在研磨过程中多晶型的转变_张修元

时 , 晶 型研磨 后得到
晶型研磨在此温度下却比较 稳定。 M atsumoto 对 苯 基保泰松三 种 不 同晶 型 的研 磨 研究 中 发 现 , 在 4 时 , 、、 都最终转化为 ; 而在 35 时研磨 , 定 , 其晶 型没有 改变 , 而 和 保持稳 在此 温度下 都转化 为
。而 晶型比其他晶型 的溶解速率 都大。对醋酸 可 的松 在低 温 78K 时进行 研磨 , 在 研磨 10 分钟 后 , 其 从单斜晶系转变为具有相对高对称的正交晶系 , 并 可 得到具有高分散度的醋酸可的松粉末 , 其均匀程度 和 平均颗粒半径都超过 用常温 得到的 粉末。从 而使 低 温研磨可能用来得到具有确定物理化学性质 , 生物 利 用度和疗效都非常好的药物颗粒。 3 5 添加物的影响 胺 5- 甲氧嘧啶晶型 4 小结 综上所述 , 很多具有多晶型的药物在研磨过程 中 会发生晶型转变 , 随研磨时间长短、 是否有晶种存在、 研磨机器和研磨温度的不同及是否有加入物 , 其晶 型 转变的方向、 速度和程度都会有很大的差 异。如果 一 个药物的晶型强烈影响它的治疗效果 , 那么在研磨 过 程中要对其加 以严 格控 制 , 以 预防 发 生不 希望 的 结 果。这就需要发 展一个定 量的方 法来 对研磨 过程 加 以控制 , 这是目前药物制剂研究中的一个 重要课题。 苯妥英钠一份与微晶纤 维 型 , 如加水 研 素九份用振动球磨机混合研磨 , 则转变为 无定型。磺 经 研磨可变 为 磨 , 则加速此种转变过程。
长 , 其晶型的转变程 度增大 , 甚至 可能 由不转 变变 为 转变。如对 无味氯霉素亚稳定晶型 B 的 研磨 , 在 5 130 分钟内 , 晶型转变少于 5% ; 而在研磨超过 180 分 钟后 , 80% 的晶型 B 转变为晶型 A。对磺胺噻唑的 亚 稳定晶型进行 研磨 , 在 一 分钟 内发 现 有稳 定晶 型 出 现 , 随着再进 行机 械作 用 导致 亚稳 定 晶型 的完 全 消 失。 3 1 2 超过一定时间限度 后 , 机 械作用 此时将 提 供高的能量 , 晶型一般将转变为最稳定的晶型。在 磺 胺噻唑的稳定晶型 的研磨中 , 5 分钟后有 亚稳定 晶 型存在 , 而达 3 小时 长时间的 机械 作用 , 将导 致亚 稳 定晶型不再存在。而对无味 氯霉素 亚稳定晶 型 C 的 研磨 , 当研磨 16 分 钟后几 乎完全 转变 为另一 种亚 稳 定晶型 B, 然后当研 磨超 过 160 分钟 后 , 80% 的晶 型 转变为晶型 A, 以后再 延长时 间 , 晶型 A 将 相对稳 定 在 80% 的含量。 3 1 3 研磨停止一段时间后 , 再进行研磨 , 晶 型 转变将会出现周期性。这 可能因 为机 械作用 使固 体 物质晶型的变性能部 分的被 周期性 复原。在 这种 情 况下 , 这种固体能量的含量将通过最大和最小。在 对 磺胺噻唑的研 磨中 , 如 果 研磨 在几 小 时候 后重 复 进 行 , 晶型转变又将会重复出现。 从以上时间的影响可看出 , 研磨时间的长 短将严 重影响晶型转变的程度 甚至能 够改变 晶型转 变的 方 向 , 从而严重影响生物利用度和疗效。要选择适宜 的 时间 , 既可使颗粒的 大小符 合要求 , 又 可使药 物此 时 的晶型符合要求。 3 2 晶种的影响 有晶 种存 在时 , 其将 起诱 导 剂的作用 , 降低第二 种晶核 形成所 需的能 量 , 从而 使 晶型之间的转变变得 比较容 易进行。 如在对 无味 氯 霉素亚稳定晶型 B 的研磨中 , 如无晶种 A 的存 在 , 则 在 130 分钟时晶型转变 少于 5% , 在 150 分 钟时才 有 80% 晶型转变 为 A ; 而 当有 1% 的晶 种 A 存在 时 , 对 晶型 B 研磨 30 分钟就有 35% 转变为 A, 在 40 分钟时 即有 80% 晶型转变为晶型 A。在制 备具有 多晶型 的 药物时 , 混合晶型的 药物是 常常被 得到的 , 而 纯的 亚
S= 0 5g
2 1 由亚稳定型
稳定型转变 : 因研磨时 , 机 械
作用将 提高能量 , 引 起局部 过高的 压力 和温度 , 从 而 引起晶型的错位和晶 型边境 的变形。 而在给 定的 温 度下亚稳定晶型比稳定 晶型具 有较少 的分子 间吸 引 力和较少的屈张力 , 从而造成在研磨过程中一般发 生 的都是由亚稳定型向 稳定型 的转变。 从治疗 的角 度 上来说 , 亚稳定型向稳定型的转变应该尽量避免或 减 少。这可通过控制一定的研磨条件来得到。 2 2 由稳 定型 A 亚稳 定型 B 稳 定型 A 的 转
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定晶型具有大的溶解 度和溶 出速率。 因此微 溶药 物 的亚稳定晶型可能比稳 定晶型 具有更 大的生 物利 用 度。 研磨常常被用来做为 一个方 法去 减小颗 粒的 直 径和混 合药物 , 从而 得到小 颗粒 , 增大 表面积 来提 高 生物利 用度。它 是制备很 多剂型 过程 中不可 缺少 的 重要一 步。近来 研究发现 对具有 多晶 型的药 物进 行 研磨有可能造成晶型转变 , 从而可能大大影响最终 得 到的制剂的生物利用度和疗效。 本文对近来这方面的研究作一综述。 1 在研磨过程中发生晶型转变的药 物 有报道对三十二种存在多晶型的药物进行研磨 , 15 分钟后发现有十一种药物及 大约百分之 三十四 的 药物发 生晶型转变。它们 包括 巴比 妥、 咖 啡因、 氯磺 丙脲、 双氯醇胺、 潘生丁、 盐酸麦普替林、 甲苯咪唑、 戊 巴比妥、 苯 巴比 妥、 磺 胺苯 酰。而 头 孢菌 素 、 保泰 松、 消炎痛、 无味氯霉素、 头孢力新、 磺胺噻唑、 醋酸 可
稳定晶型是不容易得 到的。如果 一个 亚稳定 晶型 含 有少量 的稳定晶型 , 在研磨 过程中 , 亚 稳定晶 型可 能 很容易转变为稳定晶型 , 这在制剂中一定要引起足 够 的重视。 3 3 研磨机器的影响 不同研磨机器所能提 供 的能量不同 , 从而有可能造成晶型转变的 不同。在 对 磺胺噻唑的 研究 中 , Sekig uchi 用 一 个瓷 球 式研 磨 机 在 180rpm 下 , 没有 发现 晶型 转 变 ; 而 Shakhtshneider 用一个 行星式球磨机 进行研磨 , 发 现存 在晶型 转变。 同时所用研磨机中的研 磨球直 径大小 对晶型 转变 也 有一定 影响 , 在对磺 胺噻唑 亚稳定 晶型 的研 磨中 , 如用球直径为 5、 3mm 时 , 其晶型 转变 将少于 用球 直 径为 8mm 的球磨机 进行研 磨时所 发生 的晶型 转变。 所以根 据疗效的需要 , 是否 想造成 晶型 转变 , 要选 择 适宜的机器。 3 4 温度的影响 里进 行研磨。 在 4 为非晶型。而在 30 时, 对消炎痛在玛瑙离心研磨 机 和 晶 型研磨后 得到的 都 晶型 , 而
在研磨过程中多晶型的转变
山东金泰集团 中国医科大学 张修元 刘伟
变 : 在 L in 和 Bilder 的 研究中分别 认为一个 物质的 机 械作用是已知的一种固 体晶型 转变导 致亚稳 定晶 型 形成 的方 法。 在 Shakhtshneider 报道 中 对磺 胺 噻 唑 的稳定晶型进行有一定时间限度的研磨 , 该稳定晶 型 将部分转变为具有高的 溶解度 和溶出 速率的 亚稳 定 晶型 , 而继续研磨又将重新转变为稳定晶 型。这可 能 因为象 Kruger 所认为的这两 种晶型氢 键的数目和 强 度近似 相等 , 因此这 两个晶 型结构 差异 不大 , 容易 互 相转变 。由稳定 型向亚稳 定型的 转变 是我们 所欢 迎 的 , 但要防止其转变回去。 2 3 由亚稳定型 C 亚稳定型 B 稳定型 A 的转 变 : 在对无味氯霉素亚 稳定晶型 C 的 研磨中 , 其在 一 定时间限度内先转变为另一种亚稳定 晶型 B, 然后 继
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续研磨转变 为稳定晶 型 A 。这可 用来 将一种 生物 利 用度相对低的亚稳定晶 型转变 为生物 利用度 高的 另 一种亚稳定晶型 , 但要防止转变为稳定晶型。 3 在研磨过程中影响晶型转变的因素 3 1 3 1 1 时间的影响 在一定时间 限度 内 , 一般 随着时 间的 延
山东医药工业 2001 年第卷第 1 期
略考察供试品的杂质含量。限量计算公式为 : A供 m对 A对 杂质的量 L( % ) = 100% = 100% 供 试品的量 m供 式中 A供、 A对 分别为供试品与对 照品的峰 面积 ; m供 、 m 对 分别为供试品与对照品的质量。 ( 7) 采用气相色谱法检查有机溶 剂残留量 ( 中 国 药典 2000 年版二部 ) 本法 用以检 查药 物在生 产过 程 中引入的有机溶剂残 留量 , 包括 苯、 氯仿、 二氧 六环、 二氯甲烷、 吡啶、 甲苯及环氧乙烷 , 中国药典对其残 留 量均规定了限度。其限量 的计算 方法 与高效 液相 色 谱法相同。 以外标法检查药物中苯的残留量 , 精密量 取供试 品 1g , 检查时 , 取标准贮备 液 ( 10 0 g/ ml) 适量 , 加 无 有机物的水稀释至 10 0ml, 混匀 , 即得。计 算标准 贮 备液的取用量 ( 苯的限量为 0 0002% ) 。 V 0 002% = 10 0 10 6
1832 年 , 乌勒 和列 别克 注意 到苯 甲酰 胺晶 体 有 两种完全不同的结构。化学结构完全相同的药物 , 可 因结晶条件的不同而得 到具有 不同点 阵构型 的不 同 晶型 , 这种现象就称为多晶型现象。大约有 1/ 3 的 有 机化合 物具 有多晶 型。如在 巴比 妥酸 中有 63% , 磺 胺中有 40% , 甾体 中有 67% 具 有多 晶型。多 晶型 现 象在现代制药技术中是非常重要的。因为晶型不同 , 其物理性质如热容、 电导、 体积、 密 度、 粘度、 硬 度、 晶 型形状和外形、 折射率、 熔化和升华点、 溶解度和溶 出 速率、 稳定性都可能 有所不 同 , 从 而造 成其生 物利 用 度和疗效的不同。如一个 亚稳定 晶型 常比相 应的 稳
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1 0 当取贮备液 1 0ml 时 , 取样量为 : 1 0 0 002% = 10 0 10