结核病的研究进展
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
据报道，机体感染结核杆菌后，Th1型CK反应 超过Th2型CK反应达20倍时，可建立潜伏期感 染，表明Th1型CK反应在抑制结核菌生长繁殖 中发挥重要作用。 临床实验表明，活动性肺结核患者外周血单个 核细胞经结核抗原刺激后IFN-γ 产生明显减少， IFN-γ 基因无表达，而IL-10产生明显增加。但 经两个月抗痨治疗后随着病情好转IL-12产量明 显升高。
功能，16%称为孤儿蛋白。
结核杆菌基因组学：耐药基因研究
在结核菌耐药基因研究中，近来发现 ： 约90%～95%的耐利因突变， 其余则inhA基因或ahpC基因突变； 耐乙胺丁醇菌株与embA、embB基因突变有关； 约72%耐吡嗪酰胺菌株与编码PZA酶的pncA基因 突变有关。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
T细胞在结核病免疫中的关键作用:细胞免疫反 应功能低下者是结核病的高危人群，而体液免 疫功能低下者如多发性骨髓瘤，并不是结核病 易感者。
其中CD4+T细胞发挥了主导作用。Th1和Th2为 两种功能不同的CD4+T细胞亚群，其分泌的细胞 因子（CK）各不相同。
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Jumy等对有毒结核菌株与无毒BCG进行 比较蛋白质组学研究，发现有两种蛋白质 仅在有毒菌株中高度表达，菌种内变异非 常小，有可能成为结核病早期诊断的分子 标志。
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Bahk等采用比较蛋白质组学研究方法发现有两 种蛋白质RRV369和RRV3874在结核杆菌中含量 较高。然后采用联合酶联免疫吸附试验，对肺 结核患者和健康人血清各100份进行检测，结果 显示RRV369和RRV3874诊断肺结核的敏感性分 别为74%和60%，特异性为97%和96%，有望成 为肺结核早期诊断的分子标志物。
概
况
结核病是仅次于爱滋病的第二大感染性疾病。 由于许多爱滋病死于结核，故在单一感染死因 中，结核病仍居首位。自从在全球范围内开展 DOTS以来，结核病的感染率、病死率及细菌耐 药情况均有降低，但因各国具体实施状况存在 很大差异，所以改善的速度十分缓慢，与预期 目标相距甚远。对于全球结核病防治前景，许 多专家并不表示乐观。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
许多研究证实，结核免疫是由以灭菌为核心的 保护性免疫反应和以组织坏死为特征的免疫病 理反应构成的，并由不同的结核抗原激发。 保护性免疫反应是由保护性抗原活化的 Th1细胞 介导的巨噬细胞非特异性抗菌活性来完成的。 Th1型CK主要有IFNγ ，IL-12，lL-18D等。实验 表明，敲出IL-12或IL-18基因，可使小鼠的结核 杆菌的易感性明显增高；
基础研究：细胞凋亡与结核病
国外研究发现： 线粒体膜结构的完整即线粒体渗透性转换 （MPT）稳定，caspase激活降低和线粒体细胞 色素C释放减少是巨噬细胞发生凋亡的标志，也 是有效控制结核杆菌感染的特征。 线粒体膜完整性受损（MPT降低），caspase激 活增加和线粒体细胞色素C释放增加是细胞坏死 的表现，并造成无法控制的结核杆菌生长与繁 殖。
结核病时巨噬细胞适度凋亡是一种免疫保护机 制，可使结核杆菌丧失原有生存环境，导致细 菌活力降低，也可清除炎症部位的感染细胞。 吞噬结核杆菌的巨噬细胞发生凋亡后，细菌被 包埋在凋亡小体内，又被循环单核细胞吞噬， 这样可能会触发更为有效的细胞内杀菌机制。 细胞凋亡还可抑制结核杆菌繁殖，防止结核感 染播散。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
由此可见 ：
Th1型CK主要激活巨噬细胞，增强其杀菌能力， 从而在结核感染中发挥保护性免疫作用。 Th2型CK则抑制Th1型CK和IFN-γ 的产生，降 低巨噬细胞杀灭结核菌的能力，从而削弱结核 免疫应答，与结核感染的进展、持续化和慢性 化有关。
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
基础研究：结核杆菌蛋白质组学
Tuny 等比对耐异烟肼菌株和敏感株的蛋白质组
学差异，检测出了与异烟肼抗药性有关的蛋白。 现在国际上已建立结核杆菌蛋白质组学跨国合 作研究体系，计划在5年内阐明结核杆菌相关蛋 白的结构和功能，这将大大促进结核发病机制、
抗痨治疗新靶点及新型疫苗的研究。
基础研究：细胞凋亡与结核病
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
由病原性抗原活化的Th2细胞则介导以TDTH细
胞（迟发超敏反应性T细胞）为效应细胞的病理 性免疫反应，并导致特征性组织坏死，Th2型 CK主要有IL-4、IL-10、IL-13等。实验表明IL10和IL-13均能抑制巨噬细胞杀灭结核杆菌的能
力；小鼠敲除IL-10基因后可更快消除结核杆菌。
控制结核病的基本条件
及早发现，快速诊断和及时治疗 疾病发现率达到70%，有赖于广泛疾病普 查 治疗成功率>85% ，有赖于DOTS 这样结核病才能得到有效控制，每年 递减率才能达到10%左右，如此高质量防 治数十年后，结核发病率才会显著降低。
我国结核病疫情特点
感染人口基数大，患病人数多，传染源多； 发现率低，平均只有26% ；DOTS覆盖率低 ； 耐药患者多，WTO公布的耐药检测报告中， 我国在特别警示国家和地区中名列第一； 高危发病人群增多，如老年人群、糖尿病、 AIDS等。
Th1型/Th2型CK的动态平衡是机体有效控 制结核感染的根本保证，这种平衡一旦被 打破，将导致结核病的发生和发展。
基础研究：结核杆菌基因组学
结核杆菌的全基因组测序工作已完成，共含441
万个碱基对，约4000个基因，3924个开放阅读 框架。其中大部分用于编码脂类代谢酶；10%编 码两类不相关的酸性蛋白，可能与产生抗原变 异和逃逸免疫有关。约40%有功能，44%可能有
基础研究：Th1型/Th2细胞因子失衡
Condos等发现，涂片阴性非空洞性肺结核患者
局部免疫反应以Th1优势为特征，BALF中IFNγ 分泌明显增高;而涂片阳性空洞性肺结核患者 局部则以单核细胞和巨噬细胞为主，IFN-γ 产 生减少, 但随着抗痨治疗后临床症状改善，IFN-
γ 分泌细胞重新聚集到肺部。
耐药结核病的治疗及其进展(2022)
耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。
根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。
2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。
故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。
它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。
Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。
79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。
猪结核病的研究进展
＿
通 讯 作 者 ： 向梅 ， — ｉ ｚｏ ｘ 周 Ｅ ｍａｌ ｈ ｕ ｍ＠ ｃｕ ｅｕ ｅ ： ａ ．ｄ ．ｎ
［ ３ Ｍｃ ｉｙＦ ７ Ｎｅｌ ，Ｋｅ ｎｄ ，Ｍｏｆｔ Ｄ，ｔ １ ｏ ａｉ ｎｏ ｌ ｎ ｅｙＳ ｆ ｔ ｅ ａ．Ａ ｃｍｐ ｒ ｏ ｆｎ ｅ ｓ ｉ
ｏ ｒ ｂ ｓ ｔ ｉｆ ｒ ｎｔ ｔ ｏ ｃｎ ｉｃ ｖ ｒ ｓ ｔ ｐ ｓ ａ ｄ ｉ ｆｐ ｏ ｅ ｏ ｄ ｆｅ ｅ ｉ ｅ ｐ ｒ ｉ ｅ ｅ ｒ ｏ ｉｕ ｙ ｅ １ ｎ ２ ｎ ａ
ｐｇ ［￣ Ｖｉ ｌ ｔｏ ｓ２ ０ ，１ ：５８ ． ｉｓＪ ． ｒ ｈ ｄ ，０ ４ １７ ７ —０ ｏ Ｍｅ
ｃ ｎ ｅ ｍａ ｉ ｓ ｎ ｐ ｒ ｐ ｔ ｙ ｙ ｄ ｏ ｎ ｔ ｒ ｌ ｆｅ ｔ ｄ ｉ ｅ ｄ ｒ ｔｔ ａ ｄ ｎｅ ｈ ｏ ａ ｈ ｓ ｎ ｒ ｍｅ ａ ｕ ａｌ ａ ｆ ｃ ｅ ｉ ｙ
口］ Ｊｕｎ ｌ ｆ ｒｌｇｃｌ ｔｏ ｓ１ ９ ，Ｏ １ ３１８ ．ｏ ｒ ａ ｏ ｏｏ ｉａ Ｍｅｈ ｄ ，９ ９ ８ ：２— ２． Ｖｉ ［ ］ Ｎａ ｇｔｕ Ｐ ８ ｗａ ｉ ｌ ，Ｍｏｏｏ ， ｉｎ ｒ ｍｉ ｅａ ．Ｄｅｅｏ ｍｅ ｔ ｇ ｒｚｖＩ Ｓｒ ａｕ ｔ Ｔ，ｔ １ ｉ ｒ ｖ ｌｐ ｎ
Ｍ ｅ ｈｏ ， ９ ９， Ｏ １ ６ — ５ ｔ ｄｓ １ ９ ８ （ ）： ９ ７ ．
２ａｓｃ ｔｄｒｐｏ ｕｔ ｅｆｉ ｒｓＪ ． ｔＭｉ ｏ ｉｌ２ １ ，４ ｓｏｉ ｅ ｅ ｒｄ ｃｉ ｌ ｅ［ ］ Ｖｅ ｃ ｂｏ ，０ ０ １ ４ ａ ｖ ａｕ ｒ
（ — ）： ０ — ０９ １２ ２ ３ ２ ．
女性盆腔结核诊断和治疗研究进展
女 性 盆 腔 结 核 又 称 结 核 性 盆 腔 炎 。是 指 女 性 盆 腔 包 括
２ Ｏ世纪 ７ 年代 以后 ，一些新 的结核病细菌学检查方法如液 Ｏ 体变 色培养基 、噬菌体裂解 试验 、结 核杆菌 Ｌ型检查等 对 结核病 的快 速诊 断起 到 了作用 ，但 技术 要求 高 ，阳性率 不 够高 ，目前 尚无统 一的判断标准 。 ４ ．分子生物学诊 断 ：分子 生物学诊 断是病 原学诊断 的
器器质性破坏 ，机体 免疫 功能 紊乱 ，致 不 孕、宫外 孕 、流 产和卵巢 功 能早 期 衰 竭＿ 。女 性 盆 腔 结 核 患者 妊 娠 率 约 ３ ］
（）聚合 酶链 反应 （ ｏｙ ｒｓ ｈｉ ｅｃｉｎ Ｃ １ ｐ ｌｍｅａｅｃａｎｒａｔ ，Ｐ Ｒ） ｏ 自 １８ ９ ９年以来 ，报 道很 多 。敏 感性 高 ，特 异性 强 。Ｂ ａ ｕ ｈｎ 等［ 采用 Ｐ Ｒ 检测结核杆 菌 的 ｍｐ６ ８ Ｃ ｔ４基 因，结 果 ２ ５例女 性生殖器结核伴不孕症 中，１ ４例结核分枝 杆菌 ＤＮ 阳性 ， Ａ
的灵敏度 略高于涂 片法 ，是鉴 定活 菌的 可靠 方法 ，进 一 步 进行菌种鉴 定和药 敏试 验 ，是诊 断结核 病 的 “ 金标准 ” 黄 。 罗氏试验是用一种用 固体培 养基 来培养 结核 分支杆 菌 的最 常用 的试验方 法 。快 速培 养需 １周 ，阳性 率 ３ ％ ～４ ％。 Ｏ Ｏ
５ ６份疑似肺外结 核 的非 呼吸道 标本 ，结 果 Ｌ Ｘ 阳性 １ １ ２ Ｃ ０
、
盆 腔 结 核 的诊 断
１ 临床表现 ．
（）症状 ：女性 盆腔结 核 多 以不孕 、腹 痛 、月 经紊 乱 １ 或盆腔积液原 因待查就 诊ｌ 。其 中腹胀 、腹痛 最多 见 ，其 ＿ ６ ］ 他还可有 发热 、盗 汗、消瘦 等。
藏药治疗结核病的研究进展
藏药治疗结核病的研究进展
倪书奕;汪中涛;何树梅
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)5
【摘要】结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病,目前结核病患者数量以及耐药结核的发生率增加,使结核病临床治疗面临众多挑战。
西藏地区结核病发病率较高,而在藏区可以因地制宜运用其特有的藏医药资源,通过就地取材的药物研发治疗结核病,以缓解因结核病带来的就业困难、农牧业劳动力不足和生活质量下降等相关问题,促进未来西藏社会经济发展。
近年来有相关实验和临床研究表明,藏医药在抗结核病上有一定作用。
本文对单味藏药和藏药复方抗结核病作用的研究现状进行综述,为今后藏药抗结核相关研究提供理论基础,同时为藏药的临床应用提供参考。
【总页数】9页(P1320-1328)
【作者】倪书奕;汪中涛;何树梅
【作者单位】西藏民族大学医学院藏药检测技术教育部工程研究中心咸阳;西藏军区总医院感染病科拉萨
【正文语种】中文
【中图分类】R52
【相关文献】
1.光大藏医藏药,"重磅炸弹"中草药治疗肺结核病的药理特性研究
2.网络药理学在传统中、蒙、藏药治疗骨关节退变性疾病中的研究进展
3.藏药治疗新型冠状病毒肺炎高频药物的药理作用研究进展
4.藏药仁青常觉对胃肠道疾病治疗作用方面的研究进展
5.藏药治疗低氧性肺动脉高压的基础研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗结核病药的研究进展
哚奎 宁唑酮生物碱 ， 其对敏感或耐药结核杆菌活性均高于异烟 肼，其作用机制可能为 Ｄ Ａ嵌入剂， Ｎ 并可能存在毒性问题【】 １。 ０ ２ 利福霉素类 随着利福平的发现 ，各国研究机构相继开发 ． ９ 了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物 ，如利福喷丁、利福 拉齐、利福布丁等 。利福喷丁于 １９ 年在美 国获得批准用于 ９８ 治疗结核病 。利福布丁为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核 杆菌的抑菌作用比利福平约强 ４ 。主要用于分枝杆菌的肺部 倍 感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。利福拉齐 比利福 平具有更强 的杀菌作用 ， 口服吸收好 ， 对结核分枝杆菌 的 ＭＩ Ｃ比利福平强 ６ ４倍 ，而半衰期长达 ６ｈ １ ０ｔ。 ６ ２１ 新 大环 内酯类 新大环内酯类药物是内酯环大小或取代 ． Ｏ 类型与红霉素不同的半合成衍生物 ，研究表明其具有抗结核杆 菌作用 ，用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗 。主 要衍生物以第二代的罗红霉素，克拉霉素， 阿齐霉素和第三代的 泰利霉素为代表，其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强［ ６ 】 。 ２１ 氨基糖苷类 氨基糖苷类中应用较多的有阿米卡星 ，异 ． １ 帕米星 ，巴龙霉素等。阿米卡星是在卡那霉素结构 中的链霉胺 部分引入氨基羟丁酰链 ， 其体外抗结核活性高于卡那霉素。异 帕米星是庆大霉素 Ｂ和卡那霉素 Ａ的结合物 ， 抗菌活性不如 阿米卡星， 但对耐阿米卡星的结核菌株有效。巴龙霉素是从链 霉菌培养液中获得的，主要用于多药耐药结核病的治疗［ 。 １ ０ ］ ２ ２ 喹诺 酮类 喹诺酮类药物属化学合成抗 菌药。其 中 ． １ 第三 和第 四代有不少具有较强的抗结杆菌作用 ，而且与其他抗结核 药之间无交叉耐药性。 目前这类药物已成为耐药结核病的主要 选用对象。如第三代氟喹诺酮类药物环丙沙星 ，左氟沙星，氧 氟沙星 ，司帕沙星等具有较强的抗结核分枝杆菌活性【 。 四 １ 第 ｌ １ 代氟喹诺酮类药物莫西沙星、加替沙星和加仑诺沙星等显示更
噬菌体治疗结核病研究进展
疗后 ２ ￣４ ４ ８ｈ内消退 。２ 】 ０世 纪 ３ ￣４ ０ ０年 代 ，美 国一 些大 型 医药 公 司也 开发 出治疗 葡 萄球 菌和 结肠 杆 菌 等感 染 的噬 菌 体 ，但之 后 由于 抗 生素 的 出现和 广泛 应 用 ，许 多 细菌 感染 能够得 到 快速 有 效控 制 ， 噬菌 体 治疗 受 到 了冷 落 ，西 方 国家 停止 了商业 性 生 产 ， 只有 前苏 联 和一 些 东 欧 国家继 续将 之 与抗 生素 起 使用㈣。
型 ，然后 用耻 垢做载体 携 带 Ｔ Ｍ４到达感染 的 巨噬 细 胞 ，证 实 了 Ｔ Ｍ４对 于分 枝 杆 菌 的感 染 无 论是 预 防
作者单位 ：１ １４ ０ ９北京 ，北京市结核病胸部肿瘤研究所国家结核病临床实验室 １ 基金项 目：北京市科技新星计划 （ ０ ７ ３ ） ２０ Ｂ０ ９ 通讯作者 ：黄海荣 （ ａ ｏ ｇｈ ａ ｇｎ ｍａ ． ｒ） ｈｉ ｎ ．ｕｎ ｃ ＠ｇ ｉｃ ｎ ｒ ｌｏ
杆菌 噬菌 体 Ｃ ｅ ｃ ｈ ９ ，Ｄ２ ，Ｂ ｚ ，Ｂ ｂ ， （和 Ｔ ９ ｘｌ ｘ１ Ｉ ） Ｍ４ 进行 相对 同义密码 子分 析 ，得 出 Ｔ Ｍ４是适合 噬菌体 疗法 的杀 菌最 强的噬 菌体 。Ｂ ｏ ｍ ｙ ｒ 等在 体外对 ｒｘ ｅ ｅ【 １
１２ 噬 菌体 治 疗 作 用 的 早 期 研 究 ．
毒 性 噬 菌体 。温 和 噬菌 体 侵 入宿 主细 胞 后 ，其 核酸 附着 并整 合 在宿 主 染色 体 上 与宿 主核 酸 同步 复 制 ， 但 宿 主 菌不 裂解 反 而继 续 生长 。因此 ，从作 用 原理 看 ，治疗 用 噬 菌体 以裂 解 型 噬菌 体 为主 。噬 菌 体颗
粒在 结 构上 分 为三 种类 型 ：无尾 结 构 的十二 面 体 ，
结核病药物研发的进展、挑战和展望
文献标识码 ：Ａ
文章编 号：１０ ．７ １２ １）３０ ｌ．４ ０ １ ５ （０ ００ — １９０ ８
１ 介 绍
结核 药物研 发 的主要 目标 是 ：ａ敏感 药物对 活动 ）
最 近 结核 病 社 团 庆祝 了Ｄｅ ｉ Ｍｉ ｈｓ ｎ 授 ９ ｎｓ ｔ ｉ 教 ｃ ｏ Ｏ
性 结核 的 短程 和 简化 治疗 ；ｂ ）改 良耐 药性 活 动 性 结
流行 那 么 猖 獗 ？最 初 发 达 国家 和 国 际 组织 （ 世 界 如
面 临的 治疗 ；ｄ 在 的结 核 感染 （ 药或 敏 感 ） 的 ）潜 耐
短 程和 简化 治疗 。 成 功 完 成 上 述 目标 的 重 要 挑 战 需 要 考 虑 以下 因素 ： １结 核 分 枝杆 菌 生化 性 质 和 病 发机 制 的 复杂 ） 性 ，依 次 反 应 了 结核 病 治 疗 方案 的疗 程 长和 需求 多 种 药 物 复 合 ；２ 结核 病 研 发 过 程 十 年 间 的 空档 期 到 ） 今 日的 再起 ，造 成 结 核 专 家 ，现 场 经 验 ，相 关 试 验 室 和 管理 机 构 的 不足 ；３ 必须 建 立 短程 时 效和 简 ）在 易结 核 病 治 疗疗 程 时 ，全 球 公共 健 康 危 机 一 结核 病 的遏止 ，有 限资源 限制 了药物继 续研 发 。 尽 管 面 对 这 些 重 大挑 战 ，但 是 结 核 药物 的研 发 能 力 取 得 了 实质 性 进 展 ，十年 时 间 ，几类 新型 结 核
国外 医 药 抗 生 素分 册 ２ １ 年 ５ ０ ０ 月第 ３ 卷 第 ３ １ 期
结核病 药物研 发的进 展、挑 战和展望
吴 小林 编 写 ห้องสมุดไป่ตู้
（ 中国医药集 团总公 司 四川抗菌素工业研 究所，成都 ６ ０ ５ １０ ２）
治疗性结核病疫苗研究进展
者。治疗性疫苗可逆转发生在疾病进展期 的非保护性免疫反应 ， 使其 向 Ｔ ｌ ｈ 型反应 发展 ； 能打破机体 的免 疫
耐受 ， 效 激 发 宿 主针 对结 核分 枝 杆 菌 的 以抗 原 为基 础 的 细胞 免 疫 反 应 ， 发 抗 原 特 异 性 的细 胞 毒 性 Ｔ淋 巴 有 诱 细胞 免疫 反 应 ， 清 除 胞 内 寄 生 的结 核 分 枝杆 菌 。 治疗 性 疫 苗 将 有 助 于 防 止 潜 伏 结 核 病 的复 发 ； 药 物 联 合 来 与 使 用 以提 高 药 物 的 治 疗 效 果 ， 其 是 针 对 耐 药 结 核 病 的治 疗 。 尤
ＳＨＥ Ｎ ｏｎｇ Ｂｏ，Ｗ ＡＮ Ｇ ｏ － ａ Ｈ — Ｈ ｎｇ Ｈ ｉ
ＳａｅＫ ｙ Ｌ ｂ ｒｔｒ ｆ Ｇ ｎ ｔ ｎ ｉｅｒ ｇ Ｉｓｉ ｔ ｏ ｎ ｔ ｓ ｃ ｏ ｌｏ ｉ ｃ ｎｅ ，Ｆ ｄ ｎ ｔｔ ｅ ａ ｏａｏｙ ｏ ｅｅｉ Ｅ ｇｎ ｅｉ ， ｎｔ ｕｅ ｆ Ｇｅ ｅｉ ，Ｓｈ ｏ ｆ Ｌｆ Ｓ ｉ ｃｓ ｃ ｎ ｔ ｃ ｅ ｅ ｕａ
微 生物 与感 染
Ｊ ｕ ｎ ｌ ｆ ｃｏ ｅ ｎ ｎｅｔ ｎ ， ｕ ｅ２ ｏ ｒａ Ｍｉｒ ｂｓ ｄ Ｉｆｃｉ ｓ Ｊ ｎ ５，２ １ ，５ ２ ：１ １１ ６ ｈｔ ／ ｍｉｆｄ ｎ．ｄ ．ｎ Ｏ ａ ｏ ０ ０ （ ） １ —１ ｔ ／ｉ ．ｕ ａ ｅ ｕ ｃ ｐ：
・
综 述
・
Ｍ ｙ ｏ ａ ｔｒｕ ｃ ｂ ｃ ｅ ｉ ｍ ｕ ｅ ｃ ｌ ｓｓ ｉ ｃｕ ｉ ｇ ｔ ｏ ｅ ｗｉ ｌ ｔ ｎ ｔ ｂ ｒ ｕ ｏ ｉ ｉ ｆ ｃ ｉ ｎ ａ ｄ ｈ ｓ ｒ ｃ ｉ ｉ ｇ ｒ ｇ ｔ ｂ ｒ ｕ ｏ ｉ ， ｎ ｌ ｄ ｎ ｈ ｓ ｔ ａ ｅ ｔ ｕ ｅ ｃ ｌ ｓｓ ｎ ｅ ｔｏ ｎ ｔ ｏ ｅ ｅ ｅ ｖ ｎ ｄ ｕ ｈ ｔ ｅａ ｙ ｈ ｒ ｐ ．Ａ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ａ ｃ ｎ ａ ｅ ｅ ｓ ｈ ｏ — ｒ ｔ ｃ ｉ ｅ ｉ ｔ ｅ ａ ｅ ｔｃ ｖ ｃ ｉｅ ｃ ｎ ｒ ｖ ｒ ｅ ｔ ｅ ｎ ｎ ｐ ｏ ｅ ｔｖ ｍｍｕ ｅ ｒ ｓ ｏ ｓ ｏ Ｔｈ ｔ ｐ ｅ ｐ ｎ ｅ ｉ ｎ ｅ ｐ ｎ ｅ ｔ ｌ ｙ ｅ ｒ ｓ ｏ ｓ ｎ ｐ ｔ ｎ ｓ ｔ ｃ ｎ ｉ ｄ ｃ ｈ ｙ ｏ ａ ｔｒ ｕ ｎ ｔ ｂ ｒ ｕ ｏ ｉ ａ ｔｇ ｎ ｂ ｓ ｄ ｃ ｌ ｉ ａ ｉ ｔ ．Ｉ ａ ｎ ｕ ｅ ｔ ｅ Ｍ ｃ ｂ ｃ ｅ ｉ ｒ ｕ ｃ ｌ ｓｓ ｎ ｉ ｅ — ａ ｅ ｅｌ ｍｍ ｕ ｉ ｎ ｌ ｉ ｃ ｔ ｔ ｘ ｃ Ｔ ｅ ｅ ｎ ｔ ａ ｄ ｅｉ ｔ ｙ ｏ ｏ ｉ ｙ ｃ ｌ ｍｐ ｏ ｙ ｅ ａ ｔ ｉ ｏ ｅ ｉ ｎ ｔ ｈ ａ ｔ ｒａ ｉ ｅ ｌ ．Ａ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ｎ ｉ ｕ ｅ ｃ ｌ ｓｓ ｖ ｃ ｉ ｅ ｗｏ ｌ ｅ ｐ ｙ ｈ ｃ ｔ ｃ ｉ ｔ ｔ ｌ ｖ ｙ ｍｉ ａ ｅ ｔ ｅ ｂ ｃ ｅ ｉ ｎ ｃ ｌ ｓ ｔｅ ａ ｅ ｔ ａ ｔ ｔ ｂ ｒ ｕｏ ｉ ａ ｃｎ ｕｄ ｈ ｌ ｃ — ｐ ｅ ｅ ｔ ｔ ｅ ｅ ｒ ｄ ｓ ｅ ｃ ｏ ｌ ｔ ｎ ｔ ｂ ｒ ｕ ｏ ｉ． Ｉ ｃ ｎ ｌ ｅ ｈ ｎ ｅ ｈ ｅ ｆｃ ｃ ｏ ｄ ｕ ｓ ｏ ｉ ｒ ｖ ｎ ｈ ｒ ｃ ｕ ｅ ｃ ｎ ｅ ｆ ａ ｅ ｔ ｕ ｅ ｃ ｌ ｓｓ ｔ ａ ａ ｓ ｏ ｎ ａ ｃ ｔ ｅ ｆ ｉ ａ ｙ ｆ ｒ ｇ ｔ ｋ ｌ ｌ Ｍ ｙ ｏ ａ ｔｒｕ ｔ ｅ ｒ ｕ ｏ ｉ ，ｅ ｐ ｃａ ｌ ｈ ｒ ｇ ｒ ｓｓａ ｔ ｆ ｒ ｏ ｈ ａ ｔ ｒａ ｃ ｂ ｃ ｅ ｉ ｍ ｕｂ ｃ ｌｓｓ ｓ ｅ ｉ ｌ ｔ ｅ ｄ ｕ － ｅ ｉｔ ｎ ｏ ｍ ｆｔ ｅ ｂ ｃ ｅＳ ａ ｇ ａ ０ ４ ３，Ｃｈ ｎ ｈｎｈｉ ０３ ２ ｉａ
肺结核病患者发现现况及其相关影响因素研究进展
肺结核病患者发现现况及其相关影响因素研究进展如何进一步提高肺结核病患者发现水平成为当前全球结核病控制工作一大难题。
卫生服务提供方在患者发现中起关键性作用，以卫生服务提供方为立足点，就肺结核病患者的发现现况及其相关影响因素研究进展作一综述，为今后结核病控制工作提供一些依据。
[关键词] 结核；农村；发现；因素肺结核是长期严重危害人类健康的慢性传染病，是单因素所致感染性疾病中病死率最高的疾病[1]。
自20世纪80年代后期，受耐药性结核病例增多、HIV/AIDS合并感染和流动人口增加等因素的影响，结核病死灰复燃，已成为全球再次关注的公共卫生问题和社会问题。
结核病病例的发现与治疗是当前控制结核病传播、降低发病率的主要手段[2]。
为此，WHO 提出到2005年底全球新涂阳肺结核患者发现率达到70％，治愈率达到85％的目标[3]。
2005年，全球肺结核病患者治愈率已达85% [4]，中国结核病患者的治愈率在2000-2002年间均超过90％[5]。
然而，国内外肺结核病患者总体发现率仍较低。
因此，如何进一步提高肺结核病患者发现水平成为当前全球结核病控制工作一大课题。
提高病人发现率需要卫生服务提供方和卫生服务需求方共同努力，而卫生服务提供方在病人发现中又起着关键性作用。
近年来我国开展了许多结核病控制方面的研究，有的已涉及到了病人早期发现方面的内容[6,7]，但文献综述还没有关于卫生服务提供方在病人发现过程中作用的专门研究。
现以卫生服务提供方为立足点，就肺结核病患者的发现现况及其相关影响因素研究进展作一综述。
1 全球肺结核病患者发现现状据世界卫生组织2007年报告估计，2005年全球有880万新肺结核病例（136/10万），其中390万（60/10万）为痰涂片阳性，约有160万患者死亡。
鉴于如此严重的疫情，肺结核病患者发现率却不容乐观。
2004年全球仅发现53%的肺结核病患者[8], 2005年为60% [4]，2007年全球估计新发涂阳结核病例410万，而真正获得诊断的病人仅260万(64%) [9]。
巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展
开放科学 资源服务 标识码 !"#$的开放科学计划以二维码为入口 提供丰富的线上扩展功能 包括作者对论文背景的语音介绍该研究的附加说明 与读者的交互问答 拓展学术圈等 读者 扫一扫 此二维码即可获得上述增值服务!!%&'!()*(++,-"./'001*()))233-(*-)-4)-3>基金项目!广东省基础与应用基础研究基金项目#-)-)J (>(>)()-,4$作者单位!(惠州市中心人民医院检验中心%惠州>(3))(+-广东医科大学医学技术学院%东莞>-4,),通信作者!徐军发%678'9!R :.:1F 8!=%7:/D %:/?1&综述&巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展吴显劲(!黄海勇(!萧乐瑶-!徐军发-摘要 !结核病是由结核分枝杆菌#5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0%V B U $感染引起的慢性传染性疾病%严重危害人类健康%耐药V B U 的出现加剧了疾病治疗的困难'作为抵抗V B U 的主要宿主细胞%巨噬细胞极化的V (型和V -型巨噬细胞两个亚群在宿主结核感染中发挥了不同的作用'巨噬细胞的极化状态与结核病的发生(进展和转归密切相关%本文对结核病相关的V (型和V -型巨噬细胞之间极化的动态平衡及所涉及的信号通路进行综述%以期为结核病疫苗的研制和有效防治提供理论依据'关键词 !分枝杆菌%结核+!极化+!巨噬细胞+!综述文献#主题$ 中图分类号 !A (>-+!A(,4*4C $.$'%/+&%)6%$..)"7'/%)&+'6$&);'%(\'#()"'"34:&"9'&%)*$?8%?9)*&?#"7$7("*$/#()"R *\'#$('$A %2*#$%2#';,$%A %\'#,&);#,I %\*U *$?#I -A @)3#:1F )$1,?/4'$'7#4&#=,:#1,:;%2*'V ",*/)$1:#4>),34)2,03'1#4%2*'V ",*G A H B B A %/"'$#+IN 7",,4,5)6'7#4<)7"$,4,%;%K *#$%6,$%5)6'7#48$'9):0'1;%@,$%%*#$G I Y X B X %/"'$#/,::)03,$6'$%#*1",:!\*U *$?#%E F #'4!O *(*$?#!%6F *-)6*-7$,,-.#%'/#-!B :C D E ?:9&0'0'08?<E &1'?'1F D ?G '&:0%'0D 80D ?8:0D %C ;5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0#V B U $%N <'?<0D E '&:09;D 1%81=D E 0<:781<D 89G <%81%G <D D 7D E =D 1?D&F %E :=2E D 0'0G 81GV B U =E D 8G 9;D R 8?D E C 8G D 0G <D%'F F '?:9G ;&F G E D 8G 7D 1G 0/J 081D 00D 1G '89F 8?G &E 8=8'10GV B U %78?E &H <8=D H &98E 'Q D 0'1G &G N &0:C H &H :98G '&10'1?9:%'1=V (81%V -G ;H D 0&1?D '1F D ?G D %%N <'?<D R <'C 'G%'0G '1=:'0<'7H 8?G 0%:E '1=<&0G '1F D ?G '&1/V 8?E &H <8=D H &98E 'Q 8G '&1'0G '=<G 9;E D 98G D %G &G <D&??:E E D 1?D %H E &=E D 00'&1%81%H E &=1&0'0&FG :C D E ?:9&0'0%'0D 80D 0/#1G <'0E D M 'D N %G <D8:G <&E 00:778E 'Q D %G <D %;187'?C 8981?D &F H &98E 'Q 8G '&1C D G N D D 1V (81%V -78?E &H <8=D 081%H &98E 'Q 8G '&12E D 98G D %H 8G <N 8;0%:E '1=V BU '1F D ?G '&1%N <'?<7'=<G H E &M '%D 0&7D H D E 0H D ?G 'M D 0F &E M 8??'1D %D M D 9&H 7D 1G %H E D M D 1G '&1%81%G E D 8G 7D 1G &F G :C D E ?:9&0'0%'0D 80D 0/,0$12)%3.-!5;7,=#71):'*F 1*=):7*4,0'0+!T &98E 'Q 8G '&1+!V 8?E &H <8=D +!A D M 'D N 9'G D E 8G :E D 80G &H '?,45"3&%)6%'7-!I :81=%&1=U 80'?81%J H H 9'D %U 80'?A D 0D 8E ?<]&:1%8G '&1#-)-)J (>(>)()-,4$由结核分枝杆菌#5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0%V B U $感染所致的结核病仍然是全球重大公共卫生问题%据-)--年全球结核病报告指出%-)-(年全球新发结核病患者数为()3)万例%发病率新增4*3[%耐药结核病新增5>万例%在单一传染病中高居榜首.(/%结核病防治仍面临巨大困难'巨噬细胞作为一类多能免疫细胞%其通过吞噬(清除和分泌功能来维持机体在抗感染中的稳态过程%是抵御病原体入侵的第一道防线'巨噬细胞是结核病免疫病理的核心细胞%是机体获得抗结核免疫的主要细胞%在巨噬细胞杀伤V B U 的过程中%巨噬细胞通过发生极化(自噬(凋亡和焦亡等发挥清除V B U 的功能%在机体抗结核过程中发挥着极其重要的作用'当V B U 侵入人体后%在被巨噬细胞直接消杀的同时%也启动了经抗原提呈后的适应性免疫%这一过程伴随着杀菌和V B U免疫逃逸的长久斗争%可使V B U 长期持久地存活于免疫功能正常的巨噬细胞内.-/'当受到不同微环境因素的调节和诱导时%不同作用且功能相反的V (型#抑制V B U 的生长$和V -型#抗炎并介导V B U 免疫逃逸$巨噬细胞的平衡也会发生变化'极化后的巨噬细胞与各种细胞因子协同作用调节V B U 感染的过程和结局%但V B U 也可以通过破坏&,+((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-巨噬细胞成分%抑制相关作用因子的表达和释放等影响巨噬细胞的极化方向%以利于自身在巨噬细胞内的存活'本文就巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展进行综述%以期为结核病疫苗的研制和抗结核治疗提供思路'一(极化在巨噬细胞抗V B U 中的作用#一$巨噬细胞极化的概述巨噬细胞极化是来源于胚胎巨噬细胞的祖细胞和骨髓的巨噬细胞在不同环境因素下出现功能(表型和形态的分化.4/'极化的巨噬细胞有多种亚型%根据其功能的不同%主要存在两种极化的状态%即经典活化的V (型和选择性活化的V -型.5/+此外%也包括参与某些疾病的巨噬细胞%如肿瘤相关巨噬细胞(S $(3+f巨噬细胞(B 细胞受体巨噬细胞等.>/'V (型巨噬细胞可由辅助性B 细胞(#B <($细胞因子如#2干扰素##]L 2#$(肿瘤坏死因子#B L ]2,$和细菌脂多糖#X T "$等刺激诱导而发生极化%并在极化后分泌高水平的促炎因子B L ]2,(白细胞介素##X $2(,(#X 2(((#X 23(#X 2(-(#X 2-4(环氧化酶2-#;?9&&R ;=D 180D -%S !`2-$(诱导型一氧化氮合酶#'L !"$和低水平的#X 2()%再通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸#1'?&G '187'%D 8%D 1'1D %'1:?9D &G '%D H <&0H<8G D %L J $T W $氧化酶系统产生活性氧基团#E D 8?G 'M D &R ;=D 10HD ?'D 0%A !"$%参与感染期间病原体的清除.32@/'因此%V (型巨噬细胞具有强大的抗微生物和抗肿瘤活性%并介导A !"诱导的组织损伤(损伤组织的再生和伤口愈合%发挥促炎和细胞毒性作用.,2+/'V -型巨噬细胞可通过#X 25受体,##X 25A ,$激活信号转导和转录激活因子3#"B J B 3$作用%从而被B <-细胞因子#X 25和#X 2(4极化+另外%#X 2()也可以通过#X 2()受体##X 2()A $激活"B J B 4来调控V -型巨噬细胞极化+同时还可以由巨噬细胞集落刺激因子#78?E &H <8=D?&9&1;20G '7:98G '1=F8?G &E %V S "]$(#X 244和#X 2-(等刺激发生极化%分泌大量的#X 2()(转化生长因子2(#B I ]2($(#X 2(受体拮抗剂#'1G D E 9D :P '12(E D ?D H G &E 81G 8=&1'0G %#X 2(E 8$(趋化因子S S 配体(,#S S X (,$(S S X (@(S S X -5(精氨酸酶(#8E ='180D (%J E =($和基础炎症因子]'Q Q (#F &:1%'1'1F 98778G &E ;Q &1D ($%通过抑制B 细胞的增殖和活化来调节B <-型免疫应答.()/'V -型巨噬细胞具有强大的吞噬(清除碎片和凋亡细胞(促进组织修复和伤口愈合的能力+在V B U 感染中%V -型巨噬细胞参与抗炎和组织修复%有利于病原体的免疫逃逸.((/'根据诱导分化的分子不同%可将V -型巨噬细胞分为V -8(V -C (V -?和V -%共5种亚型.()%(-2(4/'其中%V -8巨噬细胞由#X 25或#X 2(4刺激产生%具有促进细胞生长(组织修复和增加细胞内吞活性的作用+V -C 巨噬细胞由B !X X 样受体#B &9929'P D E D ?D H G &E %B X A $配体和#X 2((诱导形成%可通过促进B <-分化调节免疫功能+V -?巨噬细胞由糖皮质激素(#X 2()和B I ]2(刺激产生%加强凋亡细胞的吞噬作用+V -%巨噬细胞由B X A 拮抗剂刺激形成%具有促进血管生成和肿瘤生长的作用.(5/'尽管V (型和V -型巨噬细胞两种极化状态功能迥异%相互拮抗%但在一定状态下可相互转换%共同维持着机体免疫的一个动态平衡.(-/'#二$巨噬细胞极化在结核性肉芽肿中的重要作用V B U 感染典型的病变是形成结核性肉芽肿%V B U 进入肺组织后%被肺泡巨噬细胞吞噬(隔离形成吞噬体%并迁移到肺间质形成肉芽肿%其他免疫细胞%包括中性粒细胞(上皮样巨噬细胞(泡沫细胞等在感染阶段被募集到肉芽肿组织周围%吸收V B U并形成新生的肉芽肿.(>2(3/'结核性肉芽肿通过在上皮样巨噬细胞的边缘形成一个限氧环境来抑制V B U 的生长和传播%并将V B U 包裹形成阻止细菌逃逸的屏障%将其与其他肺组织隔离%以利于细菌清除和促炎细胞因子的产生%使机体受益'但是%肉芽肿在一定程度上也限制了免疫细胞的运输和阻碍免疫效应物进入感染部位%导致与感染细胞直接相关的保护性细胞因子缺乏%为V B U 提供了一个宽松的环境%使其免于清除并长期存活.(@/'结核性肉芽肿形成的早期%巨噬细胞极化状态以V (型巨噬细胞为主%可明显促进结核性肉芽肿的形成%表现为肉芽肿样结构数量增加%巨噬细胞体积增大%降低V B U 的载量'但随着时间的推移%V (型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐降低%而V -型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐升高%表现出与V (型巨噬细胞相反的作用.(,2(+/'因&++((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-此%在非肉芽肿性肺组织中可见V(型和V-型极化的巨噬细胞%而在结核性肉芽肿后期(坏死性和非坏死性肉芽肿中均以V-型巨噬细胞为主.(+/'V-型巨噬细胞标志物在结核性肉芽肿内部区域更为丰富%表明结核病灶内V(型与V-型巨噬细胞表型的平衡可能决定了肉芽肿组织内特定区域V B U的控制'另有研究也表明%与药物敏感结核病相比%耐多药"广泛耐药结核病#7:9G'%E:=2E D0'0G81G81% D R G D10'M D9;%E:=2E D0'0G81G G:C D E?:9&0'0%V$A"`$A2B U$的V-型巨噬细胞极化率比V(型巨噬细胞极化率更高%说明选择性激活的V-型巨噬细胞在V B U规避宿主免疫防御方面发挥着关键作用%并可能导致V$A"`$A2B U治疗失败%从而发生慢性持续性的感染.-)2-(/'二(巨噬细胞极化的抗V B U机制V B U侵入机体后%巨噬细胞表面的B X A(S型凝集素受体#S2G;H D9D?G'1E D?D H G&E%S X A$(清道夫受体#0?8M D1=D E E D?D H G&E%"A$(L!$样受体和环鸟苷酸2腺苷酸合成酶等模式识别受体#H8G G D E1E D?&=21'G'&1E D?D H G&E%T A A$均可识别V B U的病原体相关分子模式#H8G<&=D12800&?'8G D%7&9D?:98E H8G G D E10%T J V T$.--/%尤其是B X A家族成员涉及到V B U的胞壁抗原(脂蛋白和毒力蛋白等众多抗原的识别.-4/'B X A是模式识别受体对感染性微生物最具代表性的免疫反应%但那些在巨噬细胞表面表达的B X A受体可能对预防V B U感染并没有太大贡献+相反%S X A对识别V B U的T J V T更为重要.-52-3/'这些表面受体在V B U感染时能快速启动固有免疫防御%刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子%从而发挥杀菌作用'大量研究证实%巨噬细胞极化相关信号通路有Y J_""B J B通路(Y L_通路(T#4_"J_B通路(L&G?<通路和L]2-U信号通路等.>%(,/'活动性肺结核患者的#X24@水平下降%并伴随着#]L2#和#X2(-浓度降低及#X2()和B I]2(水平升高%而治疗后#X24@水平升高%抑制了促炎细胞因子的产生和诱导巨噬细胞向V-表型发展.-@/'但有研究通过V B U感染缺失#X25A,的小鼠%发现V-型巨噬细胞在结核病进展中并未起到核心作用.-,/'另有研究发现%在V B U抗原存在的情况下%丝氨酸蛋白酶(凝血酶和胰蛋白酶可诱导人单核细胞释放#X25%同时上调巨噬细胞甘露糖受体S$-)3%通过蛋白激酶激活的受体蛋白酶激活受体#T J A$2(和T J A2-来调节单核细胞向V-型巨噬细胞分化.-+/'而在V B U处理\1G>8敲除小鼠的肺组织和骨髓来源的巨噬细胞时%炎性因子#B L]2,(#X2(((#X2(-(#X23$分泌减弱%同时诱导非极化的V)巨噬细胞向V-表型发展%增加了V B U感染小鼠非极化的V)巨噬细胞的凋亡.4)/'另外%早期分泌抗原靶3#6"J B23$驱动非极化的V)巨噬细胞和抗炎的V-型巨噬细胞向促炎V(表型分化%随后诱导全活性巨噬细胞从V(表型向V-表型转换.4(/'在感染V B U后% V(型巨噬细胞固有免疫应答基因#'118G D'77:1'G;E D=:98G&E;=D1D%#1E D=0$表达增多%通过自噬相关基因#8:G&H<8=;2E D98G D%=D1D%J B I$2A80相关蛋白@#A8C@$2组织蛋白酶途径向B细胞增加抗原呈递%或在J B I>启动子处表现出组蛋白乙酰化增加并产生自噬%以达到抗结核效果.4-/'随着时间的推移%在V B U感染后期观察到巨噬细胞从V(型向V-型的转化%V-型巨噬细胞的抑制杀菌作用为V B U绕过宿主免疫系统攻击创造了有利条件'值得注意的是%一种靶向S$55的纳米脂质体能够促进促炎因子#X2(((B L]2,和#X2(-的分泌%增强巨噬细胞对S$5f B细胞抗原的提呈%有效帮助宿主抵抗结核感染.44/'通过制备脂质体包裹靶向肿瘤相关巨噬细胞表达基因的0'A L J%包裹0'A L J 的脂质体靶向并沉默信号转导"B J B4和缺氧诱导因子(,#W#]2(,$%增加浸润的巨噬细胞#如S$((C f细胞$进入到肿瘤微环境的水平%提高了V(型巨噬细胞#如S$(3+f细胞$数量%从而获得抗肿瘤治疗应答.45/'目前%尚未有关于脂质体靶向巨噬细胞极化在结核病治疗方面的研究%但研究人员可以借鉴这一研究思路%比如学习脂质体包裹7A L J 在新型冠状病毒疫苗中的成功应用.4>/%使脂质体靶向治疗成为抗结核治疗中极具潜力的一种手段%如从利用脂质体靶向并调控巨噬细胞极化角度出发%增强宿主杀伤V B U的免疫能力'在一项关于脊柱结核的研究中发现%"B J B(和S`S X()不仅参与了骨破坏和重建%而且作为主要转录因子参与了脊髓结核的V(型巨噬细胞的极&))-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-化%导致炎症反应的发展.43/'鞘氨醇2(2磷酸#"(T$类似物通过将巨噬细胞极化为V(型巨噬细胞%减少了抗炎细胞因子#X2()的分泌%并诱导感染巨噬细胞中一氧化痰#L!$的分泌%在分枝杆菌感染后提供宿主防御潜力.4@/'另外%前列腺素6-#T I6-$通过前列腺素受体6T-"6T5抑制人巨噬细胞中(%->2二羟基维生素$4诱导的人源阳离子抗菌肽#<S J T(,$"#X24@的表达%同时T I6-损害了维生素$4诱导的组织蛋白酶的表达和伴随的自噬激活%促进了巨噬细胞中V B U的生长.4,/'诸多研究表明%众多信号通路参与了巨噬细胞的极化%但V B U感染对巨噬细胞极化的影响尚未完全阐明'对巨噬细胞极化及其调节机制进行深入研究%探索其潜在机制可能成为抗结核治疗的新突破'三(V B U抑制巨噬细胞极化的分子机制宿主巨噬细胞的极化状态对入侵病原体的免疫反应的进展至关重要%其中V-型巨噬细胞能够介导病原体免疫逃逸'V B U通过自身分泌的毒力因子%抑制促炎V(型巨噬细胞的极化%诱导具有抗炎和免疫抑制的V-型巨噬细胞极化%逃避宿主免疫杀伤以利于其自身的存活.4+/'V-型巨噬细胞可能会逃避V B U特异性S$5f B细胞的捕杀%从而延迟启动适应性免疫%并提供促进细菌传播的早期生存生态位+另外%V-型巨噬细胞还可以充当诱饵%即使在#X2()存在的情况下也可以将保护性V B U特异性B细胞从感染部位中转移开%降低B细胞抗结核的作用.5)/'V B U脱落(2结核菌素腺苷#(2B C J%$可诱导V(型巨噬细胞中的三酰甘油酯和胆固醇酯的储存%导致溶酶体成熟停滞和自噬阻断%且(2B C J%在巨噬细胞脂质进入受限的条件下还可促进V B U的生长.5(/'V B U的T T643#A M-(),$蛋白可通过细胞外调节蛋白激酶#6A_$信号传导来抑制巨噬细胞向成熟V(型巨噬细胞的极化(降低线粒体脱氢酶活性(抑制S$(3的表达%并抑制促炎细胞因子#X23和B L]2,以及趋化因子S`S X+(S`S X()(S S X4和S S X>的表达%从而减轻细胞因子风暴对免疫器官的免疫损伤.5-/'V B U分泌蛋白A M(+,@激活T#4_"J P G("7B!A信号通路并抑制胞内磷脂酰肌醇激酶#T#4_$负调控因子"W#T的表达%诱导巨噬细胞向V-型巨噬细胞极化%明显降低巨噬细胞的杀菌能力.54/'在结核感染的潜伏期%V B U的小分子热休克蛋白#W0H(3*4$通过人S2S 趋化因子受体-"S`4趋化因子受体(#S S A X-"S`4S A($激活J_B"6A_"H4,V J T_的信号转导%诱导巨噬细胞产生V-表型和促进B<-细胞应答%并抑制巨噬细胞的自噬和凋亡以利于自身在巨噬细胞的存活.5525>/'更早的报道显示%V B U伴侣蛋白$18_#A M)4>)$导致巨噬细胞表现出更高的J E=(活性(#X2()的产生及]'Q Q(和O7(蛋白的表达%使巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞.53/'V B U的甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖#V81X J V$可诱导单核细胞分泌B I]2(%促进#X2()分泌并协同抑制#]L2#的产生%下调VW S%类分子来阻断吞噬体成熟并抑制抗原递呈%以利于V B U的自身存活.5@/'这些相关蛋白有利于V B U在巨噬细胞内形成潜伏感染并促进巨噬细胞向V-型极化%加速在机体内的播散%促进肉芽肿形成并有可能引发重症结核病'四(总结与展望巨噬细胞极化在抗感染免疫中发挥着重要作用'结核病灶内同时存在V(型和V-型巨噬细胞%V B U感染早期巨噬细胞极化以V(型为主%达到有效的抗原提呈(促炎介质的合成和释放以及吞噬作用%在疾病的后期%巨噬细胞向V-型极化'促炎型的V(型巨噬细胞具有吞噬(产生剧毒活性氧和氮物质及杀菌肽的功能%产生吞噬体和发生自噬%或将摄入的病原体输送到溶酶体进行破坏'抗炎型V-型巨噬细胞在免疫调节(组织重塑(纤维化和寄生虫感染控制中发挥重要的稳态和适应性生理作用'结核病变区内V("V-型巨噬细胞表型的平衡决定了肉芽肿区V B U的生存状态'已有研究表明%V B U能诱导巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞%削弱V(型巨噬细胞引起的炎症风暴%降低L!含量(减少溶酶体溶解V B U%利用V-型巨噬细胞的抗炎作用利于自身抵抗机体免疫杀伤%促进自身在宿主体内的存活'例如%A M(+,@蛋白通过激活T#4_"J_B"7B!A通路诱发V-型巨噬细胞极化%削弱宿主清除V B U的能力以促进其在机体内的生存和增殖.54/+而#X25能诱导V-型巨噬细胞极化%因此%缺乏#X25的小鼠对V B U感染&()-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-图9!巨噬细胞极化杀伤V B U和V B U调控巨噬细胞极化逃避杀伤示意图有着更好的免疫力表现.5,/'尽管不少研究揭示了巨噬细胞极化与抗结核免疫间的联系#图($%但仍需做出更多努力来阐明V B U诱导V-型巨噬细胞极化的机制%这将有助于理解V B U如何调控机体免疫促进自身生存'关于在V B U感染中V("V-型巨噬细胞如何转换%是否存在其他V-型巨噬细胞削弱免疫抵抗(V B U如何影响巨噬细胞极化%以及巨噬细胞主动极化为V(型巨噬细胞杀伤V B U 的机制等%这些问题仍需进一步阐明'脂质体递送系统在感染性疾病中的应用逐渐增多%最著名的应用之一即是V&%D E18制备脂质体包裹的7A L J新型冠状病毒疫苗.5+/%而脂质体包裹靶向巨噬细胞极化的相关7A L J(药物用于宿主抗结核感染还有待实践'同时%纳米材料的应用也为该领域带来了新拓展%例如纳米氧化锌硒颗粒能诱导V(型巨噬细胞极化%促进感染V B U的巨噬细胞的自噬和凋亡%由此抑制胞内V B U的生长.>)/'因此%应用纳米材料靶向抑制V B U的毒力因子(靶向刺激并诱导V(型巨噬细胞极化杀伤V B U(控制V-型巨噬细胞极化等%帮助宿主清除V B U%有利于抗结核的有效治疗%这或许能够为V B U的治疗提供全新视野'目前%对于巨噬细胞极化是如何参与到抗结核治疗中的了解还比较少%进一步认识结核病进展中巨噬细胞极化的作用机制%将有助于提供结核病治疗的新思路'利益冲突!所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献!吴显劲!收集资料%文章撰写+黄海勇!查阅"&-)-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-整理"分析文献+萧乐瑶!负责绘图%文章修改+徐军发!设计文章思路%对知识性内容进行批判性审阅参!考!文!献.(/\&E9%W D89G<!E=81'Q8G'&1/I9&C89G:C D E?:9&0'0E D H&E G-)--/I D1D M8!\&E9%W D89G<!E=81'Q8G'&1%-)--/.-/罗红%郑碧英%徐军发/巨噬细胞凋亡抗结核分枝杆菌感染的研究进展/细胞与分子免疫学杂志%-)(+%4>#@$!33>23@)/ %&'!()/(45-4"./?1P'/?.?7'/)),,5+/.4/V:E E8;T Y/V8?E&H<8=D T&98E'Q8G'&1/J11:A D M T<;0'&9% -)(@%@+!>5(2>33/%&'!()/((53"811:E D M2H<;0'&92)-->(32)4544+/.5/!E D??<'&1'V%I<&0<D<O%T E87&%J U%D G89/V8?E&H<8=D T&98E'Q8G'&1!$'F F D E D1GI D1D"'=18G:E D0'1V(#X T"f$I%/S9800'?899;81%V-#X T"g$I%/J9G D E18G'M D9;J?G'M8G D%V8?E&H<8=D0/]E&1G#77:1&9%-)(+%()!(2(5/%&'!()/44,+"F'77:/-)(+/)(),5/.>/唐俭%陈旭昕%韩志海/巨噬细胞极化及极化调控的研究进展/转化医学杂志%-)(+%,#3$!4@424@3/.3/_&1=`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v0Q D E B/K1%D E0G81%'1=G<D V;0G D E'&:0V-V8?E&H<8=D G<E&:=<J?G'M8G'&1V8E P D E081%6F F D?G&EV D?<81'070/V D%'82G&E0#1F9877%-)(>%-)(>!,(353)/%&'!()/((>>"-)(>",(353)/.(5/V:e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于佳佳%唐神结/巨噬细胞极化在结核病中的作用研究进展/中华临床感染病杂志%-)(+%(-#4$!--+2-4>/%&'!()/4@3)"78/./'001/(3@52-4+@/-)(+/)4/)(5/.(+/W:81=^%X:&c%I:&O%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'02 #1%:?D%T&98E'Q8G'&1&FW:781V8?E&H<8=D!E?<D0G E8G D0G<D ]&E78G'&181%$D M D9&H7D1G&FB:C D E?:9&:0I E81:9&780Q$ ]'1:,/T X&"!1D%-)(>%()#3$!D)(-+@55/%&'!()/(4@(".&:E2 189/H&1D/)(-+@55/.-)/U&E?<D E0J%T'D9D E B/T E&=E877'1=H9:E'H&G D1G H E D?:E0&E?D990 %D E'M D%F E&7`D1&H:0D7C E;&0G&=D1D E8G D0H D?'F'?G'00:D081% &E=810/I D1D0#U80D9$%-)()%(#4$!5(425-3/%&'!()/44+)"=D1D0()4)5(4/.-(/S<&W Y%X'7O Y%_'7Y%D G89/$'F F D E D1G78?E&H<8=D H&98E'Q82 G'&1C D G N D D1%E:=20:0?D H G'C9D81%7:9G'%E:=2E D0'0G81G H:97&2 18E;G:C D E?:9&0'0/U V S#1F D?G$'0%-)-)%-)#($!,(/%&'!()/((,3"0(-,@+2)-)25,)-2+/.--/_'10D998A X%^<:$`%W8E E'0&1I J%D G89/T D E0H D?G'M D081% J%M81?D0'1G<D K1%D E0G81%'1=&FB:C D E?:9&0'0/J11:A D M T8G<&9%-)-(%(3!4@@25),/%&'!()/((53"811:E D M2H8G<&92 )5-(-)2)4-+(3/.-4/T E8%&02A&089D0A%U8D18J%V8E G'1D Q X A%D G89/V;?&C8?G D E'8E D9D80D8?G'M D7D7C E81D M D0'?9D0G<8G7&%:98G D'77:1DE D0H&10D0'18B X A-2%D H D1%D1G7811D E'17'?D/Y S9'1#1M D0G%-)((%(-(#5$!(5@(2(5,4/%&'!()/((@-"Y S#55-3(/.-5/X':S W%X':W%I D U/#118G D'77:1'G;'1G:C D E?:9&0'0!<&0G %D F D10D I%H8G<&=D1D M80'&1/S D99V&9#77:1&9%-)(@% (5#(-$!+342+@>/%&'!()/()4,"?7'/-)(@/,,/.->/L8a M'_]%61%09D;Y Y/V;D9&'%S2B;H DX D?G'1A D?D H G&E0'1 B:C D E?:9&0'081%W#Z#77:1'G;!#10'=<G0#1G&S&2'1F D?G'&17 ]E&1GS D99#1F D?G V'?E&C'&9%-)-)%()!-34/%&'!()/44,+"F?'7C/-)-)/))-34/.-3/X:=&2Z'998E'1&I%B E&D=D9D EJ%U89C&8X%D G89/B<DS2B;H D X D?G'1A D?D H G&E$S2"#I L W8081J1G'2#1F98778G&E;A&9D'1 W:781V##X25$V8?E&H<8=D0'1A D0H&10D G&5;7,=#71):'*F 1*=):7*4,0'0/]E&1G#77:1&9%-)(,%+!((-4/%&'!()/44,+"F'77:/-)(,/)((-4/.-@/W:81=^%I8&S%S<'`%D G89/#X24@6R H E D00'&1'0K H E D=:98G D% '1T8G'D1G0N'G<B:C D E?:9&0'081%#1%:?D0V8?E&H<8=D0 B&N8E%081V-29'P D T<D1&G;H D/"?81%Y#77:1&9%-)(>% ,-#5$!4@)24@+/%&'!()/(((("0.'/(-4-3/.-,/I:9D EA%T8E'<8E"T%"8M M'"%D G89/#X25A89H<82%D H D1%D1G 89G D E18G'M D8?G'M8G'&1&F78?E&H<8=D0'01&G%D?'0'M D F&E5;7,J =#71):'*F1*=):7*4,0'0H8G<&9&=;81%C8?G D E'89C:E%D1'17'?D/ T X&"!1D%-)(>%()#4$!D)(-()@)/%&'!()/(4@(".&:E189/ H&1D/)(-()@)/.-+/I8E?w82I&1Q r9D QI%"r1?<D Q2I&1Q r9D QJ%W D E1r1%D Q2U D99&A%D G89/B E'==D E'1=&F H E&G D80D28?G'M8G D%E D?D H G&E0#T J A0$'1%:?D089G D E18G'M DV-78?E&H<8=D H&98E'Q8G'&1N'G<'7H8'E D% H980G'?'G;/V&9#77:1&9%-)(+%((5!-@,2-,,/%&'!()/()(3"./7&9'77/-)(+/),/))5/.4)/S<D1$%X'I%]:`%D G89/\1G>8$D F'?'D1?;A D=:98G D0 #1F98778G&E;S;G&P'1D"D?E D G'&1%T&98E'Q8G'&1%81%J H&H G&0'0 '15;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'02#1F D?G D%V8?E&H<8=D0/$L JS D99 U'&9%-)(@%43#($!>,233/%&'!()/(),+"%18/-)(3/45(,/.4(/A D F8'J%I E'G9'"%U8E C&:?<DV A%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):J 7*4,0'0Z'E:9D1G]8?G&E6"J B23$E'M D0V8?E&H<8=D$'F F D E D1G'2 8G'&1B&N8E%G<D T E&2'1F98778G&E;V(T<D1&G;H D81%":C0D2 a:D1G9;"N'G?<D0#G G&G<DJ1G'2'1F98778G&E;V-T<D1&G;H D/ ]E&1GS D99#1F D?G V'?E&C'&9%-)(,%,!4-@/%&'!()/44,+"F?'7C/-)(,/))4-@/.4-/_<81J%^<81=_%"'1=<Z_%D G89/W:781V(78?E&H<8=D0D R HE D00:1'a:D'118G D'77:1D E D0H&10D=D1D08FG D E7;?&C8?G D2E'89'1F D?G'&1G&%D F D1%8=8'10GG:C D E?:9&0'0/S&77:1U'&9% -)--%>#($!5,)/%&'!()/()4,"05-))42)--2)44,@2+/.44/"'1=<Z_%S<8:6%V'0<E8J%D G89/S$55E D?D H G&E G8E=D G D% 181&H8E G'?9D08:=7D1G'77:1'G;8=8'10G G:C D E?:9&0'0'17'?D/ Y S&1G E&9A D9D80D%-)--%45+!@+32,((/%&'!()/()(3"./.?&1E D9/ -)--/)@/)5)/&4)-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-.45/"<&C8P'L%"8G&O%":Q:P'O%D G89/V81'H:98G'1=G<D F:1?2 G'&1&F G:7&E2800&?'8G D%78?E&H<8=D0C;0'A L J29&8%D%9'H'% 181&H8E G'?9D0F&E?81?D E'77:1&G<D E8H;/YS&1G E&9A D9D80D% -)-)%4->!-4>2-5,/%&'!()/()(3"./.?&1E D9/-)-)/)@/))(/.4>/\81=S%^<81=O%$&1=O/X'H'%L81&H8E G'?9D27A L J ]&E7:98G'&10F&EB<D E8H D:G'?J H H9'?8G'&10/J??S<D7A D0% -)-(%>5#-4$!5-,425-+4/%&'!()/()-("8?0/8??&:1G0/ (?))>>)/.43/X'81=B%S<D1Y%`:I%D G89/"B J B(81%S`S X()'1M&9M D'1 V(78?E&H<8=D H&98E'Q8G'&1G<8G78;8F F D?G&0G D&9;0'081% C&1D E D7&%D9'1='1D R G E8H:97&18E;G:C D E?:9&0'0/I D1D%-)--% ,)+!(53)5)/%&'!()/()(3"./=D1D/-)-(/(53)5)/.4@/J E'0<V%L8Q]/"H<'1=&0'1D2(2H<&0H<8G D E D?D H G&E0-81%4E D H E&=E87E D0G'1=<:78178?E&H<8=D0'1G&V(H<D1&G;H DF&99&N'1=7;?&C8?G D E'8'1F D?G'&1/S:E EA D0#77:1&9%-)--% 4!(()2((@/%&'!()/()(3"./?E'77:/-)--/)>/))5/.4,/\81V%B81=`%A D P<8A"%D G89/T E&0G8=981%'16-0:H H E D00D0 <S J T(,"X X24@D R H E D00'&1'1<:78178?E&H<8=D0M'86T-"6T5!'7H9'?8G'&10F&E G E D8G7D1G&F5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0 '1F D?G'&1/]J"6U Y%-)(,%4-#>$!-,-@2-,5)/%&'!()/()+3"F./-)(@)(4),/.4+/I DI%Y'81=W%`'&1=Y%D G89/T E&=E D00&F G<DJ E G&FV8?E&2 H<8=DT&98E'Q8G'&181%$'F F D E D1G":C G;H D0'1V;?&C8?G D E'89 #1F D?G'&1/]E&1G#77:1&9%-)-(%(-!@>-3>@/%&'!()/44,+"F'77:/-)-(/@>-3>@/.5)/I8'9$T%":Q8E GZ I%$:\%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0 '7H8'E0<:7817D7&E;S$5f B?D99E D?&=1'G'&1&FV-C:G1&G V(29'P D78?E&H<8=D0/'"?'D1?D%-)-4%-3#+$!()@@)3/%&'!()/()(3"./'0?'/-)-4/()@@)3/.5(/U D%8E%V%M81%D EL'D G"%U D E18E%6V%D G89/JG D E H D1D 1:?9D&0'%D F E&75-1*=):7*4,0'0'1%:?D09;0&0&7899'H'%0G&E8=D '1F&87;78?E&H<8=D0/Y S9'1#1M D0G%-)-4%(44#3$!D(3(+55/ %&'!()/((@-"Y S#(3(+55/.5-/I&1=^%W81"%X'81=B%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0D F F D?G&ET T6438G G D1:8G D0<&0G?;G&P'1D0G&E7%878=DM'8'1<'C'G'1=78?E&H<8=DV(H&98E'Q8G'&1/YS D99T<;0'&9%-)-(% -43#(($!@5)>2@5-)/%&'!()/())-".?H/4)5((/.54/"<8"%"<'O%B81=O%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0A M(+,@H E&G D'1'1%:?D0V-H&98E'Q8G'&1&F78?E&H<8=D0G<E&:=<8?G'M8G'1=G<DT#4_"J P G("7B!A0'=189'1=H8G<N8;/ #77:1&9S D99U'&9%-)-(%++#3$!>@)2>,>/%&'!()/(((("'7?C/(-543/.55/^<81=O%X'"%X':c%D G89/5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0W D8G2 "<&?P T E&G D'1(3*4#1%:?D0V8?E&H<8=D V-T&98E'Q8G'&1B<E&:=<S S A X-"S`4S A(/#1F98778G'&1%-)-)%54#-$!5,@2 >)3/%&'!()/())@"0()@>42)(+2)((4-2+/.5>/师长宏%江鹰%赵勇%等/结核分枝杆菌W0H(3*4蛋白影响小鼠巨噬细胞自噬形成的实验研究/细胞与分子免疫学杂志% -)((%-@#(-$!(4)(2(4)4/%&'!()/(45-4"./?1P'/?.?7'/ ))3-4>/.53/X&H D0A X%U&E=D0B Y%J E8d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收稿日期!-)-42)@24(+网络出版日期!-)-42((2(3$#本文编辑!孟莉$&5)-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-。