射用水必须符合我国药典标准。纯化水的电阻率应大于0.5MΩ〃cm（导电率≤2μs〃cm）。

中药注射剂工艺用水的贮存条件极为重要。纯水贮存装臵的材质和结构及环境要十分注意，防止污染。注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排气口应装无菌过滤器。微生物最宜在滞留水中孳长，故注射用水从制备到使用超过12h者，必须采用80℃以上保温，

65℃以上循环等无菌贮存方法。纯水和注射用水必须用玻璃管或不锈钢管道输送分配，并应尽量减少支管。管件的连接国外采用清洁接头，以减少形成间隙而导致产品污染的机会。

（三）中药提取、精制、配液与洗灌封

由于中药化学成份的复杂性，配伍双方或诸方的主要有效成分有可能互相结合成不溶性的新化合物等，导致中药注射剂的无效或减效。为此，在制备中药注射剂时首先必须注意合理组方，然后设计合理的生产制作工艺。

中药材的提取与精制是关键步骤，必须十分重视。复方中药注射剂应考虑处方中各药物所含成分不同，必须选择有效合理的提取方法和精制方法，这是保证中药注射剂质量的先决条件。

中药注射剂药液配制必须严格按照处方及工艺要求，并严密防止变质、污染微生物及热原等。美国现行药典规定药液配制用的注射用水必须用精制水再经蒸馏法或反渗透法制得，无热源。我国对药液配制用的注射用水要求是新鲜制备的，其贮存时间不超过12h。配制过程中，凡接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。过滤用的砂棒按品种专用，同一品种连续生产时每天清洗和煮沸消毒。药液终端必须用微孔滤膜过滤，可热压灭菌的产品选用孔径0.45～0.8μm滤膜过滤；不可热压灭菌的产品选用孔径0.2～0.3μm滤膜过滤。微孔滤膜使用前后应做气泡点等严密性试验。中药注射剂精滤品应密闭贮存在清洁容器中。

安瓿必须用纯水冲洗干净，最后用微孔滤膜滤过的注射用水洗净；经干燥、灭菌、冷却后清洁贮存不超过2d。

中药注射剂灌封的生产环境必须符合净化级别。国外GMP要求注射剂灌封线及操作区工件上面的空气中粒径≥0.5μm的粒子不得超过3500个/m3（即洁净度应达到100级）。中药注射剂可根据生产品种最后能否受热压灭菌来选择灌封生产环境的洁净级别。灌封机上盛装药液的容器、管道、阀门、针头等使用前后需用注射用水洗净或煮沸灭菌，必要时干燥灭菌。生产中凡使用与药液直接接触的惰性气体或压缩空气必须经洗涤和过滤。在盛装药液的密闭容器中，被臵换入的空气宜经过滤。为了保证安瓿封口质量，宜采用拉丝灌封机代替熔封机。

中药注射剂自药液配制结束至消毒灭菌宜在12h内完成，以防细菌孳长。不可热压的注射剂瓶子的精洗。干燥、微孔滤膜装臵及灌装、分装等应严格无菌操作要求。

（四）灭菌的要求及验证

对可热压灭菌的中药注射剂，常用热压灭菌或流通蒸汽灭菌的方法。

热压灭菌法是在密盖的灭菌器内进行，容器内的压力与温度随汽量的增加而不断上升，此法有很强的杀菌作用，如表压98kPa的热压蒸汽经15～20min，几乎能杀灭所有的细菌繁殖体及芽胞。英国药典1980年版规定注射剂热压灭菌所要求的温度与时间，见表。

美国二十版药典就规定了热压灭菌F0值大于或等于8。我国《药品生产管理规范实施指南》也要求灭菌效果F0大于或等于8。

流通蒸汽灭菌法是在流通的蒸汽中灭菌。故要求灭菌柜及其管道必须通畅，阀门完好，特别是排余汽（水）管道。目前，我国中成药厂生产的中药水针剂大都采用这种方法灭菌。流通蒸汽灭菌一般是在100℃，需30～60min，有些不耐热的品种需15min。此法不能保证杀灭所有细菌芽胞，因此在注射剂制备过程中除尽可能避菌外，有些品种还应加适量的抑菌剂。

对灭菌设备、灭菌条件及灭菌效果的验证（Validation）要十分重视。目前我国大多数中成药厂使用定型的卧式灭菌柜，设备比较落后。因此要特别重视对灭菌柜内热分布均

匀性、重复性的可靠性验证；对灭菌柜上温度、压力等检测仪表的灵敏性和正确性的验证。每台灭菌柜最好安装温度、时间等的自动记录仪器，并与岗位操作人咒的记录相对照。不同品种、不同规格的中药注射剂的灭菌条件也要加以验证，确认在此条件下产品可达到无菌。美国FDA对可热压灭菌的注射剂验证灭菌效果要求是10-6（即100万支中只允许1支带菌），若是致病菌则是10-9。验证后的灭菌条件不得任意更改，柜内放臵数量不得超载。中药注射剂灭菌后应采用减压等方法进行容器检漏。真空检漏的真空度应在80kPa（表压）以上。由于有些中药注射剂澄明度较差或带有某些色泽，故要配上易于鉴别和明显的色素。

对于不能热压灭菌的中药注射剂，根据不同的特性和工艺要求，可使用过滤、微波或辐射等灭菌法。美国FDA对不能热压灭菌的注射剂无菌验证要求是10-3（即1000支中只允许少于1支带菌）。

（五）质量监控及其它

中药注射剂生产中的质量监控不能忽视。在中药提取与精制、灌封、灭菌、灯检、包装以及割圆、洗瓶、制水等工序都要有质量监控点，并制订监控项目及检查要求。对控制和洁净区域的生产环境也要进行监测。各生产工序在更换产品品种、批号及规格前，必须彻底清理作业场所并做好清场记录。

（六）质量标准

应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。

1.质控项目的设臵应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。

以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等指标。

2.质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。

3.制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。

4.检查项除应符合《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应符合“中药注射剂安全性检查指导原则”所规定的项目，此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。

对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。必要时，应建立高分子量物质检查项。

5.原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成分，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成分的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90%，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的评价可采用相对峰面积、相对保留时间、非共有峰面积或者相似度等指标进行评价。同时，也可根据产品特点增加特征峰比例等指标及指纹特征描述，并规定非共有峰数及相对峰面积。指纹图谱的评价还可选用对照提取物对照的方法。

6.有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异，同品种中应以质量控制水平较好的作为评价依据。

多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法(如HPLC和/或GC等定量方法)测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，

应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围(上下限)。

(七)稳定性研究

1.注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。

2.应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料。

3.给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。

（八）如何保证中药注射剂的质量

（1）明确的有效成分：根据有效成分的种类采用蒸馏法、水醇法、大孔吸附树脂、分子蒸馏、超临界萃取等提取有效成分。

（2）严格的制备工艺：严格按照GMP要求控制生产注射剂，并采用明胶沉淀法、醇溶液调PH法、聚酰胺吸附法、超滤法等祛除注射液中的鞣质、高分子杂质。

（3）全面的质量控制：对生产注射剂的药材及进行严格的质量控制，特别是采用热原、澄明度、无菌检查，蛋白质与鞣质检查，重金属与砷盐检查，草酸盐与钾离子检查，树脂检查等进行安全性控制，同时，根据其原料的性质，控制有效成分含量，以保证其有效性。

四、中药注射剂的不良反应及防治措施

随着医药科技的发展和对传统中药的开发，中药注射剂以其疗效快捷、价格便宜、副作用小的优势越来越广泛地应用于临床，由于相当一部分中药的有效成分并未完全清楚，对药物成分的各种性质、体内代谢过程、量效关系、产品质量、稳定性和贮存条件等研究工作滞后，因此在临床使用中药注射剂时常有不良反应发生。

1 中药注射液不良反应的特点

1.1 不良反应以过敏反应为主主要表现有：皮肤损害：最常见为过敏性皮疹、荨麻疹、丘疹、色素沉着、皮肤瘙痒、水泡、水肿、静脉炎，严重致剥脱性皮炎等。胃肠道反应：如腹胀、腹痛、腹泻、恶心呕吐、淤胆性肝炎。循环系统表现：胸闷，心前区不适，心悸，心动过速，呼吸困难，紫绀，心律不齐，血压升高。如双黄连、生脉、清开灵等均不同程度地出现上述症状。腰背剧痛：如1例女性患者静脉推注生脉注射液时突感腰背疼痛，继续推药后疼痛加剧，立即停止推药，约2min后疼痛好转。肝肾损害：如葛根素注射液静脉滴注引起四肢乏力，头晕及肝肾功能异常。过敏性休克：国家药品不良反应通报中有葛根素注射液、清开灵注射液及茵栀黄注射液致过敏性休克的报道，也有参麦、炎琥宁致过敏性休克的报道。中枢神经系统原发病的患者在使用中药注射液后更易发生中枢神经系统的不良反应：如意识障碍、昏迷、抽搐、幻觉等。其他：如头晕、头痛、麻木、抽搐、白细胞下降、血小板减少、急性再障、药物热、肌痛、关节痛等。

1.2 引起不良反应的时间较早不良反应可发生于任何年龄，严重程度与患者的年龄无关,一般中药注射液不良反应发生在用药3～60min之内。

1.3 变态反应也是中药注射剂常致的不良反应之一，它与药物中的成分及机体特异性有关，如清开灵注射液、双黄连粉针等，其中的主要成分绿原酸、黄芩苷有抗菌、抗病毒作用，该制剂有致敏原样作用，有可能引起变态反应。清开灵注射液中有水牛角提取物，为水解蛋白，也可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应，尤其是过敏体质患者在应用此类注射剂时出现过敏反应往往较为严重，有时即使是有效活性成分也会使部分高敏体质的病人出现不良反应。

1.4 不良反应的严重程度与药物的稀释度有一定的关系，药物的浓度越高，不良反应越重。

2 引发中药注射液不良反应的因素

2.1 中药注射液成分复杂中药注射液都是从中药材中提取有效成分的，除了有效成分外，尚有生物碱、内酯、木脂素、萜类、鞣质、多肽蛋白质等多种成分，而有些中药注射液的有效成分本身也较多。由于成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应。

2.2 药材质量及制剂工艺的影响不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，况且中药材种植受自然环境影响较大，如农药、重金属、放射性元素、微生物的污染等都会影响到药材质量，当然也会影响注射液的质量。中药注射液的工艺复杂，质量难以控制，不同的制备工艺，生产的制剂成分也有差异，这些差异不仅影响到注射液的疗效，也可能导致不良反应的发生。

2.3 与西药相比较，中药注射剂成分比较复杂，多为复方制剂，稳定性差，而有关应用基础研究薄弱，文献报道中药注射剂对大输液的澄明度、微粒、稳定性有很大的影响。常见的有：微粒的变化，热原反应的增加，发生配伍禁忌等。这主要是由于药物的加入改变了药液的pH值，而溶媒的改变亦使中药注射剂中的有效成分及杂质析出，操作中致热原的累积等。

2.4 用法用量的因素王小仙报道的20例鱼腥注射液不良反应中，有8例是由于患者自行调快滴速后才发生的。陈兰贞报告的4例不良反应中，有3例是直接用鱼腥草注射液静脉滴注，不良反应发生率明显高于稀释后静滴的患者，故怀疑药物浓度与不良反应的发生有关。因此，中药注射液滴注时滴速不宜过快，以免血液中药物浓度间歇性增高引发不良反应。

2.5 联合用药通过中药注射液配伍应用研究的文献可以看出，大多数中药注射液由于成分复杂，在与其他药物联合应用时，可能发生配伍变化，使不良反应的发生率增高。

3 预防措施

3.1 加强中药注射液的质量控制、完善质量标准，有助于推动对中药注射液提纯、制剂工艺、药理学等等各方面的研究和改进。改进中药注射液的生产工艺，提高药物纯度和质量标准，可以减少不良反应的发生，为临床安全用药打好基础。

3.2 遵循中医理论应用中药注射液。

3.3 使用中药注射剂注意事项用药前要认真询问病人的药物过敏史，对有过敏史的患者要慎重应用；静脉滴注时要采用现配现用的方法，严格无菌操作规程；中药注射液使用时尽量稀释后使用，滴速不宜过快，一般控制在15～30滴/min；初次使用时，应尽量减慢滴速，并注意观察；尽量减少与其他药物的配伍应用，尤其不应与青霉素混合使用，配药注射器也不应混用；首次用药，应密切观察病人的反应，尤其在用药的30min内，一旦出现皮疹，瘙痒，颜面充血，特别是心悸、胸闷，呼吸困难，咳嗽等应立即停药，及时给予脱敏治疗。

第二节热原

一、热原的组成与性质

（一）组成

热原是微生物的尸体及其代谢产物。大多数微生物均能产生热原，但致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。

热原是微生物产生的一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质等所组成，其中脂多糖具有特别强的致热性和耐热性。热原的分子量一般为 10 × 10 5左右，分子量越大，致热作用越强。注入体内的输液中含热原量达 1 μ g/kg 时就可引起热原反应。

含有热原的输液进入体内后，有约 30 分钟的潜伏期，就使人体体温迅速上升，伴有寒颤、头痛、出汗、恶心呕吐；严重者体温达 40 ℃，出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。

（二）性质

热原除具有很强的致热性外，还具有下列性质：

（1）耐热性：在通常的灭菌条件下，热原往往不能被破坏，一般采用180℃，3～4h：250℃，30～45min或650℃，1min可彻底破坏热原。

（2）滤过性：热原直径约为1～5nm，可通过一般滤器，甚至是微孔滤膜，孔径小于1nm的超滤膜可除去绝大部分甚至全部热原。

（3）水溶性：热原可溶于水，其浓缩的水溶液带有乳光。

（4）不挥发性：热原具有不挥发性，但可溶于水蒸气所夹带的雾滴而带入蒸馏水中，因此，蒸馏水器上附有隔沫装臵。

（5）被吸附性：热原可以被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。

（6）其他：热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏。

二、污染热原的途径

（一）从溶媒中带入

这是注射剂出现热原的主要原因，冷凝的水蒸气中带有非常小的水滴（称飞沫）即可将热原带入。制备注射用水时不严格或储存过久均会污染热原。因此，生产的注射用水应定时进行内毒素检查，药典规定供配制用的注射用水必须在制备后 12 小时内使用。 GMP 规定注射用水宜用优质低碳不锈钢罐贮存，并在 80 ℃以上保温或 65 ℃以上保持循环或冷藏，并至少每周全面检查一次。

（二）从原料中带入

原料质量及包装不好均会产生热原，尤其是营养性药物如葡萄糖、中药材提取物或存放过久的药材，污染后微生物增殖也会产生热原。另外，用生物方法生产的药品很易带入致热物质，如抗生素、水解蛋白、右旋糖酐等。

（三）从容器、用具和管道中带入

配制注射液用的器具等工作前没有洗净或没有灭菌，均易产生热原。所以操作前均应按规定严格处理、合格后方能使用。

（四）生产过程中污染

室内卫生条件不好、操作时间过长、装臵不密闭、灭菌不完全或操作不符合要求、包装封口不严、输液瓶口不圆整或薄膜及胶塞质量不好等，均会在注射剂中进入细菌而产生热原。

（五）从输液器中带入

临床所用的器具如注射器、输液瓶、胶皮管及针头等均应洗净，及时消毒，否则可能被细菌污染而带入热原。

三、除去热原的方法

（一）除去药液中热原的方法

1 、活性炭吸附法：即在配液时加入 0.1-0.5% （溶液体积）的针用一级活性炭，煮沸并搅拌 15 分钟，即能除去大部分热原，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。但活性炭也会吸附部分药液，故使用时应过量投料，但小剂量药物不宜使用。

2 、离子交换法：热原在水溶液中带负电，可被阴树脂所交换，但树脂易饱和，须经常再生。

3 、凝胶过滤法：凝胶为一分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。但当两者分子量相差不大时，不宜使用。

4 、超滤法：超滤膜的膜孔仅为 3.0-15nm ，故可有效去除药液中的细菌与热原。

（二）除去器具上热原的方法

1 、酸碱法：因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。

2 、高温法：注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在 180 ℃加热 2 小时或 250 ℃加热 30 分钟以上处理破坏热原。

（三）除去溶媒中热原的方法

1 、蒸馏法：利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装臵，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。

2 、反渗透法：用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。

四、热原检查法

（一）家兔发热试验法

热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔发热试验法，属限度试验。它是将一定量的供试品，由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察体温的变化情况，如家兔体温升高的度数超过规定限度即认为有热原反应。具体试验方法和结果判断标准见《中国药典》附录。

本法结果准确，但费时较长、操作繁琐，不利于连续生产。

（二）鲎试验法

本法操作简单、结果迅速可得、灵敏度高。但本法对革兰氏阴性以外的内毒素不敏感，故还不能完全代替家兔发热试验法。常用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性药剂等；也适用于生产注射药品时，检测中间产品是否污染热原。原理是利用动物鲎的变形细胞溶解物与引起热原反应的细菌内毒素之间可产生的凝胶反应，从而定性或定量地测定此内毒素。

测定方法：取 4 支无菌、无热原带塞玻璃试管放于 37 ℃水浴中，向每支试管中加入 0.2ml 鲎试剂。向第 1 支试管内加入 0.9%NaCl 液 0.2ml ，作阴性对照管，此管应无凝胶生成（因无热原不应有凝胶生成）；向第 2 支试管内加入 0.9%NaCl 与 0.05 μg/ml 标准内毒素混合液 0.2ml ，作阳性对照管， 30 分钟应出现稳定的凝胶（试管倒转180о，凝胶固定不变），说明鲎试剂有效；向第 3 支试管内加样品溶液与 0.05 μ g/ml 标准内毒素混合液 0.2ml 作假阳性对照管， 30 分钟应出现稳固的凝胶，说明供试品内不致有干扰物质存在；向第 4 支试管内加入检品溶液 0.2ml ， 30 分钟后若无凝胶生成，证明检品中无热原存在。操作时一般可将试管倾斜 45 0 观察，如含有热原，多在 20 分钟就出现阳性反应，同时还须注意如温度、 pH 值及沉淀剂等对鲎试剂的干扰作用。

第三节纯化水的制备

纯化水系指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水。纯化水化学纯度较高，但在除热原上不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤（粗洗）或作制备注射用水的水源。

一、离子交换法

（一）离子交换树脂的类型

我国医药生产中，常用的树脂有两种，一种是 762 型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，另一种是 717 型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。

（二）交换的基本原理

阳、阴树脂在水中是解离的，当原水通过阳树脂时，水中阳离子被树脂所吸附，树脂上的阳离子 H+被臵换到水中，并和水中的阴离子组成相应的无机酸；含无机酸的水再通过阴树脂时，水中阴离子被树脂所吸附，树脂上的阴离子 OH -被臵换到水中，并和水中的 H +结合成水。如此原水不断地通过阳、阴树脂进行交换，得到去离子水。

（三）新树脂的处理和转型

新树脂往往混有可溶的低聚物及其它杂质，影响树脂的交换反应及出水质量，为此，新树脂在使用前必须进行处理和转型。市售的阳树脂多为钠型，阴树脂多为氯型，故须转换成有活性的氢型和氢氧型。

新的阳树脂用常水浸泡 1 － 2 天使其充分吸水膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物至洗出水澄明为止，并将余水尽量除去。加入等量 7 ％（ g/ml ）盐酸溶液浸泡约 1 小时并随时搅拌，去除酸液，再用常水洗至洗出水 pH3.0-4.0 为止，倾除余水。接着加入等量 8 ％氢氧化钠溶液浸泡 1 小时，并随时搅拌，去除碱液，用通过阳树脂交换的水或去离子水洗至洗出液 pH9.0 ，倾去余水。最后加入 3 倍体积的 7 ％盐酸溶液浸泡 2 小时并搅拌，使阳树脂转为氢型，倾去酸液，用去离子水洗至 pH3.0-4.0 即可装柱。

新的阴树脂用常水浸泡，再用水反复洗涤以除去浓厚的气味，如气味洗除不尽，可用95 ％乙醇浸泡除去气味，倒去乙醇，再用常水洗至澄明无臭。加入等量 8 ％氢氧化钠溶液浸泡 1 小时并搅拌，去除碱液，再用通过阳树脂的水或去离子水洗至洗出液 pH9.0 （不宜用常水洗，因常水中的 Ca2+、 Mg 2+遇碱液生成不溶性的氢氧化物沉淀），倾去余水。加入等量 7 ％盐酸溶液浸泡 1 小时，去除酸液，再用常水洗至洗出液 pH3.0 ，倾去余水。最后加入 3 倍量的 8 ％氢氧化钠溶液浸泡 2 小时并搅拌，使阴树脂转为氢氧型，倾去碱液，用去离子水洗至 pH8.0-9.0 即可应用。

（四）树脂柱的组合

一般有四种形式：（ 1 ）单床；（ 2 ）复合床；（ 3 ）联合床；（ 4 ）混合床。在各种组合中（除混合床外）阳树脂床需排在首位，不可颠倒。因为水中含有碱土金属离子（ Ca 2+、 Mg 2+）如不首先经过阳树脂床而进入阴树脂后，阴树脂与水中阴离子进行交换，交换下来的 OH －就与碱土金属离子生成沉淀包在阴树脂外面，而影响交换能力。

（五）树脂的再生

当离子交换树脂交换一定量的水后，树脂分子上可交换的 H＋、 OH－逐渐减少，交换能力下降，出现交换水质量不合格，此时通称为树脂失效或老化。此时就要再生。树脂的再生，即利用酸、碱溶液中的 H＋、 OH－离子分别与失活了的树脂相作用，将所吸附的阴、阳离子臵换下来。具体操作如下：将树脂臵于容器中，用水洗涤后，加入树脂体积3 － 5 倍量的再生剂浸泡 2 小时，并随时搅拌，倾出再生剂，最后用水洗除再生剂即可（阳树脂常水洗至出水 pH3.0-4.0 ，阴树脂用经过阳树脂交换的水洗至 pH8.0-9.0 ）。混合床树脂的再生，先用水反冲，由于两种树脂的湿真相对密度不同（阳树脂重下沉，阴树脂轻而上浮）加以分离，再按阳、阴树脂再生法再生。

（六）去离子水的质量检查

1、Ca 2+、 Mg 2+的检查：当交换水中出现 Ca 2+、 Mg 2+时，可能是阳树脂老化或操作不当等所引起。

检查方法：取交换水 10ml ，加氨 - 氯化铵缓冲液 10 滴，铬黑 T 指示液 2-3 滴，应呈纯蓝色，不得呈紫红。

2、Cl -的检查：当其在交换水出现，可能是阴树脂老化或操作不当。

检查方法：取交换水 10ml ，加硝酸银试液 4 滴，不得发生浑浊。

3、pH 值的检查：如果原水中阳离子不能完全吸附，而阴离子均完全吸附，这时出水的 pH 值将偏碱，反之，出水将偏酸。

检查方法：取交换水 10ml ，加甲基红指示液 2 滴不得显红色；另取交换水 10ml ，加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。

4 、比电阻的测定：水中各种离子总量的变化，可以通过水的比电阻的大小来反映。水中总离子量愈小，比电阻愈大。

二、反渗透法

用一个半透膜将 U 型管内的纯水与盐水隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，这就是渗透过程。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。但若在渗透开始时就在盐溶液一侧施加一个大于此盐溶液渗透压的力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，结果水就从盐溶液中分离出来，这一过程就称作反渗透。

实践证明，一级反渗透装臵除去氯离子的能力达不到药典的要求，只有二级反渗透装臵才能较彻底地除去氯离子。分子量大于 300 的有机物几乎全部除去。热原的分子量在1000 以上，故可除去。

反渗透法制备注射用水的流程：进水→膜过滤（ 5 μ m ）→一级泵→一级渗透器→二级泵→二级渗透器→纯水。进入渗透器的原水可用离子交换、过滤等方法处理。只要原水质量较好，此种装臵可较长期地使用，必要时可定期消毒。

三、电渗析法

当原水含盐量高达 3000mg/L 时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。本法原理为：将阳离子交换膜装在阴极端，显示负电场；

阴离子交换膜装在阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解质而得纯化水。

第四节注射剂的溶媒

一、注射用水

注射用水是指不含热原，专供注射的重蒸馏水和高纯水。注射用水与纯化水的区别就在于无热原。注射用水再经灭菌得灭菌注射用水，作为粉针的溶剂或注射剂的稀释剂。

（一）注射用水的质量要求

注射用水的质量要求较为严格，除一般蒸馏水的检查应符合药典规定外，还必须通过热原试验，尤其在制备静脉注射剂时注射用水的质量要求更应严格控制。《中国药典》规定：每 ml 中内毒素含量不得超过 0.5EU ， pH 要求 5.0-7.0 ，氨含量不超过

0.00002% 。

（二）制备方法

1、蒸馏法

本法是我国药典法定的制备注射用水的方法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。

制备注射用水的蒸馏水器，其原理是利用热交换管中的高压蒸汽在热交换中，作为蒸发进料原水的能源，而本身同时冷凝成为一次蒸馏水，将此一次蒸馏水导入蒸发锅中作为进料原水，然后又被热交换管中的高压蒸汽加热汽化再冷凝成二次蒸馏水。因此，看似蒸馏水器只有一次蒸馏，实际所出之水已是二次蒸馏水。

生产上制备注射用水的设备常用塔式蒸馏水器与多效蒸馏水器。

（1）塔式蒸馏水器

小量生产一般用塔式蒸馏水器制备，基本结构如图1，主要包括蒸发锅、隔沫装臵和冷凝器三部分。

使用时蒸发锅内放入大半锅纯化水，开蒸汽阀输入蒸汽，蒸汽从进口处经蒸汽选择器，除去夹带的水珠后进入加热蛇管，放出热量后变成回汽水喷入废气排出器中（装有中性硬质短玻璃）用来增加回汽水与空气的接触面积，有利于挥发性气体如二氧化碳及氨气逸出，回汽水又流入蒸发锅蒸发，产生二次蒸汽。二次蒸汽经过隔沫装臵上升到第一冷凝器，冷凝成蒸馏水滴于挡板上，然后流入第二冷凝器，进一步冷却后流出，即重蒸馏水。

该器利用回汽水作为水源，并有放废气隔沫装臵，可保证氨含量、 pH 值和热原的合格，所以重蒸馏水质量好、产量高。但拆洗和维修困难。

（2）多效蒸馏水器

大量生产时，常用多效蒸馏水器，可视为将多个单效蒸馏水器（一组蒸发锅与冷凝器）相互串连，目的是提高生产能力，充分利用热能。通常前一蒸馏塔经热交换后所得的蒸汽，在本身冷凝成注射用水的同时，作为后一塔的进料原水的加热能量。另外，进入第一塔的进料原水作为冷却水，依次通过冷凝器及塔 5 、 4 、 3 、 2 的冷却水，最后进入塔 1 ，

2、反渗透法

美国药典已收载本法为制备注射用水的法定方法，但中国药典仍没收载。

二、注射用油

注射用油系指精制的植物油。

注射用油应无异臭、无酸败味、色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在 10 ℃时应保持澄明，皂化值应为 185-200 ，碘值应为 79-128 ，酸值不大于 0.56 ，并不得检出矿物油，含水量及杂质均不得超过 0.2% 。

皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量，过低表明油中脂肪酸分子量较大或含不皂化的杂质较多；过高表明脂肪酸分子量较小，亲水性较强。

碘值反映油中不饱和键的多少，过高表示含不饱和键多，油易氧化酸败；过低表示含有较多的蜡类杂质。

酸值表示游离脂肪酸的多少，过高表示油脂酸败严重，可影响某些药物的稳定性，且有刺激性。

一般的植物油含有少量游离脂肪酸，在贮存过程中受光线、空气和微生物影响，引起酸败变质，不能供注射用，必须经过下列精制过程：（1）中和皂化；（2）去皂；（3）脱色除臭；（4）脱水灭菌。

精制后的油用 150 ℃ /1-2 小时干热灭菌后冷至 60 -80 ℃配料。

三、注射用非水溶媒

常用的水溶性非水溶媒有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，使用浓度均在 50% 以下，以免产生疼痛；油溶性非水溶媒有油酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺和苯甲酸苄酯等。

以上各种非水溶媒均应符合注射用或药用规格，不能用化学试剂代替。

第五节注射剂附加剂

为使注射剂符合前述要求，注射剂中除主药外还必须加入各种附加剂。

（一）增加主药溶解度的附加剂

1. 增溶剂

常用的有吐温 80 （常用于肌肉注射剂中）、胆汁、甘油（常用于以鞣质为主要成分的注射剂）。如莪术油用吐温 80 增溶。

2. 助溶剂

助溶剂的用量一般都比较大，故须选用无生理作用的物质，并要求无毒、无刺激性，凡对人体有害的物质均不能应用。如苯甲酸钠增加咖啡因的溶解度。

此外，改变溶媒、制成盐类、改变部分分子结构等也可增加药物的溶解度。

（二）防止主药氧化的附加剂

1. 抗氧剂

抗氧剂是一些比药物更易氧化的还原性物质，当抗氧剂与易氧化药物共存时，空气中的氧气先与抗氧剂发生作用，消耗氧气，从而使主药保持稳定。常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等，其中前二种适用于偏酸性药液，后二种适用于偏碱性药液。油溶性抗氧剂有二丁甲苯酚、丁羟大茴香醚等。

2. 惰性气体

通入惰性气体可驱除安瓿与药液中的氧气，生产上常用的高纯度的惰性气体有氮气和二氧化碳。

供通入注射剂所用的惰性气体，必须是高纯度和经严格处理的，否则会污染药液而影响注射剂的质量。如二氧化碳用前应先后通过浓硫酸、硫酸铜及高锰酸钾等洗气瓶处理，

以除去含有的硫化物、水分、氧及细菌、热原等杂质；氮气用前应先后通过浓硫酸、碱式焦性没食子酸酯、高锰酸钾等以除去水分、氧气、有机物。

惰性气体可在配液时通入药液、灌封时通入安瓿。

从除氧的效果看，二氧化碳优于氮气；但二氧化碳在水中呈酸性，故不宜用于磺胺嘧啶钠等强碱弱酸盐或钙盐等注射剂，否则析出沉淀。

3. 金属离子络合剂

微量金属离子(主要是Cu 2+、Fe2+、Pb2+、Mn2+）可催化氧化反应的进行。这些金属离子可能来自原料、辅料、溶媒或制药器械等，因此除严格控制上述诸因素外，常用一些

、EDTA-CaNa 。

金属络合剂，来消除金属离子对药液的影响。常用的有 EDTA-Na

2

（三）抑制微生物增殖的附加剂

大多数注射剂均经过灭菌，且每一安瓿均一次用完，无需使用抑菌剂。但某些采用低温间歇灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。

但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂，一次用量超过 5ml 的注射液应慎加。

常用的抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇。

加有抑菌剂的注射剂仍需灭菌。

（四）调整 pH 值的附加剂

常用的有盐酸、硫酸、枸橼酸及其盐类和氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等。缓冲剂有磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等。在选择 pH 值调整剂时一般采用与主药同离子的酸或作用后能产生水的碱，避免反调。

（五）调整渗透压的附加剂

1. 等渗

凡和血液或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。注射剂的渗透压一般均应调节成等渗或偏高渗。常用的等渗调整剂有氯化钠、葡萄糖，其调整方法有：

(1) 冰点降低数据法

冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压。血浆的冰点为 -0.52 ℃，所以，任何溶液只要调节其冰点为 -0.52 ℃时，即与血浆等渗。计算公式如下：

W=0.52- a/b

式中 W 为配成等渗溶液 100ml 所需加入氯化钠的量， a 为未调整的药物溶液的冰点下降度， b 为用以调整等渗的附加剂 1% 水溶液的冰点降低数。

(2)氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量系指与药物 1 克在溶液中产生相等渗透压的氯化钠的量。其计算公式如下：

x=0.9%V-EW

式中 x 为配制 Vml 等渗溶液需加氯化钠的克数， V 为配制溶液的 ml 数， E 为药物的氯化钠等渗当量， W 为 Vml 内所含药物的克数。

2、等张

由于细胞膜不是典型的半透膜，有些药物的等渗溶液如盐酸普鲁卡因、烟酰胺等，使用时仍可发生不同程度的溶血，因而有人提出了等张的概念。

凡对红细胞膜不产生破坏而仍能保持红细胞原有大小的溶液称为等张溶液，等张溶液绝对不溶血。

( 六 ) 减轻疼痛与刺激的附加剂

有的注射剂由于药物本身的刺激性或其它原因，如 K ＋、鞣质，对组织产生刺激或疼痛，故应加局部止痛剂。

常用的有：苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、利多卡因等。

( 七 ) 帮助主药混悬与乳化的附加剂

供注射剂使用的助悬剂或乳化剂，除应具有注射剂所要求的高度分散性和稳定性外，还要求无热原、无毒、不溶血、无刺激、使用量小，且有一定耐热性能等特点。

帮助主药混悬的附加剂有：羧甲基纤维素钠（为助悬剂）、吐温 80 （为润湿剂）等。注射用乳化剂有：豆磷脂、卵磷脂、普罗流尼 F-68 等。

以上所用附加剂均应符合药用规格，最好是注射用规格；用量较大，必须是注射用规格。

第六节注射剂的容器及其处理方法

注射剂用的容器，根据分装剂量不同分为单剂量、多剂量与大剂量装容器三种。单剂量装的容器是供灌装液体或粉末用的，一般由中性硬质玻璃制成，俗称安瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积通常有 1、2、5、10ml 等几种规格，一般采用无色安瓿。

（一）安瓿的质量要求

1、应无色透明，便于澄明度及药液变质情况检查。

2、应具有优良的耐热性能和低膨胀系数。在洗涤、灭菌或冷藏中不易爆裂。

3、要有一定的物理强度，避免操作过程中破损。

4、化学稳定性好，不易被药液所浸蚀，不改变药液的 pH 值。熔点低，易于熔封，并不得产生失透现象。不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不匀及条纹等。

根据安瓿的化学组成不同，目前制造空安瓿的玻璃有中性硬质玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃。中性硬质玻璃用于中性、弱酸性药液的灌装，如各种输液、注射用水等；含钡玻璃用于强碱性药液的灌装，如磺胺嘧啶钠（pH10-10.5 ）；含锆玻璃用于强酸、强碱性药液的灌装，如维生素 B 1 （pH1-2 ）。

（二）安瓿的检查

1、物理方面

（1）包括长度、粗细等，需用卡尺抽样测量，同时还要注意外观上的缺陷，如色泽、麻点、砂粒、气泡以及铁锈等；

（2）玻璃管质量不好，则不能供制安瓿用。检查时可抽样 0.5% ，将洗涤好的安瓿灌封已滤清的注射用水，经热压灭菌后进行玻屑、黑点等检查；

（3）耐热性能，检查安瓿受热会不会破损，检查时取安瓿洗净，灌入注射用水，熔封、热压灭菌 30 分钟后，破损率不应超过规定。

2、化学方面

（1）耐酸性能，检查安瓿抵抗酸腐蚀的性能，检查时取洗净的安瓿，烘干、灌封

0.01mol/L 盐酸至正常装量，热压灭菌后，放冷检查，不得有易见到的脱片；

（2）耐碱性能，检查安瓿抵抗碱腐蚀的性能，检查时取洗净的安瓿，灌封 0.004 ％的氢氧化钠到正常装量、热压灭菌后，放冷检查，不得有易见到的脱片；

（3）中性检查，取洗净的安瓿，灌封甲基红酸性溶液到正常装量，热压灭菌后，内容物 pH 值上升不得使甲基红变色。

（三）安瓿的割圆

空安瓿带有细长的颈丝，必须割至适宜长度，一般用金钢砂石切割，要求截口平整，并将截口用喷枪火焰灼烧，使截口熔融光滑，这样可避免玻屑脱落。大量生产时，采用安瓿割圆机。

现常用易折安瓿，不需再割圆。

（四）安瓿的洗涤

质量好的安瓿可直接洗涤，质量差的安瓿需先蒸瓶再清洗。向安瓿内灌入纯化水，经100 ℃ /30min 蒸煮，甩水后进入控制区进行洗涤。先用纯化水粗洗，再用注射用水精洗。

目前常用的洗涤方法有甩水洗涤法和加压气水喷射洗涤法，洗涤设备有喷淋式安瓿洗瓶机、气水喷射式洗瓶机、超声波安瓿洗瓶机三种。

1、甩水洗涤法

将安瓿灌满经滤过澄明度符合要求的纯化水，再将水甩出，反复 3 次，最后一次用澄明度合格的注射用水。此法适用于 5ml 以下安瓿。

2、加压气水喷射洗涤法

适用于 10ml 以上安瓿。所用洗涤用水和压缩空气均应事先精滤合格，由针头交替喷入倒臵的安瓿内进行洗涤，反复 4~8 次，最后一次应是滤过空气。本法的关键是气，一是应有足够的压力，二是一定要将气滤纯净。洗涤用水应是新鲜注射用水，但比配制用者要求可略低。

（五）安瓿的干燥或灭菌

一般采用 120- 140 ℃烘箱干燥，目的是为了防止残留的水稀释注射液并杀死细菌及热原。大量生产多用隧道式红外线烘箱，隧道内平均温度约 200 ℃。

用于盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须用 180 ℃ /1.5 小时干热灭菌或 160 -170 ℃ /2-4 小时，或在隧道内 350 ℃ /5min 。

灭菌的安瓿应在 24 小时内使用，存放柜应有净化空气保护。

第七节注射剂的制备

一、中药注射用中间体的制备

有效成分为半成品的中药注射剂，其纯度应达到90%以上；以有效部位制备的中药注射剂，在测定总固体量（mg/ml）基础上，要求所测定有效部位的含量应不低于总固体量的70%，静脉用不低于85%；以净药材制备的中药注射剂，在测定总固体量（mg/ml）基础上，要求所测成分的总含量应不低于总固体量的20%，静脉用不低于25%.

根据中药所含有效成分的性质，中药注射用原料的提取和纯化主要有以下方法：①蒸馏法；②水醇法和醇水法；③萃取法；④酸碱沉淀法；⑤大孔树脂吸附法；⑥超滤法。常采用的去除鞣质的方法有：①改良明胶法（胶醇法）。②醇溶液调pH值法。③聚酰胺吸附法。

二、注射剂车间的控制

注射剂突出的问题一是要求无菌无热原的，二是澄明度。为此必须考虑：（ 1 ）注射剂车间应设在空气洁净处；（ 2 ）车间内应划分不同洁净度要求的区域，并分别控制，如图3 所示；（ 3 ）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设臵缓冲设施，人流、物流的走向应合理；（ 4 ）洁净区内的室内装修应易清洗、消毒。

洁净区：安瓿的干燥灭菌、冷却，药液的精滤，灌封

控制区：安瓿的洗涤，配液，粗滤，注射用水的制备

一般生产区：安瓿的割圆，灭菌，灯检，印包

三、注射剂的配制

（一）配液

1 、原辅料的质量要求与投料量计算

供注射用的原辅料，应符合“注射用”规格，并经化验合格方能投料；辅料应符合药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

配液时应按处方规定和原辅料化验测定的含量结果计算出每种原辅料的投料量，并应二人核对。药物含结晶水应注意处方是否要求换算成无水药物的用量。生产中改换原辅料的生产厂家时，甚至对于同一厂的不同批号的产品，在生产前均应作小样试验。

在投料之前，应根据处方规定用量、原料实际含量、成品含量及损耗等计算所有成分的实际投料量。

原料实际用量＝原料理论用量×成品标示量／原料实际含量

原料理论用量＝实际配液数×成品含量％

实际配液数＝实际灌装数＋实际灌装时损耗量

2 、配制用具的选择与处理

配液用的器具均应用化学稳定性好的材料制成，常用的有玻璃、不锈钢、耐酸碱搪瓷或无毒聚氯乙烯桶等。铝制品不宜选用。大量生产可选用夹层的不锈钢锅，并装有搅拌器。

供配制用的所有器具使用前须用新鲜注射用水烫洗或灭菌后备用，胶管、胶塞先用肥皂水浸泡并充分搓揉以除去管内的附着物，再用饮用水揉搓冲洗，洗去碱液，再用注射用水加热煮沸 15 分钟，然后冲洗干净备用。广口容器可用擦有肥皂并搓成泡沫的纱布擦洗，不要直接用肥皂擦器壁，以免肥皂进入孔隙，难以洗净，再依次用饮用水、注射用水洗净备用。

3 、药液配制方法

（ 1 ）稀配法：凡原料质量好，药液浓度不高或配液量不大时，常用稀配法，即一次配成所需的浓度。

（ 2 ）浓配法：当原料质量较差，则常采用浓配法，即将全部原辅料加入部分溶媒中配成水溶液，经加热或冷藏、过滤等处理后，根据含量测定结果稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去；原料药质量差或药液不易滤清时，可加入配液量

0.02-1% 针用一级活性炭，煮沸片刻，放冷至 50 ℃再脱炭过滤。另外，活性炭在微酸性条件下吸附作用强，在碱性溶液中有时出现脱吸附，反而使药液中杂质增加。

若为油溶液，注射用油应在用前经 150 -160 ℃ /1-2 小时干热灭菌后冷却待用。

配制应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌；配好后，应进行半成品质量检查，包括 pH 、含量等，合格后才能滤过。

（二）药液的滤过

滤过是保证注射液澄明的关键操作。药液的过滤宜先用砂滤棒粗滤，再用微孔滤膜精滤。

1 、滤器的种类及使用

（ 1 ）垂熔玻璃滤器：化学性质稳定，吸附性低，不影响药液的 pH ，无微粒脱落，易于清洗。根据滤板孔径大小分为 1 － 6 ＃六种规格，其号数越大，孔径越小。常用的是 3 ＃和 4 ＃， 3# 用于常压滤过， 4 ＃用于减压或加压滤过。厂家不同，代号也有差异。

使用前，应先用自来水冲去滤器中的灰尘和药液（忌用毛刷久洗，不然易导致滤板表面粗糙，影响滤过质量），再用新鲜的铬酸清洁液或硝酸钠清洁液浸泡，然后用自来水冲去酸液，再以热注射用水洗至中性，水液澄明。

垂熔玻璃器常用于膜滤器前的预滤。

（ 2 ）砂滤棒（滤柱）：多用于粗滤。常用的有硅藻土滤棒、多孔素磁滤棒和玻璃砂滤棒三种。硅藻土滤棒分粗、中、细三种规格，粗号用于溶液的滤过，中号用于注射液的滤过，细号用于滤过细菌。多孔素磁滤棒根据滤孔大小分成八级，号数越大，孔径越小。玻璃砂滤棒（也称垂熔玻璃砂芯）根据滤孔大小分为四级。

砂滤棒易脱砂、吸附，使用前要先用与药液 pH 值相同的酸或碱液冲洗，不然可能影响药液的 pH 值；使用后，应反复冲洗。另外，滤棒中常含有微量金属离子，对金属离子敏感的药液则不宜使用，否则会引起药液氧化变质。

（ 3 ）微孔滤膜滤器：是一种高分子的薄膜过滤材料，能截留一般常用滤器所不能截留的微粒。孔径 0.65~0.8 μ m 的滤膜，作一般注射液的精滤使用；平均孔径 0.3 μm 或 0.22 μ m 的产品，可作除菌滤过用。

此薄膜滤速较快，吸附性小，但滤留粒子容易聚集在微孔滤膜表面，所以在用薄膜过滤前，最好先用其它滤材进行预过滤，使用前还应在滤膜的上下二侧，衬（盖）网状的保护材料（ 2-3 层滤纸），以防止过滤液冲压，滤膜破裂。