新药研发系列之——中国新药研发国际化

中国新药研发国际化

国际化策略-中国医药研发产业的解锁之匙

（本文发表于2012年6月《医药经济报》）

今天刚看到新闻说Merck以1.2亿美元的前期款最多8.8亿美元买下Endocyte的EC145市场权；上周有有Amgen1.35亿美元收购KAI-4169；再联想到最近一段时间光丙肝领域就有Gilead、BMS、Roche对Pharmasset、Inhibitex、Anadys达数十亿美元的并购…我不禁在想，这些故事的主角何时能变成中国公司呢？

谈到中国的制药行业，大家第一时间想到的关键词恐怕是4000家药厂、以仿制药为主、低水平重复建设。几十年来不仅真正的创新药屈指可数，就算在我们属于强项的仿制药领域，也没有产生如印度Ranbaxy, Dr. Reddy’s, Luping 那样的世界级仿制药公司，在疫苗、器械、诊断试剂、biosimilar等领域的研发突破也很有限。

但是另一方面，近15年中国健康产业的整体发展有目共睹，新药开发在最近几年也呈现出一些良性势头并且在某些点上取得了一定的进展。2011年中国批准的埃克替尼、艾拉莫德等几大创新药让中国新药研发人看到了一丝成功的曙光，但这点成绩还不足以让我们相信我国医药研发行业即将爆发。

但是以我看来，中国的新药开发虽然整体上仍然处于较低水平但实际上已经拥有了良好的基础，正面临着行业爆发的大好机遇，这是因为：

1)几十年来我国健康产业的市场增长迅速；

2)国际领先医药企业的关注和投入持续增强；

3)海归人才带来的累累成果；

4)中国整体研发的成本优势；

5)国内资金政策的大力支持所带来的人才学术国内药厂实力显著提；

但是行业仍然受困于：

1)相关法规对新药研发，尤其是临床研发存在的巨大限制；

2)临床研究整体环境依旧是短板；

3)高素质项目管理人才不能满足需求；

4)研发资金不能满足高质量研发的需求。

所以如何有效利用我们的优势和资源将直接左右中国新药研发的成败。而国际化策略，则是扬长避短，整合国际国内资源和优势的有效手段，是引爆产业发展的关键要素。这一爆发不仅会影响中国的健康产业，也将为日渐低迷的全球健康研发产业注入新的能量并有可能创造一个中国引领的亚洲和欧美日共分天下的世界新药研发新格局。

首先是我们的市场着眼点需要国际化

要实现新药研发的国际化，首先需要眼光长远，做到市场着眼点的国际化。

高质量的创新当然需要大投入，与之伴随的是高附加值的回报。世界新药研发的动力正是来源于高投入高回报。但是，只有当新药获得国际认可才有机会进入更多国家的市场才能最大化研发投入带来的回报。此外，国际研发合作，分享市场，甚至出售产品出售公司都也能带来巨大回报，并不一定非要按照传统思维只看到上市后再去做销售再去计算每年销售额的增长带来的效益。

国际上一个新药开发需要十几年时间十几亿美元最后产生的回报可能是几十亿美元。所以我们很多药厂一提到国际化就首先想到没有资金缺乏经济实力，缺乏国际化经验，不会讲英语，不敢往外看不往外尝试。这样的结果是永远没有进步，永远不能取得实质性突破。

其实，没有经验不要紧，可以在实践中积累；没有人才不要紧，可以在实践中培养，没有相关能力也不要紧，可以找国际性CRO或者顾问。这一点，实力不比我们更强的韩国药厂为我们做出了表率。

前段时间一个韩国公司改基团me-too降糖药在韩国获批上市，与此同时他们开始了进入更大市场的计划。在中国，对方和一家中国大药企达成了在中国合作开发分享市场的计划。在美国日本欧洲，因为进入的门槛较高成本较大超出公司承受的能力，则计划相对慎重。但这并不妨碍他们的国际化尝试。他们最初找到我们了解进入海湾六国和拉美国家的可行性，然后又扩展到其他亚太国家甚至非洲国家。

了解的结果让他们很受鼓舞，因为除了中国等少数几个国家，其他国家几乎都不需要再单独做临床试验只需要整理已有数据报批即可，很多国家仅需几个月的时间几万美元的注册成本即可进入一国市场。

这个案例让我们认识到，国际市场，并不是那么难以企及。欧美日难度大，我们可以考虑亚太、拉美、东欧甚至非洲国家。只要有意识和决心，合理利用跨国CRO的帮助，完全可以达到目的并且通过这些项目积累经验锻炼人才为今后更大的计划打下坚实基础。所以要相信，没有做不到，只有想不到。

仿制药开发也可以国际化

我国是药品生产大国，可惜的是，目前我国虽然在API领域已经成为出口大国，但是附加值更高的制剂领域却在国际上声音微弱。最近恒瑞制药的伊利替康仿制药在美国获批，成为中国药厂首个在美国获得批准的处方药制剂产品，也算是给我们一点安慰。

美国仿制药上市执行的是ANDA申报政策，简化的申报流程加上比较容易操作的生物等效性试验获得一定的临床数据即可完成申报，总共耗时不到2年时间，注册和临床费用总共不超过100万美金。

相比而言，中国新药审批限制仿制药的数量，仿制药的申报走完临床试验申请、临床试验、产品批准的流程一共约需要3到4年时间，费用约需要30到40万美金。虽然省了几十万美金但是时间上多花去50%到1倍的时间，而且一旦美国获批你面对的是美国几千亿美元的仿制药市场以及美国批准后其他大量国家的免临床批准，意味着这百万美元去美国ANDA的成本带来的是巨大的全球市场。这样看来，谁贵？

当然美国申报需要我们的制剂和管理水平的显著提升，需要大决心大投入。然而，我国仿制药企业数量庞大产能过剩，提高制剂水平谋求突破本来就应该是份内之事，眼光长远一点的话，这笔成本是不应算作ANDA成本的。

所以在这个方面已经和即将取得突破的恒瑞和海正等企业为我们带了个好头。除了PPD 这样在美国的拥有全套服务体系的跨国CRO可供选择外，其他的一些专注于制剂开发，GMP咨询，同时又能做BE试验的中美都有试验室和技术力量并且价格上也有竞争力的中小CRO也可以成为有ANDA梦想的中国企业的理想伙伴。

中医药、疫苗及其他健康产品的国际化

中医药是中国特有的健康产品。我国中药企业众多，但是限于质量控制和疗效确认依然存在较多问题。中医药国际化的难度大，因而中医药的国际市场反而长期为日本韩国甚至欧洲国家主导。

然而最近成都地奥的心血康成功获得欧盟的批准给了我们极大的鼓舞和很好的启示。此外成都华西药业和日本企业合作把中国的冠元颗粒多年前就已经出口到日本和俄罗斯并且供不应求。这几个例子相对于天士力十几年的功夫死盯美国市场，结果打成了持久战，十三年过去了，丹参滴丸才刚在美国进入三期，同样的功夫如果用在欧洲市场，可能已经开卖好几年了。

最近一个新闻是说耶鲁大学研究的用于增强化疗患者免疫力和减轻化疗副作用的黄芩汤配方引起行业的极大兴趣。

由此可见，选择用于调理和辅助治疗方向的中药品种，进行合理的配方和现代化的制剂及质量控制，合理利用跨国CRO的帮助，选准合适的市场，中药国际化不是梦。

除了中药，疫苗也是有机会突破的战场。几大生物制药公司都已经开始了疫苗进入国际市场的行动，Gates基金也在积极运作，这样在门槛较低的第三世界国家疫苗市场大有可为。保健食品和诊断试剂医疗器械也是门槛较低，更应当进行国际化尝试。

创新药基础研发国际化

确立了国际化的市场策略后，在新药创制中，那就最好从基础研究开始就以国际化的标准来进行要求，从一开始就为产品扎实的打好一个高标准的符合ICH指南要求的良好基础。

我们的有利条件是，中国目前已经拥有了从R到D的国际化的坚实的外包力量。Discovery、CMC、toxicology GLP lab都已经有了高水平又价格合理的临床前CRO。如保诺科技、药明康德、康龙化成、桑迪亚、美迪西、Covance、昭衍、以及国立的安评中心等。这些公司的价格和欧美相比成本低一倍以上，但是质量也能基本满足国家要求。这就给我们国际水平的研发创造了非常有利的条件，足不出户即可获得价廉物美的研发服务，这是我们的优势。要知道，现在欧美药厂都纷纷把这些早期开发拿到中国让上述公司执行，我们是近水楼台，何不有效利用呢？

创新药临床研究国际化

中国法规规定了只有在中国的药厂在中国开发的1类创新药方可首先在中国进行1期临床试验，在完成2期3期后在中国可以首发上市。

这样的政策虽然限制性较大，但是因为和美欧相比，我们的政策是上临床试验门槛高，但做完临床试验后的获批率也高，而且几乎是一个I期，一个II期，一个III期，总共约700-1000例的病例数即可获得中国的上市。而中国的早上市又将有助于产品在其他国家的上市和早日实现回报。

除此之外，中国临床研究依然拥有明显的成本优势，平均比欧美成本低50%以上。此外在某些领域如乙肝、糖尿病、高血压、高血脂、骨松、肾病、乳腺癌、肺癌、肝癌…中国的病人群非常庞大，病例入组非常容易，这将大大缩短病例入组时间降低成本。

而美欧执行的是宽进严出的政策，即上临床容易，上市难。通常需要多得多的数据来支持上市。对于非孤儿药的品质通常需要十几个甚至几十个临床试验，需要几千甚至上万例的数据方可支持上市。但是欧美亚太拉非国家对临床试验普遍比较开放，审批快，入组进度和试验质量都有保障，在临床试验阶段可以提供很多便利，能为中国的临床研究提供很多有益的补充。

所以如何充分运用上述国内外优势而回避劣势，并且采用较高的标准进行研发，将极大缩小成本，加快进度，提高国际资本对产品的价值认可度实现早日回报。

所以，进行新药开发的时候同时考虑国内和国际两个方向的研发策略，灵活实施，完全可以充分利用各自优势。

最近遇到多个案例在尝试这些灵活的策略，基本上都是由了解两边法规和研发环境的海归在尝试和探索这些策略。

有的品种是直接从美国带回来的技术或者化合物，在中国做符合国际水平的前期研发；或者直接从跨国药企license in在国外做完临床前或进入1期的品种，回国来再重复临床前研发使之成为国产1类新药在中国开展1期临床试验；也有的品种是和国内研发机构如医科院、军科院、药物所、医工院、医药大学、医院等合作开发或者license in。

然后利用在中国的优势迅速将项目推进到Ib 或者IIa期，如果结果证明前景较好，如果整个过程以较高的国际水准操作，使用有较好口碑的国际性CRO，则能最大化国际资本市场对产品的追捧。在中国的I、II期证明了较好的前景，便能吸引充足的资本，这时候再杀回国际市场，进行全球临床开发，将完全释放产品的全球价值。

当然，在研发过程中，灵活运用各国和地区的资源，争取早日上临床，早期取得临床数据也将充分缩短研发时间，降低研发成本，提升研发效率。比如在香港上1期是比较容易的，而且其数据中国认可。新加坡、澳大利亚、韩国、台湾、印度…都是早期研究的理想地区，虽然价格比国内贵一些，但是考虑到审批时间快，其实总体效益是高的。如果不走出国门，这些地区的优势就永远不能充分利用。

要知道，国际上现今每个新批品种的研发成本已经达到几十亿美金，一个产品进入I期临床就意味者数千万美元的价值；进入II期可能意味着上亿美元的价值，进入III期则意味着5亿美元以上的价值。由此可见这个投入和产出比其实是非常划算的。

前段时间AZ宣布投资Hutchinson medicines的肿瘤研发产品，合作金额1.2亿美元。这便是对上述策略的一个有效印证。港资背景的Hutchinson medicines，从建立之初即着眼产品的国际化，其管理人员，临床前研究，CRO选择…皆有考虑国际标准。经过几年努力，他们已经拥有了数个肿瘤消化领域的创新药进入临床阶段。他们同时执行国内国际两个策略，国内策略以国内申报和验证为主，所以也使用本土CRO节省成本；国际策略则灵活的在澳大利亚、美国、加拿大等进行I到III期的临床试验，提升药品价值和关注度。这些也最终为他们赢得了国内国际两个战场的突破。

Biotech中除了Hutchinson medicines，还有上海的Allist，MICURX，Newsumit，天津的Hemay，深圳的微芯，Mingsight，成都的C3J等；药企则有恒瑞、先声、天士力、海正等都有不错的候选产品，并且都有国际化考虑。有的是早期即进行国际化运作，如Hutchison medicines；有的是量力而行，先在国内上市，然后再图国际运作，如恒瑞、天士力等。当然也有更全面的国际协作如先声和默克及BMS，海正和辉瑞等。

总结

所以树立长远的国际化眼光，紧靠市场和资本，聘用国际化素质的管理人员，执行灵活的研发策略，扬长避短，从研发开始就以国际标准实施，有效利用国际国内研发平台的优势和资源，将彻底激发中国新药研发产业的潜力，为日渐低迷的全球健康研发产业注入新的能量，开创一个中国引领的亚洲和欧美日共分天下的世界新药研发新格局。