结直肠癌的免疫治疗进展

结直肠癌的免疫治疗进展结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。

与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生[2-3]。

随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。

因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上获得了认可[5-6]。

为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。

现报告如下。

1 PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。

而PD-1以及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者的生活质量以及延长患者生存周期。

为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200 mg帕博利珠单抗，持续1年直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。

证实临床对于MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。

裴风云等[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）8例，同时以CTCAE 5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手术，且术后均未发生手术相关不良事件。

上述研究结果再次证实单药新辅助免疫治疗方案对局部进展期dMMR或MSI-H结直肠癌患者不仅疗效显著而且具有较高的安全性。

尽管相关研究指出在一部分接受免疫治疗的消化系统恶性肿瘤患者中观察到了超进展的发生；超进展与患者的不良预后及一些临床病理特征相关，包括转移器官数目、肝转移、LDH 水平升高等[9]。

但是国外学者André等[10]在研究中指出对于先前治疗的微卫星不稳定性高/错配修复缺陷转移性结直肠癌患者应用低剂量伊匹单抗与纳武单抗治疗，结果共治疗119名患者并进行了4年的随访，其中76% 的患者接受过≥2 线治疗，中位随访时间为50.9 个月，治疗的中位持续时间为24.9 个月，研究者评估的ORR 从13.4 个月时的55%增加到50.9 个月时的65%，疾病控制率为81%；完全缓解率从13.4 个月时的3% 增加到50.9 个月时的13%。

肯定了纳武单抗加低剂量伊匹单抗对既往接受过MSI-H/dMMR mCRC 治疗的患者的长期益处。

此外Bando等[11]在研究中对微卫星稳定和微卫星不稳定性高的局部晚期直肠癌患者术前放化疗加纳武利尤单抗干预，结果发现CRT 继以巩固nivolumab 可以增加pCR，而PD-L1 表达和CD8/eTreg 比率升高是MSS LARC 患者的阳性预测因子。

2 PD-L1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，能够与T细胞上的PD-1结合达到抑制T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。

与PD-1抑制剂相同，两者均可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

免疫检查点抑制剂尚未对在先前研究中具有熟练错配修复（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤的转移性结直肠癌患者显示出临床益处。

Antoniotti等[12]在一项多中心、开放标签、随机、对照、2期临床试验中评价了FOLFOXIRI联合贝伐单抗加或不加阿替利珠单抗治疗转移性结直肠癌患者的效果，结果发现在一线FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗的基础上加用阿替利珠单抗是安全的，有助于改善既往未治疗的转移性结直肠癌患者的无进展生存期。

然而Mettu等[13]在研究中为了评价卡培他滨和贝伐单抗联合或不联合阿替利珠单抗治疗难治性转移性结直肠癌的效果，将患者随机分配（2：1）在第1至14天接受卡培他滨（850或1000mg / m2）每日两次，第1天接受贝伐珠单抗（7.5mg / kg）加每21天周期第1天的阿替利珠单抗（1200mg;研究组）或安慰剂（安慰剂组），结果发现在卡培他滨和贝伐珠单抗治疗的基础上加用阿替利珠单抗提供了有限的（即没有临床意义的）临床获益，但对于微卫星稳定和错配修复完整肿瘤的患者和没有肝转移的患者更多地受益于血管内皮生长因子和PD-1或PD-l1途径的双重抑制。

为了进一步了解肠道微生物群参与免疫调节和免疫检查点抑制剂（ICI）的功效，Martini 等[14]在研究中就肠道菌群与接受西妥昔单抗加avelumab 治疗的mCRC 和NSCLC 患者的抗肿瘤活性相关性进行了分析，结果利用16S rRNA测序显示，来自CAVE-mCRC试验的14名患者的基底粪便样本中有23 027种细菌，其中5名长期缓解患者还发现两种产生丁酸盐的细菌阿加索细菌M104/1和Lautia SR1 / 5数量显著增加，阿加特杆菌和布劳蒂亚菌种可能是转移性结直肠癌和接受西妥昔单抗+阿维单抗治疗的难治性非小细胞肺癌患者结局的潜在生物标志物。

Johnson等[15]在研究中探讨曲美替尼（T）与度伐利尤单抗（D）的组合是否可以通过成功启动和激活T细胞来改变免疫肿瘤微环境（TME），结果发现T+D 在使用难治性MSS mCRC 时表现出可接受的耐受性，但作者也指出在研究第一阶段的反应率不符合进入第二阶段的疗效标准，可能与转移性疾病的特定部位可能会影响新型免疫治疗联合试验的结局有关。

一项前瞻性、开放标签、多中心、II 期研究[16]还评价了度伐利尤单抗在微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）或聚合酶厄普西隆（POLE）突变的转移性或不可切除的结直肠癌患者中的临床疗效，结果发现度伐利尤单在患有MSI-H/dMMR 或POLE EDM 的结直肠癌患者中显示出有希望的临床活性，具有令人鼓舞的反应率和令人满意的生存结果，而在POLE突变的结直肠癌患者中，对度伐利尤单抗的临床反应可能仅限于EDM 患者。

3 联合用药在结直肠癌免疫治疗中的应用肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，而并非直接攻击癌细胞。

PD-1/PD-L1抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症，因此联合用药对提高抑制剂的治疗效果获得了广泛的关注。

张利东等[17]在研究将中晚期结直肠患者随机分为奥沙利铂静脉滴注治疗和联合7.5 mg/kg贝伐单抗静脉滴注治疗，结果发现联合用药不仅将治疗有效率由56.25％升高到85.71％，而且1年和2年生存率分别由71.88％、50.00％提高到92.86％、75.00％；此外治疗后联合用药组患者的血清CEA、CA199、CA125水平均显著较治疗前和同期单药治疗患者显著下降，而KPS评分显著提高；同时联合用药组患者的各类药物相关不良反应发生率并未与单药组患者出现明显差异。

由此可见，临床上利用贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨治疗晚期结直肠癌不仅疗效确切、可显著延长患者的短期生存率、降低其血清CEA、CA199、CA125水平，而且安全可靠。

吴楚海等[18]在研究中对结肠癌患者分别采用奥沙利铂+卡培他滨常规化疗（对照组）以及采用信迪利珠单抗联合贝伐珠单抗方案治疗（试验组），结果发现试验组不仅疾病控制率(DCR)、PTEN蛋白阳性表达率、CD3+和CD4+免疫细胞水平显著升高，而PI3K蛋白阳性表达率显著降低，同时两组患者脱发、皮疹、口腔黏膜炎及肝肾功能异常等不良反应的发生率未见差异，说明结肠癌患者应用信迪利珠单抗联合贝伐珠单抗有助于控制肿瘤生长，一定程度上调节体内细胞免疫功能以及降低治疗对患者免疫功能的影响。

马青青等[19]在研究中评价了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对微卫星高度不稳定(MSI-H)组和微卫星稳定(MSS)组的晚期结直肠癌疗效，结果发现MSI-H组ORR、DCR分别为41.2％、88.2％，高于MSS组的21.1％、63.2％，中位PFS也由MSS组的6.2个月延长至8.8个，同时两组不良反应发生率未见差异，说明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案在二线及以上方案治疗失败的晚期CRC患者中具有潜在的疗效和可控的不良反应，其中MSI-H型较MSS型CRC患者获益明显。

姬颖华等在研究中发现盐酸安罗替尼联合信迪利单抗对经临床标准治疗失败的MSS 型结直肠癌患者具有较好的治疗效果，可降低VEGF、TGF-β水平、抑制肿瘤生长并提高患者的免疫功能[20]。

周柳旦[21]在研究中也认为贝伐株单抗联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床疗效确切，能够有效提高治疗效果且具有较高的安全性。

刘慧敏[22]在研究中指出晚期结直肠癌采用贝伐珠单抗与化疗联合治疗可降低肿瘤标志物浓度、增强疗效；邓文静等[23]在研究中评价了贝伐珠单抗+mFOLFOX6治疗晚期转移性结直肠癌患者的应用价值，指出该方案不仅疗效好、不良反应可耐受，而且对左半结肠癌的PFS有获益的趋势。

4 小结结直肠癌已成为继肺癌后另一大常见的癌症，不仅发病率高，而且还具有较高的致死率，新辅助化疗和放疗后手术切除是局部晚期肠癌的标准治疗方法，但这可能会导致严重的并发症，降低生活质量。

随着临床免疫治疗理念的发展和应用，免疫治疗在结直肠癌的治疗价值获得了广泛的认可。

无论是一线治疗晚期结直肠癌患者，还是针对标准治疗方案无效的结直肠癌患者，通过开展免疫治疗后均可获得较为理想的治疗效果，不仅可显著延长患者的生存期，而且还可提高预后恢复效果以及促进生活质量。