结晶技术在原料药生产中的应用
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
尼莫地平结晶新工艺及多晶
第三章尼莫地平各晶型片剂溶出特性的研究溶出度是一个评价制剂质量的内在指标，模拟口服固体制剂在胃、肠道中的崩解、溶出的一种体外试验方法。
固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关，因此近年来溶出度迅速发展成为被广泛应用于质量标准中的检验项目。
《中国药典》1985年版规定采用溶出度进行制剂质量控制的品种为7个，发展到2000版《中国药典》为205个品种，其2005年版则增加为285个品种，上升幅度之快，说明改善溶出度对稳定制剂内在质量、提高生物利用度的积极意义。
根据药物的性质，通过溶出度评价筛选出合理的处方和制备工艺，从而确保固体制剂的质量。
影响药物溶出度的因素很多，多晶型是一个很重要的因素。
多晶型能够影响药物的溶出度，通过溶出度测定亦可以区别多晶型。
尼莫地平存在多晶型，有必要对其不同晶型的片剂进行溶出度测定，以此来验证尼莫地平多晶型是否会对其片剂溶出性能产生影响。
本文参照《中国药典》（2005年版二部）尼莫地平片的溶出度测定方法，结果可靠。
然而，影响片剂溶出度的因素并不是单一的、独立的，包括辅料质量好坏、生产工艺、分析检验过程、处方等，对这些因素对溶出度都有影响，因此为减少非晶型原因对溶出度造成的影响，采用相同工艺、同一处方、同批次辅料和相同的分析检验过程，不同晶型的尼莫地平制成片剂作为供试品，测定溶出度。
1、实验仪器和材料1.1 实验仪器ZRS-4智能溶出测定仪天津大学无线电厂UV1100型紫外分光光度计北京瑞利分析仪器公司BP211D电子分析天平北京赛多利斯仪器系统有限公司恒温摇床中国科学院武汉科学仪器厂101-0-S数显鼓风干燥箱上海跃进医疗器械厂D/MAX 2500 型X-射线衍射仪日本理学1.2 实验材料1.2.1 试剂冰醋酸分析纯郑州化学试剂厂十二烷基硫酸钠分析纯博爱化学试剂厂醋酸钠分析纯博爱化学试剂厂1.2.2 药品H 型尼莫地平含量99.4% 郑州瑞康制药有限公司L 型尼莫地平含量99.4% 郑州瑞康制药有限公司混合晶型尼莫地平含量99.4% 郑州瑞康制药有限公司尼莫地平标准品含量99.9% 中国药品鉴定所2、实验方法与结果2.1 不同晶型片剂的制备2.1.1 H晶型尼莫地平片的制备1 处方用H晶型尼莫地平原料，规格为20mg。
原料药结晶度
原料药结晶度原料药结晶度是指溶液中物质结晶的程度，是评价原料药质量的重要指标之一。
它直接影响到原料药的纯度、晶型和物理性质等方面。
本文将探讨原料药结晶度的意义、对原料药质量的影响以及提高原料药结晶度的方法。
一、原料药结晶度的意义原料药结晶度在制药工业中具有重要的意义。
首先，高结晶度代表纯度高，可以消除杂质对药物活性的干扰，确保药物的疗效可靠性。
其次，结晶度与晶型密切相关，不同晶型具有不同的生物活性。
通过控制结晶度，可以选取合适的晶型，从而达到调控药物活性的目的。
此外，结晶度还与药物的物理性质有关，如溶解度、溶解速度等，直接影响到药物的吸收、分布和代谢等过程。
二、原料药结晶度对质量的影响1. 纯度影响原料药结晶度高，意味着溶剂对杂质的溶解能力降低，从而使得溶液中的杂质受限，可以通过过滤或其他方法进行有效去除，提高原料药的纯度。
2. 晶型选择原料药的晶型与结晶度密切相关。
高结晶度的原料药往往具有稳定的晶型，能够保持药物的活性和稳定性。
相反，低结晶度的原料药可能会形成非稳定的晶型，导致药物的质量下降。
3. 物理性质影响结晶度直接影响到原料药的溶解度和溶解速度。
高结晶度的原料药往往具有较低的溶解度，延长药物在体内的释放时间，提高治疗效果。
此外，高结晶度的原料药晶体尺寸均匀，颗粒度小，有利于口服药物的吸收。
三、提高原料药结晶度的方法1. 控制溶液浓度溶液浓度是影响结晶度的重要因素之一。
通过调整溶液中溶质的浓度，可以控制结晶过程中的过饱和度，从而获得高结晶度的原料药。
同时，提高溶剂的纯度，减少杂质对结晶过程的干扰也是关键。
2. 调节结晶条件结晶过程中的温度、pH值、搅拌速度等结晶条件对结晶度有显著影响。
合理选择结晶条件，控制结晶速率和结晶核数，可以提高晶体的生长速度，得到高结晶度的原料药。
3. 优化结晶工艺在生产中，通过优化结晶工艺，如采用适当的溶剂、添加剂等，可以促进结晶过程的进行，提高结晶度。
同时，合理选择晶体分离和干燥工艺，避免结晶度的损失。
原料药结晶度
原料药结晶度原料药是制药过程中的关键组成部分，其质量直接关系到药品的疗效和安全性。
而原料药的结晶度是其重要的物理性质之一，对于药品的稳定性和溶解性都有着重要的影响。
本文将针对原料药结晶度展开论述。
一、原料药结晶度的定义原料药的结晶度是指其晶体中晶格的完整性和结晶度。
晶体是由分子、原子、离子等按一定规则排列而成的固体，在晶体中，晶格的完整性和结晶度有助于维持其物理性质和化学性质的稳定性。
二、原料药结晶度的重要性1. 影响药品质量：原料药的结晶度直接影响药品的溶解性和稳定性，不同结晶度的原料药可能在药品疗效和安全性方面存在差异。
2. 物性变化：原料药的结晶度变化可能引起药品的物理性质变化，如溶解度、稳定性、吸湿性等特性的改变。
3. 生产过程控制：原料药结晶度的准确控制有助于提高生产工艺的稳定性和可重复性，保证原料药的一致性和稳定性。
三、影响原料药结晶度的因素1. 溶剂选择：溶解原料药时所选用的溶剂会对结晶度产生影响，不同溶剂的选择可能导致原料药晶体结构的不同。
2. 结晶温度：结晶温度对原料药结晶度有一定的影响，过高或过低的结晶温度可能导致晶体结构的异常。
3. 结晶速度：结晶速度对晶体的生长和晶格的形成有重要影响，过快或过慢的结晶速度可能导致结晶度的变化。
4. 搅拌方式：搅拌方式对结晶度有一定的影响，搅拌强度和方式的变化可能导致晶体形态和晶格结构的改变。
四、原料药结晶度的检测方法1. 小角X射线衍射法（SAXS）：这是一种常用的检测原料药结晶度的方法，通过分析样品的X射线衍射图谱，可以确定其晶格结构和结晶度。
2. 差示扫描量热法（DSC）：DSC可以通过测定样品在升温或降温过程中的热吸收变化，来评估样品的结晶度。
3. 核磁共振法（NMR）：NMR可以通过观察核磁共振信号的特征和强度变化，来推测样品的结晶度。
五、原料药结晶度的控制方法1. 工艺优化：通过对原料药结晶过程的优化，选择合适的溶剂、控制结晶温度和结晶速度等，来控制结晶度的形成。
5-氟尿嘧啶绿色高效球形结晶工艺技术
第45卷第12期
2019年12月
工艺与设备
Technology and Equipment
化工设计通讯
Chemical Engineering Design Communications
5-氟尿嘧啶绿色高效球形结晶工艺技术
吴玉祥，袁拥军，滕 飞 （精华制药集团南通有限公司，江苏南通 226001）
本测试方法采用 5-Fu 针剂澄清度测试。称取 1.37~1.43g NaOH，溶于 96.7475~96.81g 注射用水的烧杯中，再精确称取 5g 氟尿嘧啶溶于以上 NaOH 溶液中。将上述 5-Fu 溶液装入 100mL 无色玻璃小瓶，再充入氮气并密封，将无色密封玻璃 小瓶保存在 5℃的冰箱里或冷藏箱中。每天早上和晚上都要检 查溶液是否有沉淀产生。一旦发现沉淀，则要最终记录下来， 并且实验结束。如果没有沉淀产生，则这个实验可以在 14d 后 结束。观察溶液是否澄清，以 14d 为限。 1.5 球形结晶制备过程
Wu Yu-xiang，Yuan Yong-jun，Teng Fei
Abstract ：In view of the great advantages of spherical crystals in flowability and stability，the preparation of spherical crystals has become a hot research topic.In this paper，5-fluorouracil spherical crystal was prepared by gradient cooling，single purified water as solvent and no other reagent，which avoided the problem of solvent pared with non-spherical crystals，5-fluorouracil spherical crystals have advantages in particle size distribution，heap density，solubility，clarity and so on.
药物成盐和结晶工艺研发基础
为什么要成盐及成盐(API)的好处
Where salt or solid were generated? A: 手性拆分 B: 通过成盐(-NH, -NH2, -COOK, -COONa)油状液体可变为固体 C: 含氨基酸等两性分子 (离子对) D: 中间体的分离纯化 1: Improving Solubility (改善溶解度) 2: Improving Stability (改善稳定性) 3: Improving Separation/Purification (改善分离和纯化) 4: Improving Bioavailability (提高生物利用度) 5: Protection of Intellectual Property (知识产权的保护) Salts Forms as New Products of Already Approved Molecules
OMe O EtOOC O N H OMe O HO2C N O NaHCO3 THF/H2O
> 99% step 2
Br
CONBu2
O K2CO3 THF/H2O
>99%
Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10215 Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097
10
Hale Waihona Puke Inorganic acid or base (涉及的无机酸碱) Total
Organic acid or base (涉及的有机酸碱)
9
55
API成盐过程中常见的负离子(对应酸)
原料药结构解析
原料药结构解析
原料药是指直接从天然资源、化学合成或生物发酵等方式获得的能够作为药物的原始化合物或化学物质。
其结构解析是通过不同的实验技术和仪器分析手段对原料药的化学结构进行研究和鉴定。
常用的原料药结构解析技术包括以下几种：
1. X射线结晶学：通过对原料药晶体进行X射线衍射分析，确定原料药的晶体结构，从而推导出其分子结构。
2. 核磁共振（NMR）：通过测量原料药样品中原子的核磁共振信号，结合参数解析和对比实验，确定原料药的分子结构。
3. 质谱（MS）：通过将原料药样品进行分子离子化，利用质谱仪对离子的质量和相对丰度进行测量，从而推断原料药的分子结构。
4. 红外光谱（IR）：通过测量原料药样品对红外辐射的吸收情况，分析样品中的官能团，对原料药的组成和结构进行鉴定。
5. 元素分析：通过对原料药样品中各元素的定量分析，确定元素的比例，推测原料药的分子结构和化学式。
这些技术在原料药结构解析中常常结合使用，以获得更准确和全面的结构信息。
结构解析的结果对于研究原料药的性质、活性和药效，以及进行后续的药物研发和制备具有重要意义。
年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计
硝苯地平是一种抗高血压药物，下面是一个年产20吨硝苯地
平原料药的生产工艺设计：
1. 原料准备：
- 苯胺：选用高纯度苯胺作为原料，通过蒸馏或其他纯化方
法提高苯胺的纯度。
- 硝化剂：选用硝酸和硫酸作为硝化剂，通过反应来合成硝
苯地平。
2. 反应步骤：
（1）硝化反应：在反应釜中加入适量的苯胺和硝化剂，并
控制反应温度和pH值，在反应过程中慢慢滴加硝化剂。
反应
完成后，得到硝苯地平的硝酸盐。
（2）中和：将硝酸盐与碱反应中和，得到硝苯地平的中间体。
（3）还原：通过还原反应将硝苯地平的中间体还原成硝苯
地平。
（4）结晶、过滤、干燥：将还原后的硝苯地平溶液进行结
晶过滤，得到硝苯地平的固体产物。
随后对固体产物进行干燥，得到干燥的硝苯地平。
3. 精制工艺：
- 结晶：将干燥的硝苯地平溶解于合适的溶剂中，通过结晶
法进行精制。
- 过滤、干燥：对精制后的硝苯地平进行过滤和干燥，得到
精制的硝苯地平。
4. 质量控制：
- 对原料、反应条件、产物进行严格的质量控制，确保产品符合药典要求。
以上是一个大致的年产20吨硝苯地平原料药生产工艺设计，具体的工艺参数和条件还需要根据实际情况进行调整和优化。
在生产过程中，还需严格遵守安全操作规程，控制反应温度、压力和pH值等参数，确保生产过程的安全性和稳定性。
制药分离工程知识点总结
制药分离工程知识点总结制药分离工程是制药工业中的一个重要领域，它涉及到原料药的提取、分离纯化、结晶、干燥等过程。
在这个过程中，需要应用到许多分离工程的原理和技术。
本文将对制药分离工程的知识点进行总结，包括分离原理、分离技术、设备选型等方面进行阐述，以期为制药分离工程的实践工作提供参考。
一、分离原理1. 传质基本原理在分离工程中，传质是一个基本的概念。
它涉及到物质在不同相（气、液、固）之间进行传递的过程。
传质基本原理包括扩散、对流、吸附、分配等过程。
2. 分离原理分离原理是指根据物质在不同相中的性质进行分离的原理。
例如，萃取是利用两种不同溶剂对物质的不同溶解度进行分离；结晶是利用物质在溶剂中的溶解度随温度、浓度变化的原理进行分离。
3. 平衡分离原理平衡分离原理是指在达到平衡状态时，物质的分配相对稳定，不易再发生变化的原理。
在制药分离工程中，需要根据平衡分离原理进行操作，以达到预期的分离效果。
二、分离技术1. 萃取技术萃取技术是一种利用两种或两种以上的不同溶剂，使有机成分转移到有机相，而部分或全部杂质则留在水相中的技术。
在制药分离工程中，萃取技术可以用于提取天然产物、分离分析等方面。
2. 结晶技术结晶技术是指通过溶液中溶剂浓度的变化，使溶解度超过饱和度，溶质析出结晶过程。
在制药分离工程中，结晶技术常用于药物的纯化与固化。
3. 蒸馏技术蒸馏技术是一种利用溶液物质在液相与气相之间的平衡关系，通过升华凝结、再冷凝回收的技术手段，实现液体中组分的分离。
在制药分离工程中，蒸馏技术常用于溶剂回收、水蒸气蒸馏分离等方面。
4. 结合物理化学分离技术结合物理化学分离技术是指利用物质在不同相中的特性差异，通过物理或物理化学方法进行分离的技术。
其中包括吸附分离、离子交换分离、膜分离等。
三、设备选型1. 萃取设备在萃取工程中，可以使用液液萃取、固液萃取等设备。
典型的设备包括萃取塔、萃取槽、浸提设备等。
2. 结晶设备在结晶工程中，可以使用搅拌结晶槽、冷凝结晶槽、真空挥发结晶槽等设备。
晶种 原料药 要求
晶种原料药要求
“晶种”是在结晶制剂过程中用作结晶起始点或引导结晶的种子晶体。
对于晶种和原料药，有一些常见的要求：
晶种要求：
1. 纯度要求：晶种应具有高纯度，确保产出晶体的质量。
2. 形态和尺寸：晶种的形态和尺寸应符合所需晶体的要求，以便引导期望形态和尺寸的晶体生长。
3. 稳定性：晶种应具有较高的稳定性，能够保持在结晶过程中不易溶解或破坏。
4. 表面特性：晶种的表面特性对晶体生长具有重要影响，需要具备适当的表面性质。
5. 来源和制备：晶种的来源和制备方法应该得到验证，并符合相关法规要求。
原料药要求：
1. 纯度和质量标准：原料药应具备高纯度，符合相应的质量标准和法规要求。
2. 稳定性和活性：原料药应具有稳定的化学性质和活性，确保在储存和使用过程中稳定性和有效性。
3. 生产工艺要求：原料药生产工艺应符合GMP（Good Manufacturing Practice）等相关规范，确保生产过程的可控性和一致性。
4. 可追溯性：原料药应有完整的生产记录和可追溯的来源，以确保生产过程的可追溯性。
这些要求可以根据不同的药物和生产工艺有所不同，符合药品质量和安全性的要求是制药过程中关键的考虑因素。
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结晶技术在原料药生产中的应用
结晶技术是原料药生产中非常重要的技术之一，它可以使药品的纯度更高和质量更稳定，同时还可以提高制药的效率和经济性。
以下是结晶技术在原料药生产中的应用。
1. 提高纯度和质量稳定性
在原料药生产中，结晶技术可以使药品达到更高的纯度要求，减少杂质的含量，并提高药品的质量稳定性。
结晶过程中，纯度低的化合物会溶解在溶液中，而纯度高的化合物则会结晶出来，所以结晶可以有效地去除杂质，提高药品的纯度。
此外，结晶还可以控制晶体的形状和大小，从而对药品的物理性质和化学性质产生影响，使药品更稳定和更易于制造和包装。
2. 增强药品效力和生物利用率
结晶过程中，药物的晶体形态和颗粒大小会影响其溶解度和生物利用率。
通过控制结晶条件，可以调节药物晶体的形态和大小，改善药物的溶解度和生物利用率，增强药品的效力。
3. 提高制药效率和减少成本
结晶技术可以使制药过程更加高效和经济，因为结晶可以一次性从溶液中分离出大量的结晶体，从而减少了时间和人力成本。
此外，结晶技术还可以通过回收溶剂和水分，减少药品生产的成本。
4. 推动工业化生产
结晶技术在工业化生产中具有广泛的应用价值。
通过结晶技术，可以快速、稳定地生产高质量的原料药，从而推动原料药的工业化生产。