兰索拉唑中间体的研究进展
制药工艺学试题及习题答案
《化学制药工艺学》第一次作业一、名词解释1、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
2、邻位效应:指苯环内相邻取代基之间的相互作用,使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应.3、全合成:以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。
4、半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。
5、临时基团:为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。
6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法.7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应,或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。
8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始,通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？答:（1）工艺路线的简便性,（2）生产成本因素，（3）操作简便性和劳动安全的考虑,（4）环境保护的考虑，（5）设备利用率的考虑等。
2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面,为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面,要为已投产的药物不断改进工艺,特别是产量大、应用面广的品种。
研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。
3、你能设计几种方法合成二苯甲醇?哪种路线好？答：（1）(2)（3）（4）反应(1）发生格氏反应,条件比较苛刻。
反应(3）一步引入3个氯原子,反应温度较高,反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全,存在环境污染和设备腐蚀等问题。
反应（4）金属钠参与反应,成本比较高。
药物化学论述题大全(包括真题和答案)
药物化学●生物技术药物与传统药物相比特点（21）1.生物技术药物绝大多数为生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物2.稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活3.分子量大，以多聚体形式存在为主，难以透过胃肠道黏膜上皮细胞层，吸收少，不口服一般注射给药，对于长期给药的病人而言，是很不方便的4.临床使用剂量少，药理活性高，副作用少，过敏反应少5.体内半衰期短，从血中消除较快，作用时间短，没有充分发挥其作用●先导化合物发现途径（22:药物研发，答了这个知识点）1.从天然产物得到先导化合物，青霉素是从药用植物黄花蒿中分离出来的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物2.以现有药物作为先导化合物：(1)由药物副作用发现先导化合物：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来(2)通过药物的代谢研究发现先导化合物：羟布宗是保泰松的活性代谢物(3)以现有突破性药物作为先导化合物：兰索拉唑是以奥美拉唑为先导化合物结构改造得到的，其活性比奥美拉唑更强3.用活性内源性物质作先导化合物：以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：通过一定的合成模块组合构建大量不同结构的化学物，高通量筛选具有生物活性的化合物，再确定其结构5.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物：以生物靶点为基础，利用计算机软件对华和我进行靶向合理筛选●简要说明药物代谢在药物研究中的作用并举例从药物代谢中发现的新药1.作用（1）设计和发现新药：寻找和发现新的先导化合物，对先导化合物的结构修饰，对新药研究的指导作用（2）优化药物的药动学性质：通过修饰缩短或延长药物的作用时间，指导设计适当的剂型（3）解释药物的作用机制2.举例（1）羟布宗是保泰松的活性代谢物（2）奥沙西泮是地西泮的活性代谢物新药研发的方法1.新药发现通常分为治疗靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的治疗靶标后，获得与所选择的靶标能相互作用的具有确定生物活性的化合物；先导化合物的优化，即对先导化合物的结构进行修饰和改造，提高化合物的活性和选择性，降低毒性，建立构效关系，理解分子的作用模式，评估化合物的药代动力学性质，确定候选药物2.对候选药物进行开发，即按照规定要求进行较为系统的临床前研究和临床研究。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。
综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。
关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。
美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。
随后欧共体和日本也采取了相应的措施。
此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。
1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。
广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。
随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。
6. 第六章 奥美拉唑的生产工艺原理
② 反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯
③ 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法 1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅 拌15min。 用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫 酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理 粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑（7-1），收率 67.4%。
奥美拉唑（7-1）纯化不能采用加热重结晶的方法！
（3）反应条件与影响因素 ① MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.
(3)反应条件与影响因素
① 如何控制反应的温度？ ② 硫酸脱水值(DVS,dehydrating value of sulfuric acid)越高，硝化能力越强。 DVS = 混酸中硫酸的含量/ （混酸中含水量+硝化后生成水量）
3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 (1)工艺原理
② 操作方法： 将（7-10）加到已经配制好的碱液中，回流15min后， 加水，再回流15min 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，收率88%。
(3)反应条件与影响因素 ① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基 )甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备（7-8） （1）工艺原理
雷贝拉唑研究进展
雷贝拉唑研究进展作者：许谙作者单位：浙江省海宁市人民医院,海宁,314000刊名：海峡药学英文刊名：STRAIT PHARMACEUTICAL JOURNAL年，卷(期)：2008，20(8)被引用次数：1次1.Kawakami Y.Akahane T.Yamaguchi M In vitro activities of rabeprazole,a novel proton pump inhibitor and its thioether derivative alone and combination with other antimicobials against recent clinical isolates of Helicobacter pylori 20002.McColl K.Kennerley P Proton pump inhibitors-differences emerge in hepatic metabolism 20023.Richardson P.Hawkey CJ.Stack WA Proton pump inhititors 1998ngty HD.Markham A Rabeprazole:a review of its use in acid-related gastrointestinal disorders 19995.Carswell CI.Goa KL Rabeprazole:an update of its use in acid-related disorders 20016.Tytgat GNJ Shortco mings of the first-generation proton pump inhibitors 20017.Mehta DR.Maseeh A Prevention of acid aspiration during surgery for cancer using I.V rabeprazole 20058.Park J B.Imamura L.Kobashi K Kinetic studies of Helicobacter pylori urease inhibition by a novel proton pump inhibitor,rabeprazole 19969.Tsuchiya M.Imamura L.Park J B Helicobacter pylori urease inhibition by rabeprazole,a proton pump inhibitor 199510.Li XQ.Andersson TB.Weidolf L Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs Omeprazole,Lansoprazole,Pantoprazole,Esomeprazole and Rabeprazole on human cytochrome P450activities 200411.Dekk CP.Beker JA.Thjodleifsson B Comparison of rabeprazole 20 mg versus omeprazole 20 mg in the treatment of active duodenal ulcer:a European multicentre study 199912.Welage LS.Berardi RR Evaluation of Omeprazole,Lansoprazole,Patoprazole in the treatment of acid-related diseases 200013.Kawabata H.Habu Y.Tomioka H Effect of different proton pump inhibitors,differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1-week regimen of proton inhibitor,amoxicilin and clarithromycin 200314.Thjodleifsson B.Rindi G.Fiocca R A randomized,double-blind trial of the efficacy and safety of 10 or 20 mg rabeprazole compared with 20 mg omeprazole in the maintenance of gastro-oesophageal reflux diseases over 5 years 200315.Geevasinga N Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis 200616.Swans K.Hoyumpa AM.Merritt GJ Review article:the pharmacokinetics of rabeprazole in health and diseases 19991.期刊论文张南征.朱云.潘武.杜文琪.江兴松质子泵抑制剂联合多潘立酮治疗反流性食管炎-徐州医学院学报2004,24(4)目的评估质子泵抑制剂联合多潘立酮治疗反流性食管炎的疗效.方法170例反流性食管炎患者随机分为3组,奥美拉唑联合多潘立酮组、雷贝拉唑联合多潘立酮组、单纯奥美拉唑组,治疗4周后,据临床症状及内镜检查评价疗效.结果雷贝拉唑或奥美拉唑联合用药组患者的临床症状及食管黏膜炎症改善的显效率显著高于单纯应用抑酸剂奥美拉唑组.治愈病例中,联合用药组患者烧心感等症状消退的平均时间亦较奥美拉唑组明显缩短(P＜0.05),而雷贝拉唑联合组症状消退的平均时间最快,显效率最高(P＜0.05).结论质子泵抑制剂联合动力药治疗反流性食管炎疗效优于单用抑酸剂,雷贝拉唑联合用药疗效更为显著.2.会议论文A. CAOS.J. BREITER.C. PERDOMO .J. BARTH雷贝拉唑10 mg或20 mg长期治疗对预防糜烂性或溃疡性胃食管反流病复发疗效的比较——美国为期5年的研究结果2005背景糜烂性胃食管反流病是一种需要长期维持治疗的慢性疾病.但是很少有质子泵抑制剂的临床试验在治疗糜烂性或溃疡性胃食管反流病中观察时间达1年以上.目的：比较每日10mg和20mg雷贝拉唑与安慰剂治疗对既往诊断为糜烂性或溃疡性胃食管反流病、经短期急性试验治愈后的患者,连续5年维持治疗的疗效和安全性.方法：所有患者(497例)随机分组接受每天一次10或20mg雷贝拉唑或者安慰剂治疗.主要疗效指标是内镜检查下无食管糜烂或溃疡.结果：治疗5年后,雷贝拉唑组复发率明显低于安慰剂组(雷贝拉唑20mg,11﹪;10mg,23﹪;安慰剂,63﹪,雷贝拉唑与安慰剂比较:P＜0.001;雷贝拉唑20mg与10mg比较:P＜0.005).雷贝拉唑组在预防烧心和提高患者生活质量方面显著优于安慰剂.药物不良反应分析、病理活组织检查结果和各种实验室检查显示,各组间无显著意义的临床差异.结论：雷贝拉唑5年维持治疗可以有效预防糜烂性或溃疡性胃食管反流病的复发,耐受性良好.3.期刊论文盛金峰雷贝拉唑的研究进展-中国药业2010,19(3)目的 介绍新型质子泵抑制剂雷贝拉唑的药理作用和临床应用.方法 检索1997年以来国内外有关刊物对雷贝拉唑的研究报道.结果 与结论雷贝拉唑作为新一代质子泵抑制剂,能更强、更快地抑制胃酸分泌,适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗及治疗Zollinger-Ellison综合征、幽门螺杆菌感染,且应用方便,不良反应较小.4.学位论文李巍非糜烂性胃食管反流病与功能性烧心患者在质子泵抑制剂治疗前后的病理组织学特征——随机、双盲、对照研究2008背景与研究目的：胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物反流所引起的一系列不适症状或并发症。
质子泵抑制剂药动学的研究进展
质子泵抑制剂药动学的研究进展马占金【摘要】目的:阐述质子泵抑制剂药动学特点和P450代谢酶对质子泵抑制剂的影响.方法:查阅质子泵抑制剂的药动学文献,分析其药动学特点.结果和结论:奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等质子泵抑制剂在动力学方面存在很大的差异,质子泵抑制剂安全有效,但仍有很多患者对其耐药,所以实践中应该选择性的应用.【期刊名称】《内蒙古中医药》【年(卷),期】2014(033)004【总页数】2页(P115-116)【关键词】质子泵抑制剂;P450酶;CYP2C19;CYP3A4;药动学【作者】马占金【作者单位】山西省大同县人民医院 037300【正文语种】中文【中图分类】R975近年来，有很多文献报道了P450酶（CYP）代谢对PPIs的药动学影响，本文对近几年来已上市的PPIs和P450酶之间的药动学研究成果做一个全面的阐述。
1 奥美拉唑和埃索美拉唑奥美拉唑是S体（埃索美拉唑）和R体的消旋体混合物，两种前体药物对酸敏感且宜制成肠溶剂给药，口服给药后，迅速收，这两种药物应该在饭前1h服用。
埃索美拉唑的生物利用度（F）在食高脂食物15min前服用，比在空腹服用时明显减少。
由于减少的首关消除和全身清除（CL），当奥美拉唑和埃索美拉唑加大剂量重复给药时，最大血浆浓度（Cmax）和药-时间曲线下面积（AUC）的增加呈非线性模式。
此外，由于埃索美拉唑比R-体或消旋奥美拉唑代谢速率低，导致埃索美拉唑AUC较高。
因此，埃索美拉唑治疗胃食管反流病（gastrooesop-hageal reflux disease，GERD）时，用药第7天比第1天的Cmax和AUC分别增加80%和50%［1］。
奥美拉唑、克拉霉素，阿莫西林三联疗法广泛应用于根除幽门螺旋杆菌（Helicobacter）在给予克拉霉素后的增到两倍［5］。
萘普生和罗非考昔与埃索美拉唑互不影响。
因此，埃索美拉唑可用于预防非甾体抗炎药治疗时的胃肠道疾病风险［6］。
两种高产率艾普拉唑合成专利工艺对比
两种高产率艾普拉唑合成专利工艺对比在20世纪初期，以消化性溃疡为主的酸相关疾病一直是一种以外科手术为主要治疗手段的疾病。
到1976年第l代的H2受体拈抗剂——西咪替丁的出现为酸相父疾病的治疗打开了新局面，使得这类疾病南外科治疗正式转向内科治疗。
而1987年上市的质子泵抑制剂(PPI)——奥美拉唑，更是给人们带来了更强大的抑酸药物。
随着肘奥美拉唑构效关系的深人研究，此后相继上市了兰索拉唑、泮托拉哇、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。
PPl得益成为r 酸相父疾病治疗的主导药物。
艾普拉唑(1laprazole，依口拉唑)是新一代质子泵抑制剂，其结构属于苯：咪唑类，已在27个国家中报专利。
现有实验数据表明，相对目前：Iff的同类产品，其半衰期更长，抑酸效果最强，作用最持久，小通过CYP2C19代谢、治疗无个体差异。
目前，幽内已批准用于十二指肠溃疡的治疗。
艾普拉唑（Ilaprazole）是新一代质子泵抑制剂（PPI），化学结构属于苯并咪唑类衍生物。
该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。
艾普拉唑为不可逆质子泵抑制剂，口服吸收后，代谢转化为其活性产物次磺酰胺，与H+/K+-ATP 酶的巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键, 阻断了酶的H+/K+转运机制, 从而抑制酸分泌。
艾普拉唑作为第二代质子泵抑制剂，与以奥美拉唑为代表的第一代质子泵抑制剂类（PPIS）对比有着诸多方面的优势。
中国专利CN103073536A提供了一种艾普拉唑的制备方法，该方法通过中间体硫醚制得艾普拉唑，以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)与3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为原料，在有机溶剂中，在无机碱和催化剂条件下反应生成艾普拉唑中间体硫醚(式II)；艾普拉唑中间体硫醚(式II)在水和有机溶剂中，在无机碱和氧化剂条件下反应生成艾普拉唑；反应式如下：中国专利CN104650039A 公开了一种合成艾普拉唑的方法，以2-硝基-1,4-苯二胺（式Ⅶ）为起始原料与中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑（式Ⅲ）对接、氧化得到艾普拉唑（式Ⅰ）。
吡啶类化合物的合成及应用研究进展
的第 １ 苯并 咪 唑类 胃酸质子 泵抑 制剂 （ Ｐ ） 代 Ｐ Ｉ， １８ ９８年首次 上市 ， 用于 治疗 消化 性 胃溃 疡 和 反食 性
胃炎等 疾病 。制备过 程 如式 （ ） 示 。 ４所
ｃ 三 ｃ
７ ： ： － － ： ：
吡 啶 类化 合 物 的合成 及应 用研 究 进 展
要 晓丽 ， 崔建 兰， 杨 玉芬
（ 中北大学化 工与环境 学院 ， 山西 太原 ０ ０５ ） ３ ０ １
摘 要： 合论述 了吡啶类化合物 的合成及应用研究进展 ， 综 对其 中较重 要的几类化合 物进行 了讨论 ， 并介绍 了该类化合物在医药方面的应用情况 。
关键词 ： 吡啶类化合物 ； 医药 ； 应用
中图分 类号 ：Ｑ ５ ． Ｔ ２ ３２ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ４７ ５ ｛０２）１０２ －４ １０ —０ ０ ２ １ ０ －０ ８０
通 常将 吡啶及 其 衍 生物 统 称 为 吡 啶类 化 合 物 ， 此 类化合 物是 开发 应 用 范 围最 广 的精 细 化 工 原 料 。 吡啶具 有芳 香性 ， 与苯环 结构相 类似 ， 环上 的氮原 子
１ ２ １ ２ 甲基 吡啶 ． ． 一
吡啶类 化合 物化学 性 质 非 常 活泼 ， 参 与 多种 亲 电 能 和亲核 反应 ， 经过 一 系列 反 应 可 以合 成 多 种重 要 的 精 细有 机 合 成 中间 体 ， 在农 药 、 医药 、 染料 、 香料 、 橡 胶、 饲料 以及 日用化 工等 领域应 用 十分广泛 Ｊ １。
含 有一对 孤对 电子 而具 有 一 定 的 亲核 能 力 。因 此 ，
１ ２ 烷基 吡啶 ．
烷 基 吡啶分 为一 甲基 吡啶 （ 考林 ） 二 甲基 吡 皮 、 啶 （ 剔 啶 ） 三 甲基 吡 啶 （ 卢 、 可力 丁 ） ２甲基 ＿． 和 ． ５乙 基吡 啶 （ Ｐ 等 ， 泛 用 于 医药 、 药 、 料 、 业 ＭＥ ） 广 农 香 工 产 品等 的合 成 。近 年来 ， 基 吡啶 的应 用 领 域 不 断 烷 扩大 ， 需求增 长很 快 ， 已引起 广泛 的关 注 ｜ 。 ３ Ｊ
奥美拉唑生产工艺原理
雷贝拉唑 (Rabeprazole) 日本卫才公司
依索拉唑 (Esomeprazole) 瑞典Astra 公司
改良：奥美拉唑镁盐（洛镁赛）
• 奥美拉唑有亚砜基，稳定性降低，对光、 湿、酸等条件十分敏感，应在避光、低温 条件下储存。奥美拉唑及其胶囊剂稳定性 差，生产工艺较复杂，保存条件苛刻。
• 改良：洛镁赛不溶于水，颗粒状结晶，性 质稳定，室温放置5年以上，不变色，含量 稳定，可制成片剂。
条件下的 Williams反应。 • 2. 亚砜的形成：Oxidation Agents • MCPBA：Meta-Chloroperoxybenzoic acid
间氯过氧苯甲酸，Yield > 70％，无选择性。 • NaIO4 ：高碘酸钠，无立体选择性。 • Note: Esomeprazole: S-isomer
点评：条件温和，收率高: Yield = 94％，实用价值高。
成咪唑环方法之三
• 2-氨基4甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸烯丙酯或异硫 氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成 5-甲氧 基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，两步反应总收率 65％。
RNCS: R = phenyl, ally, from amine and CS2, etc.
• 【化学名称】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶-2-基-甲基氧硫基)-1H-苯并咪唑，
• 【英文名称】(R,S)-5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5dimethyI-2-pyridylmethylsulfinyl))-1H-benzimidazole
第七章 奥美拉唑生产工 艺原理
Chapter 7 Manufacture Routing Principle of Omeprazole
泮托拉唑钠新型抗溃疡药药效实验毕业论
前言泮托拉唑钠是一种新型的抗溃疡药, 直接作用于胃壁内质子泵, 抑制胃酸分泌, 可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡，中、重度反流性食管等 , 是二烷氧肌吡啶基苯并咪唑化合物，具有良好的靶位专一性和对酸的稳定性。
是德国的比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司于1994 年在瑞士上市的是第三个上市的 PPI。
与传统的抗酸剂和H2 受体阻断剂相比具有疗效高、起效快、副作用小、治疗周期短等优点, 与目前质子泵抑制剂的代表药物奥美拉唑和兰索拉唑相比, 靶位专一性和对酸的稳定性更好。
由于它与细胞色素P450系统相互作用更小, 与其他药物共用有很高的安全性和有效性, 是一个很有发展前景的H+／K+一ATP酶酶抑制剂。
质子泵抑制剂泮托拉唑(pantoprazole)是一种新型胃酸分泌抑制药，是近年来治疗胃酸异常相关性疾病的主要药物之一。
消化性溃疡是上消化道出血的最常见原因，而在消化道溃疡形成过程中，胃酸的自身消化作用是决定性因素，故抗酸剂的应用是治疗消化性溃疡的重要措施之一。
质子泵抑制剂用于治疗与酸相关的消化道溃疡，是近年来药物治疗的一大进展，其治疗消化性溃疡或消化性溃疡伴出血的地位已被国内外大量的临床试验所确立。
泮托拉唑是一新型质子泵抑制剂，能够对胃酸分泌的最终环节——质子泵(即胃黏膜壁细胞上的H+／K+一ATP酶)发挥选择性和持久的抑制作用，故抑酸能力强大。
泮托拉唑通过肝细胞内的细胞色素 P450酶系的第 I系统进行代谢，而且与肝脏细胞色素 P450的亲和力较低，同时也可通过第Ⅱ系统进行代谢。
当与其他通过 P450酶系代谢的药物伍用时，泮托拉唑的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用。
从药物相互作用方面考虑，泮托拉唑联合其他药物更为安全。
目前其含量测定主要采用的方法有紫外分光光度法,高效液相色谱法。
本品在合成过程中, 可能带入原料、中间体、副产物等杂质, 且本品在强光、高温下易产生分解产物, 故紫外分光光度法不能准确地测定含量。
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2010年第41卷第6期《浙江化工》
兰索拉唑中间体的研究进展徐俊杨根生（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）
摘要：介绍了抗胃溃疡新药兰索拉唑的重要中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的各种合成方法，并评价了其优缺点，明确指出了一种最佳的合成方法。关键词：兰索拉唑；中间体；合成；方法
收稿日期：2010-03-26作者简介：徐俊（1979-），女，助理研究员，浙江松阳人，在职研究生，台州职业技术学院教师。
文章编号:1006-4184（2010）06-0007-03化工中间体
兰索拉唑（Lansoprazole）化学名为2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是继奥美拉唑(Omeprazo1e)之后由武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药[1]。质子泵抑制剂为高效治疗溃疡性疾病的药物，它是通过抑制胃壁细胞中H+/K+-APS酶而实现抑制消化道的酸分泌。兰索拉唑于1991年在日本首次以Takepron商品名上市，1992年初由武田制药厂和Houde公司(属RousselUclaf公司)在法国分别以商品名Ogast和Lanzor正式投放市场。1995年通过美国FDA认证，由武田和雅培的合资企业TAP以Prevacid商品名销售[2-5]。与奥美拉唑（Omeprazole）相比，由于兰索拉唑在吡啶环4-位引入了三氟乙氧基，使得其具有更好的疗效、较少的副作用和更强的稳定性。与奥美拉唑、雷尼替丁相比较，具有以下几个优点：解除症状迅速；对十二指肠溃疡和反流性食管炎的治愈率均超过90%；可每天给药1次(30mg)；治疗费用比奥美拉唑或雷尼替丁均低[6-9]。1合成方法兰索拉唑最早的合成专利报道于1986年[20]。发展至今，其合成方法有很多种，其中又以2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）（1）（2-Chloromethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine）吡啶为关键中间体进行合成的方法为主。
该中间体主要有以下五种方法合成制得。1.1以2，3-二甲基吡啶为原料[10]
以2，3-二甲基吡啶在H2O2作用下进行N-氧化后再硝化制得2，3-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物，再经取代、氧化以及氯化反应[11-19]制得（1），该路线的总收率约为52%。合成路线如下：
1.2以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物为原料[20-23]
以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物为原料，依次与三氟乙醇、硫酸二甲酯、过硫酸盐反应，最后经氯代反应得到（1），总收率约为48%。该方法合成路线如下：
7--Vol．41No．6（2010）ZHEJIANGCHEMICALINDUSTRY1.3以2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮为原料[24]
以2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮为原料，依次与卤代甲烷、氨水反应，产物再经卤化、取代、卤代反应制得（1），该方法总收率约为40%，合成路线如下：
1.4以3-（2，2，2-三氟乙氧基）丙烯醛为原料[25-26]
以3-（2，2，2-三氟乙氧基）丙烯醛与1-氯-2-丁酮直接缩合得到（1），合成路线如下：
1.5以3-甲基吡啶为原料[27-29]
以3-甲基吡啶经硝化、氰化、取代、水解、酯化、还原、氯代反应制得（1），该方法的总收率约60%,合成路线如下。
2对合成方法的评价
第二种方法是最早见诸于报道的文献，该方法使用硫酸二甲酯和过硫酸盐，原料不易得到，并且第二步产物相对不易制得。第三种方法总共需要五步反应，卤化和取代反应收率较低，且原料不易得到。第四种方法虽然只有一步反应，但原料3-（2，2，2-三氟乙氧基）丙烯醛没有工业化的产品，需要自
行制备，且1-氯-2-丁酮有一定的毒性，使用危险。第五种方法总共需要五步反应，原料易得，但制备中使用氰化钠，为高毒物质，使用三氟乙醇钠也没有直接使用三氟乙醇方便。而第一种方法使用常用
的2，3-二甲基吡啶为原料，四步反应中使用的H2O2、
HNO3、醋酐以及二氯亚砜都为易得试剂，价格便宜。
只有三氟乙醇相对价格较高，但其他几种方法中基本也要使用三氟乙醇，并且第一种方法的总收率也可以达到52%。因此第一种方法具有合成路线短、原料便宜易得，反应简单，收率高的优点。3结论
综上所述，合成兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的方法以第一种合成方法为最佳。即以2，3-二甲基吡啶为原料，经硝化和氧化制得2,3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物，再用三氟乙醇为原料做取代反应，得到2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物，再以醋酐为原料发生氧化反应制得2-羟甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶，最后再用SOCl2发生
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ProgressonResearchofLansoprazoleIntermediatesXUJun,YANGen-sheng（CollegeofPharmaceuticalScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China）
Abstract:SynthesismethodsfornewdrugintermediateofLansoprazolepepticantiulcerwerereviewed.Theiradvantagesanddisadvantageswereevaluated.Anoptimumsynthesismethodwasexplicitlypointedout.Keywords:Lansoprazole；intermediate；synthesis；method
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