高级别胶质瘤诊断及治疗进展要点

·综述·高级别胶质瘤诊断及治疗进展赵思任　综述　李仙锋　审校 【摘要】　系统回顾对原发性高级别脑胶质瘤患者进行的标准治疗，并讨论有效的新的治疗方法。手术、放疗、化疗是治疗高级别胶质瘤的主要方法，分子标记是补充临床预后因素某些情况下能够指导治疗决策。快速发展的技术可使用分子数据提高我们对这种疾病发病机制和增殖的认识。有效地验证预后生物标志物和识别肿瘤，可提高疗效。 【关键词】　脑胶质瘤；　诊断；　预后因素；　治疗

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ⁃ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ ＺｈａｏＳｉｒｅｎ，ＬｉＸｉａｎｆｅｎｇ.ＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５００８６，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｒｅｔｈｅｍａｉｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ⁃ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｓｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｕｎｄｅｒｃｅｒｔａｉｎｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓｂｅａｂｌｅｔｏｇｕｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｃｉｓｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｕｓｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌａｒｄａｔａｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｏｕｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｖａｌｉｄａｔｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｍａｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｇｌｉｏｍａ；　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ；　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

胶质瘤是中枢神经系统最常见和致命的肿瘤其５年存活率＜５％［１］，跟据ＷＨＯ分级系统，胶质瘤分为ＷＨＯⅠ～Ⅳ级。Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，肿瘤生长缓慢通过手术等预后较好。高级别胶质瘤的为Ⅲ级（间变性星形细胞瘤）和Ⅳ级（胶质母细胞瘤）。胶质瘤已知的风险因素是暴露于高剂量电离辐射中［２］。胶质母细胞瘤患者的中位总生存期约１４～１６个月，不同组织学三级胶质瘤的中位生存期各不相同：对于间变性星形细胞瘤３～５年而少突胶质细胞瘤１５年［３］。临床预后因素包括年龄、在ＫＰＳ评分量表的得分和组织病理学类型。目前治疗胶质瘤的方法包括手术、化疗、放疗以及基因治疗和免疫治疗等。分子生物标记物能够补充诊断和提示预后。异柠檬酸脱氢酶１或２（ＩＤＨ１或ＩＤＨ２），该酶的基因突变７０％以上被发现在Ⅲ级间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤。胶质瘤亚型分类的计划已被提出其能够提示出肿瘤间异质性［４］。不过研究未能确定不同亚型的反应结果，间变少突胶质瘤１Ｐ１９Ｑ杂合性缺失患者放疗联合甲基苄肼、洛莫司汀化疗与单一放疗相比生存期延长两倍。一、诊断胶质瘤的位置，快速生长和相关水肿是原发性脑肿瘤的症状和体征的主要原因。快速生长肿瘤有明显的脑水肿颅内压力增高表现（如头痛、恶心、呕吐、性格和意识改变等）及神经功能异常（如癫痫、运动和／或感觉障碍等）。生长缓慢的肿瘤在行为或认知上产生微妙变化。初步诊断原发性脑瘤影像学检查包括ＣＴ或ＭＲＩ，磁共振波谱图（ＭＲＳ）、单光子发射断层显影（ＳＰＥＣＴ）有助于区别肿瘤复发与放射性坏死。ＭＲＳ有助于高级别胶质瘤诊断患者是否有最佳的手术指征。

最终，需肿瘤切除或活检获取肿瘤标本并明确病理学诊断。二、高级别胶质瘤的治疗高级别胶质瘤的治疗的主要原则为：最大范围安全的手术切除、放疗和化疗为主的综合治疗。Ⅲ级星形细胞瘤的最佳治疗方法尚不明确。对于所有的复发胶质瘤，只有极少数的治疗方案其治疗模式有很大的不同。１．支持疗法：皮质类固醇激素，如可减轻术中水肿，减少

神经功能障碍。术后尽早停用类固醇以减少长期使用引起的副作用。癫痫发作者应使用抗癫痫药物，如左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪片。无癫痫病史者不需预防性使用抗癫痫药，虽然癫痫发作率在胶质母细胞瘤中接近８０％。由于胶质母细胞瘤患者血液呈高凝状态和因疾病导致相关神经功能缺损引起下肢运动障碍以及脱水、类固醇的使用等因素，导致发生深静脉血栓形成的的风险增高。不推荐预防性使用抗凝剂，但对于原发性胶质母细胞瘤患者应有深静脉血栓形成和肺栓塞阈值的评估。已证实深静脉血栓形成或肺栓塞患者，如无抗凝治疗的禁忌证，优先选用低分子量肝素相对于口服华法林，因为其半衰期较短易于可逆，其不良反应主要是血小板减少和出血。２．手术治疗：最大范围安全切除肿瘤是手术基本原则。

通过增强ＭＲＩ评估残余肿瘤的最佳时间是在术后４８ｈ内进行。手术可迅速减轻占位效应和改善神经系统症状。病理学诊断为准确的组织学诊断和提供治疗计划；也可以使用基因组检测与分子生物标记评价预后（ＩＤＨ突变，ＭＧＭＴ启动

·０７６·中国综合临床２０１６年７月第３２卷第７期　ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ２０１６，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．７ ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８⁃６３１５．２０１６．０７．０２８ 作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科子甲基化，１ｐ１９ｑ杂合性缺失）。肿瘤全切除或次全切有重要的预后意义，肿瘤较大范围切除的整体存活率较长［５⁃６］。使用荧光标记物５⁃氨基乙酰丙酸在蓝光下手术可提高总切除率和无进展生存期［７］。当最大切除术不可行时如大脑功能区或脑干、优势半球弥漫浸润性生长、病灶侵及双侧半球，应取得标本进行病理诊断与分子生物学评价。脑胶质瘤弥漫浸润性生长的生物学特性决定了单纯手术无法达到疾病的根治［８］。无强化肿瘤在ＭＲＩＴ２Ｗ和ＦＬＡＩＲ有助于评估残余肿瘤体积，以及定位靶向放射治疗的靶点［９］。３．放射治疗：是原发性脑肿瘤重要和有效的治疗方法。采用常规分割（１．８～２．０Ｇｙ／次，５次／周）的６～１０ＭＶＸ线外照射。肿瘤靶体积（ＧＴＶ）为术后ＭＲＩＴ１增强图像显示的残留肿瘤和／或术腔ＧＴＶ，临床靶体积（ＣＴＶ１）为ＧＴＶ外扩２ｃｍ，剂量为４６～５０Ｇｙ。ＣＴＶ２为ＧＴＶ外扩１ｃｍ，剂量为１０～１４Ｇｙ。标准胶质母细胞瘤照射剂量为６０Ｇｙ。放射治疗同时服用ＴＭＺ能够改善胶质母细胞瘤患者预后［１０］并随后行６个疗程的ＴＭＺ辅助化疗。老年或性能较差患者可使用分割方案（４０Ｇｙ）［１１］。总放射治疗剂量（５０Ｇｙ）优于单独支持治疗对于≥７０岁老年患者［１２］。对＜３岁的低龄患儿，化疗通常为主要的辅助治疗，不建议常规放疗［１３］。４．化学疗法：是高级别胶质瘤治疗的一个重要组成部分。ＴＭＺ是现在胶质母细胞瘤治疗的标准药物。放疗联合替莫唑胺（ＴＭＺ）组中位生存时间为１４．６个月，２年生存率２６．５％；单纯放疗组中位生存时间为１２．１个月，２年生存率１０．４％；放疗加ＴＭＺ组与单纯放疗相比死亡危险性降低３７％［１４］。研究表明肿瘤有ＭＧＭＴ启动子甲基化有更好的预后，４６％的中位总存活２年［１０］。ＭＧＭＴ的预后意义证明长时间的辅助ＴＭＺ（２１ｄ和每月５ｄ）没有改善在中位总生存期较标准剂量［３］。由于老年患者胶质母细胞瘤患者的总体预后较差，对于＞６５岁的可进行化疗和放疗。ＭＧＭＴ甲基化明显提示受益于ＴＭＺ的治疗，因此可根据ＭＧＭＴ功能状态可选择单独化疗患者生存程度将显著改善，对于ＭＧＭＴ非甲基化的可放化疗联合治疗。贝伐单抗是一种重组人源性ＩｇＧ１单克隆抗体，能够特异性地与ＶＥＧＦ结合，减弱或阻止ＶＥＧＦ与血管内皮细胞表面的ＶＥＧＦ受体结合，阻断ＶＥＧＦ受体介导的下游信号转导通路。两项最新完成的大宗随机Ⅲ期临床试验评价了添加贝伐单抗的疗效经放疗和ＴＭＺ化疗后。证实贝伐单抗在总生存期方面与新诊断的胶质母细胞瘤患者标准治疗组相比无进展生存期无明显延长［１５］。在标准治疗Ⅲ级间变性胶质瘤依赖于１ｐ１９ｑ杂合性的缺失，其主要限于肿瘤间变少突胶质细胞组织学检查。对于１ｐ１９ｑ杂合性缺失的胶质瘤治疗应包括放疗和化疗。两个大型国际第Ⅲ阶段间变性少突胶质细胞瘤患者的临床试验支持这种方法，在其中甲基苄肼＋洛莫司汀＋长春新碱（ＰＣＶ）化疗方案辅助放疗可使无进展和１ｐ１９ｑ杂合性缺失的肿瘤患者整体生存期显著延长［１６⁃１７］。易于给药和临床反馈ＴＭＺ已代替ＰＣＶ，但其疗效尚需进一步观察［１８］。１ｐ１９ｑ杂合性缺失的Ⅲ级胶质瘤的最佳治疗较少有研究。间变性少突胶质细胞肿瘤无１ｐ１９ｑ缺失的在ＩＤＨ１或ＩＤＨ２突变通过放疗联合ＰＣＶ化疗方案可明显获益［１９］。星

形胶质细胞肿瘤患者无１ｐ１９ｑ杂合性缺失者应该接受术后放疗。５．复发性胶质瘤：复发性胶质瘤取决于多种因素，如复

发的位置、ＫＰＳ评分及治效等。当复发肿瘤产生急性占位效应或影像学提示肿瘤性质改变时、患者一般状态良好，推荐外科手术治疗。没有前瞻性数据证明重复手术对于整体存活率有积极影响。复发性胶质母细胞瘤需重新评估替莫唑胺ＴＭＺ的用量标准和用药的疗程。加拿大ＲＥＳＣＵＥ临床数据研究支持密集服用ＴＭＺ，如患者规律服用ＴＭＺ２个月。然而，在６例ＴＭＺ周期治疗期间病情恶化，标准剂量的ＴＭＺ治疗失败时

其替代药物无明显获益［２０］。高度血管化是胶质母细胞瘤的

本质。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，２００９年获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于复发脑胶质

母细胞瘤的治疗。此批准是基于美国进行的两个独立研究的结果，贝伐单抗单药治疗复发高级别脑胶质瘤患者，与复发后化疗比较，中位生存期（４～１５个月）改善不明显，但患者６个月ＰＦＳ（无进展生存期）（８％～３６％）有延长，缓解率有改

善［２１］。最近的数据从随机ＥＯＲＴＣ的试验表明，联合贝伐单

抗与单药司莫司汀（ＣＣＮＵ）相比能改善整体生存率。三、预后因素１．临床预后因素：传统上高级别胶质瘤的预后仅基于临

床因素。对于星形胶质细肿瘤，肿瘤的切除范围（即基于术后ＭＲＩ），肿瘤分级较低，较年轻（＜５０岁）和好的ＫＰＳ评分量表得分都是良好的预后因素。对少突胶质细胞瘤，Ｐｉｇｎａｔｔｉ等认为患者年龄＞４０岁、肿瘤直径＞６ｃｍ，肿瘤越过中线和手术前神经功能缺失、影响手术切除范围预后不良［２２］。