醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰疗效及安全性的Meta分析

第３６卷第４期２０１５年７月武汉大学学报（医学版）Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＶｏｌ．３６Ｎｏ．４Ｊｕｌ，２０１５课题来源：国家自然科学基金资助项目（编号：８１２７０３０４；８１４２０１０８００４）作者简介：何倩雯，女，１９８９－，医学博士生，主要从事心衰的研究通讯作者：王扬淦，男，１９６３－，医学博士，教授，博士生导师，主要从事心衰及心律失常的研究ＤＯＩ：１０．１４１８８／ｊ．１６７１－８８５２．２０１５．０４．０４１文章编号　１６７１－８８５２（２０１５）０４－０６６８－０５醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰疗效及安全性的Ｍｅｔａ分析何倩雯１　文印宪２　冯　英１　周　游１　王扬淦１武汉大学中南医院１心血管内科，２骨科　湖北　武汉　４３００７１摘要　目的：对醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的疗效及安全性进行Ｍｅｔａ分析。

方法：计算机检索ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭｂａｓｅ、Ｔｈｅ　Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ、ＣＮＫＩ、ＷａｎＦａｎｇ　Ｄａｔａ、ＶＩＰ、ＣＢＭ数据库，查找醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的随机对照试验。

由两位研究者独立筛选文献、提取资料、评价方法学质量后，采用ＲｅｖＭａｎ　５．２软件进行Ｍｅｔａ分析。

结果：共纳入１０个研究，共计４　３７６例患者。

Ｍｅｔａ分析结果显示，醛固酮受体拮抗剂能显著改善舒张性心衰患者的临床疗效［ＲＲ＝１．４１，９５％ＣＩ（１．１６，１．７１），Ｐ＝０．０００　５］、运动耐量［６ｍｉｎ步行距离：ＭＤ＝６９．８６，９５％ＣＩ（３．４２，１３６．３１），Ｐ＝０．０４］和左室舒张功能［Ｅ／Ｅ’值：ＭＤ＝－２．２２，９５％ＣＩ（－３．５７，－０．８６），Ｐ＝０．００１］，降低血浆ＢＮＰ水平［ＭＤ＝－８２．４７，９５％ＣＩ（－９１．９２，－７３．０２），Ｐ＜０．０００　０１］和Ⅲ型胶原蛋白氨基端多肽水平［ＭＤ＝－０．８７，９５％ＣＩ（－１．４６，－０．２７），Ｐ＝０．００４］。

结论：当前证据显示，醛固酮受体拮抗剂能使舒张性心衰患者明显受益。

关键词　舒张性心衰；射血分数保留的心衰；醛固酮受体拮抗剂；Ｍｅｔａ分析中图分类号　Ｒ５４１．６　文献标识码　Ａ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　Ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ　Ｍｅｔａ－ＡｎａｌｙｓｉｓＨＥ　Ｑｉａｎｗｅｎ１，ＷＥＮ　Ｙｉｎｘｉａｎ２，ＦＥＮＧ　Ｙｉｎｇ１，ＺＨＯＵ　Ｙｏｕ１，ＷＡＮＧ　Ｙａｎｇｇａｎ１１　Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２　Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｚｈｏｎｇｎａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＷｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００７１，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏ－ｎｉｓｔｓ（ＡＲＡｓ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ（ＤＨＦ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＰｕｂＭｅｄ，ＥＭｂａｓｅ，ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ，ＣＮＫＩ，ＷａｎＦａｎｇ　Ｄａｔａ，ＶＩＰ，ａｎｄ　ＣＢＭ　ｗｅｒｅ　ｓｅａｒｃｈｅｄ　ｆｏｒ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎ－ｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌｓ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＡＲＡｓ　ｉｎ　ＤＨＦ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｗｏ　ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｓｃｒｅｅｎｅｄ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，ｅｘｔｒａｃｔｅｄ　ｄａｔａ，ａｎｄ　ａｓｓｅｓｓｅｄ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｓｔｕｄ－ｉｅｓ．Ｔｈｅ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ｗａｓ　ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ＲｅｖＭａｎ　５．２ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｅｎ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎｖｏｌ－ｖｉｎｇ　４　３７６ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．ＡＲＡｓ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｅｓｕｌｔｅｄ　ｉｎ　ａ　ｓｉｇｎｉｆｉ－ｃａｎｔ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＲＲ＝１．４１，９５％ＣＩ［１．１６，１．７１］，Ｐ＝０．０００　５），ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｃａｐａｃｉｔｙ（ＭＤｏｆ　６－ｍｉｎｕｔｅ　ｗａｌｋ　ｄｉｓｔａｎｃｅ＝６９．８６，９５％ＣＩ［３．４２，１３６．３１］，Ｐ＝０．０４）ａｎｄ　ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＭＤｏｆ　Ｅ／Ｅ’ｒａｔｉｏ＝－２．２２，９５％ＣＩ［－３．５７，－０．８６］，Ｐ＝０．００１）ｉｎ　ＤＨＦ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎ　ａｄｄｉ－ｔｉｏｎ，ＡＲＡｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ＢＮＰ　ｌｅｖｅｌ（ＭＤ＝－８２．４７，９５％ＣＩ［－９１．９２，－７３．０２］，Ｐ＜　第４期何倩雯，等．醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰疗效及安全性的Ｍｅｔａ分析０．０００　０１）ａｎｄ　ＰⅢＮＰ　ｌｅｖｅｌ（ＭＤ＝－０．８７，９５％ＣＩ［－１．４６，－０．２７］，Ｐ＝０．００４）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｓｈｏｗｓ　ｔｈａｔ　ＡＲＡｓ　ａｒｅ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｔｏ　ＤＨＦ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ　Ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ；Ｈｅａｒｔ　Ｆａｉｌｕｒｅ　ｗｉｔｈ　Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ　Ｅｊｅｃｔｉｏｎ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ；Ａｌｄｏ－ｓｔｅｒｏｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ 心衰是各种心血管疾病的终末阶段。

据统计，目前美国约有５１０万心衰患者［１］，而我国有超过１　１００万心衰患者［２］，随着人口老龄化和生活方式的改变，其患病率还将会持续增加。

心衰严重降低了患者的生活质量，其５年死亡率高达５０％［３，４］。

６５岁以上心衰患者３０ｄ内再住院率和死亡率分别可达２２．９％和１１．３％［５］。

舒张性心衰（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，ＤＨＦ）与收缩性心衰（ｓｙｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，ＳＨＦ）相对应，是指左室射血分数保留的心衰。

流行病学资料表明，ＤＨＦ患者占总心衰患者的５０％以上，且其发病率逐渐上升［６，７］。

与ＳＨＦ相比，ＤＨＦ在老年女性患者中更为常见，且其高血压、糖尿病、房颤的患病率更高［８］。

目前，关于ＤＨＦ的治疗并无统一标准。

大量研究表明，醛固酮在心衰的发生发展过程中起着重要的作用。

除了水钠潴留之外，醛固酮还能引起心肌纤维化［９］。

醛固酮受体拮抗剂（ａｌｄｏｓｔｅ－ｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ＡＲＡｓ）作为美国心脏病学会和美国心脏协会（ＡＣＣＦ／ＡＨＡ）推荐治疗心衰的药物，能显著降低ＳＨＦ患者的死亡率［１０］。

但其在ＤＨＦ患者中的疗效并不确定，本Ｍｅｔａ分析旨在系统评价ＡＲＡｓ治疗ＤＨＦ的疗效及安全性，以期为临床治疗ＤＨＦ提供循证医学依据。

１　资料与方法１．１　纳入与排除标准１．１．１　研究类型　随机对照试验（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎ－ｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌｓ，ＲＣＴ）。

１．１．２　研究对象　年满１８岁以上的ＤＨＦ患者，其诊断符合欧洲心脏协会和超声学会提出的诊断标准［１１］，或中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》［１２］，或中国《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》［１３］。

患者病因不限，无严重瓣膜性心脏病、心包疾病、肺部疾病、肾脏功能失代偿。

１．１．３　干预措施　试验组在常规心衰治疗的基础上使用ＡＲＡｓ，对照组仅给予常规心衰治疗或在此基础上加用安慰剂。

两组给药剂量、给药持续时间不限。

１．１．４　结局指标　①死亡率；②住院率；③运动耐量；④生活质量；⑤左室舒张功能；⑥血浆生化指标；⑦临床心功能疗效；⑧不良反应。

１．１．５　排除标准　①重复发表；②患者数量＜１０；③用正常人或ＳＨＦ患者作为对照组；④同时纳入ＳＨＦ和ＤＨＦ患者，但并未将两者的结局指标分开；⑤患者基线资料明显不齐。

１．２　检索策略　计算机检索ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭｂａｓｅ、Ｔｈｅ　Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｌｉｂｒａｒｙ、ＣＮＫＩ、ＷａｎＦａｎｇ　Ｄａｔａ、ＶＩＰ、ＣＢＭ数据库，查找ＡＲＡｓ治疗ＤＨＦ患者的ＲＣＴ，检索时间均从建库至２０１５年１月。

同时追溯纳入文献的参考文献。

采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。

中文检索词包括醛固酮受体拮抗剂、螺内酯、安体舒通、依普利酮、坎利酮、舒张性心衰、射血分数保留的心衰等，英文检索词包括ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎ－ｔａｇｏｎｉｓｔ，ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ，ａｌｄａｃｔｏｎｅ，ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ｃａｎｒｅｎｏｎｅ，ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈ　ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ　ｅｊｅｃｔｉｏｎ　ｆｒａｃｔｉｏｎ等。

１．３　文献筛选、资料提取与质量评价　由两位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献，对纳入文献进行质量评价、资料提取，并交叉核对。

如遇分歧，通过讨论解决或征求第三名研究者的意见后协助解决。

资料提取内容包括：①一般资料；②研究特征；③反映研究质量的指标；④结局指标。

采用Ｃｏ－ｃｈｒａｎｅ手册５．１．０［１４］的偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价。

１．４　统计分析　采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网提供的Ｒｅｖ－Ｍａｎ　５．２软件进行统计学分析。

计数资料采用相对危险度（Ｒｉｓｋ　Ｒａｔｉｏ，ＲＲ）为效应统计量，计量资料采用均数差（Ｍｅａｎ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，ＭＤ）为效应统计量，各效应量均给出相应的９５％置信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ　ｉｎ－ｔｅｒｖａｌ，ＣＩ）。

采用χ２检验对各纳入研究结果进行异质性检验。

当各研究结果间无统计学异质性（Ｐ＞０．１０，Ｉ２＜５０％）时，采用固定效应模型进行合并分析。

反之，则应先分析其异质性来源，若无临床异质性，则采用随机效应模型进行分析。

２　结果２．１　文献检索结果　初检出相关文献３８２篇，剔除９６６武汉大学学报（医学版）第３６卷重复后获得文献１６３篇，阅读文题和摘要后排除１３２篇，剩余３１篇进一步阅读全文复筛后排除２１篇，最终纳入１０个ＲＣＴ［１５－２４］，共４　３７６例患者。

２．２　纳入研究的基本特征与质量评价　纳入研究的基本特征见表１，方法学质量评价结果见表２。