2020年免疫学指标应用研究进展

免疫学指标应用研究进展

【提要】类风湿性关节炎(ＲA)是以关节滑膜炎为特征，以慢性多发性

关节炎为主要临床表现的一种自身免疫性疾病。其新的实验室血清免

疫学指标有蛋白类如血清淀粉样蛋白A(SAA)、正五聚蛋白3(PTX3)、

葡萄糖-6磷酸异构酶(G6PI)、脑信号蛋白7A(Sema7A)、免疫球蛋白

G4(IgG4)和各种细胞因子类如白细胞介素(IL)-20、IL-21、IL-33、

IL-34、IL-35等。这些指标可能与ＲA的发生发展相关，同时也可为

治疗及评估预后提供新思路。

风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ＲA)为一种病因未明的慢性、

以炎性滑膜炎为特征的系统性疾病。ＲA疾病的活动期一般有血小板、血沉、C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CＲP)、补体水平升高，类风

湿因子(rheumatoidfactor，ＲF)、抗瓜氨酸化蛋白抗体(anticitrul-linatedproteinantibodies，ACPA)及抗核抗体阳性等表现。最新的2010年ＲA分类标准和评分系统纳入了新的炎症标志物指标，提高了

诊断的敏感性，为早期诊断和治疗提供了重要依据［1］。同时，除了

经典的免疫学检查外，随着ＲA免疫机制研究的深入，有更多的免疫学指标被发现及应用，本文对ＲA的主要免疫学指标及其新进展进行综述。

1蛋白类

1．1血清淀粉样蛋白A血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA，SAA)是一

种急性时相蛋白，由肝脏产生，主要通过与血浆中的HDL结合发挥其

生物活性。既往许多研究表明SAA在多种自身免疫性疾病中表达升高，尤其当系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、关节炎

患者和正常人相比时，SSA在ＲA患者中表达水平更高，并且与疾病活

动度、CＲP、血沉呈正相关［2］。研究表明，SSA在ＲA中的作用机

制可能是通过P38有丝分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路来影响B类Ⅰ型清道夫受体

的表达，从而促进血管的生成［3］。还有研究显示，SAA比CＲP更能反映ＲA的疾病活动度［4］。提示SAA可能是与ＲA疾病活动度相关

性更高的生物学指标。1．2正五聚蛋白3正五聚蛋白3(pentraxin3，PTX3)在1992年被发现，它含381个氨基酸，属于正五聚蛋白超家庭。PTX3为一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞以外的多种细胞产生，正

常情况下以备用形式储存在中性粒细胞的特殊颗粒中，当出现组织损

伤及微生物感染等炎性反应时才释放出来，发挥其组织修复及重构作

用［5－6］。因其与心血管疾病有密切关系而备受关注，但最近研究

发现，其在自身免疫性疾病，如ＲA、系统性硬化症、小血管的血管炎

等疾病中呈高表达［7］。ACPA及ＲF阳性的患者关节液中PTX3水平

明显高于ACPA及ＲF阴性的患者;关节液PTX3水平与疾病活动度、局

部炎症标记物呈正相关［8］，提示在关节液中PTX3的升高与ＲA疾病发生发展有一定的相关性及特异性。还有研究表明，SAA可通过PTX3

诱导ＲA患者滑膜的炎症和免疫反应，共同促进疾病的发生发展［9］。1．3葡萄糖-6磷酸异构酶葡萄糖-6磷酸异构酶(glucose-

6phosphateisomerase，G6PI)是一种多功能物质，存在于真核生物、

细菌和原核生物中，具有多种免疫学活性，其主要生物学功能是对6-

磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖之间的转化起催化作用。2001年Schaller

等［10］在其建立的T细胞受体转基因小鼠关节炎模型(该模型的关节

炎类似于人类的ＲA)中检测到持续产生的G6PI抗体。之后的研究发现，ＲA组的血清和关节液中G6PI的酶活性及水平均高于骨关节炎组及正

常对照组［11］。在ＲA活动期患者的血清中抗G6PI抗体呈高水平表达且与疼痛和肿胀关节数呈正相关［12］，但抗G6PI抗体在ＲA、SLE 和干燥综合征中均可表达，缺乏疾病特异性。G6PI通过刺激成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、抑制细胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途径在ＲA的发生发展中发挥重要作用［13］。1．4脑信号蛋白7A脑信号蛋白7A(semaphorin7A，Sema7A)是一个首先在神经系统中发现的胞外信号分子。它是脑信号蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，同时也可以分泌到细胞外基质中，在多种组织中表达［14］。以往研究表明，它在免疫系统疾病(如多发性硬化病、接触性超敏反应、实验性自身免疫性脑脊髓炎、韦格纳肉芽肿病和ＲA等疾病)中有免疫调节作用［15－16］。最近研究发现，在ＲA患者血液和关节液中Sema7A 分子分泌增多，分泌型Sema7A增加了辅助性T细胞(helperTcell，Th)1/Th17细胞因子的分泌而且可以上调T细胞群中受体的表达，是ＲA一种很好的生物学标记物，同时实验表明抗Sema7A抗体减慢了胶原诱导性关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)小鼠模型的疾病进展，提示它在疾病的发病中可能起关键作用，是一个可能的治疗靶点［17］。1．5IgG4根据结构及生物学作用，IgG可分为4个亚型即IgG1至IgG4。IgG4亚型的一些生物学作用最近才被发现，且其对免疫系统各种效应细胞感受器的作用不同，目前已备受关注。研究显示，在ＲA、SLE等自身免疫性疾病中发现IgG4型自身抗体或IgG4阳性浆细胞的浸润［18－19］。目前对IgG4的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、泪腺炎、涎腺炎、肾病等疾病，而IgG4与ＲA关系的研究报道较少。有研究显示，ＲA患者炎症部位IgG4高表达，而且其水平高低与ＲA病情有一定的相关性，提示IgG4可能参与了ＲA的发病，可作为疾病活动度的新指标，同时发现在ＲA中IgG4与抗环瓜氨酸肽抗体具有相关性［20］。IgG4可能成为一个研究ＲA发生发展的新的切入点。

2细胞因子