乳腺癌的新药研发进展

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三阴性乳腺癌治疗进展

三阴性乳腺癌治疗进展发表时间：2019-06-06T15:52:05.893Z 来源：《健康世界》2019年4期作者：邓小玲1 程晓明2△曾峰2 吕俊远2[导读] 三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于其无人表皮生长因子、孕激素和雌激素三者受体的表达，所以在内分泌治疗和HER2靶向治疗中无法获益[1]。

1.遵义医学院；2.遵义医学院附属医院贵州遵义 563000摘要：乳腺癌是一种女性恶性肿瘤，十分常见。

三阴性乳腺癌指的是人表皮生长因子（HER2）、孕激素（PR）和雌激素（ER）三者受体均表达为阴性的一种乳腺癌，在乳腺癌中所占的比例为15至20%。

三阴性乳腺癌具有易复发、易转移、预后差等特点，具有较高的死亡率，近几年逐渐成为乳腺癌研究的重点。

现阶段临床治疗乳腺癌的方法主要为外科治疗（手术）、内科治疗（化疗、内分泌、靶向）。

关键词：三阴性乳腺癌；外科治疗；内科治疗；研究进展三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于其无人表皮生长因子、孕激素和雌激素三者受体的表达，所以在内分泌治疗和HER2靶向治疗中无法获益[1]。

目前临床上推荐三阴性乳腺癌患者接受化疗治疗，而化疗药物和治疗方案也在不断地探索和完善中[2]。

本文从外科治疗和内科治疗两个大方向综述三阴性乳腺癌的治疗进展。

1外科治疗对于三阴性乳腺癌患者来说，手术治疗是对疾病进行局部控制的第一治疗方案。

有大型临床试验显示，早期TNBC患者行以保乳手术或乳房切除术后给予放射治疗，结局基本无差异[3]。

但也有学者认为其局部复发率较高，经研究发现保乳手术和切除手术复发率基本相同，因此对于早期患者更提倡创伤小的保乳手术。

在李放、刘东的研究中[4]，TNBC患者接受保乳手术治疗后的局部复发率为8.6%、转移率为9.9%、5年总生存率为92.6%，结果令人满意，也说明了手术治疗的有效性和安全性。

但由于TNBC的高侵袭特性，在后期有很高的转移风险，针对转移性的患者，应县考虑缓解症状、控制并发症，防止疾病进展。

靶向乳腺癌的核酸适配体应用研究进展

靶向乳腺癌的核酸适配体应用研究进展岳东芳;张迈鹤;徐兆超;赵海东【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,实现乳腺癌的早期诊断和早期治疗意义重大.核酸适配体是经过指数富集配体系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)筛选得到的寡核苷酸序列,在肿瘤诊断及治疗方面拥有良好的应用前景.本文对靶向乳腺癌的核酸适配体及适配体作为载体和探针在乳腺癌诊疗中的作用进行综述.%Breast cancer is the most common malignant tumors in women around the world, which causes serious damage to women's health.Therefore, it has the great significance to achieve early diagnosis and treatment for breast cancer.Aptamers are oligonucleotide sequences screened for the systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX) and have good application prospect in cancer diagnosis and treatment.In this paper, we review aptamers targeted breast cancer therapy to explore the role as a carrier or probe in the diagnosis of breast cancer and to provide a new perspective for breast cancer diagnosis and treatment.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2017(039)002【总页数】9页(P181-188,192)【关键词】乳腺癌;核酸适配体;指数富集配体系统进化技术;诊断【作者】岳东芳;张迈鹤;徐兆超;赵海东【作者单位】大连医科大学附属第二医院乳腺外科,辽宁大连 116027;中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部,辽宁大连 116023;大连医科大学,辽宁大连116044;中国科学院大连化学物理研究所生物技术研究部,辽宁大连 116023;大连医科大学附属第二医院乳腺外科,辽宁大连 116027【正文语种】中文【中图分类】R73-34乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占所有癌症种类的22.9%[1]，也是导致女性癌症死亡的最主要原因，占所有女性癌症死亡患者的13.7%[2-3]。

晚期乳腺癌的化疗进展

【作者简介】朱珍（１９８４一），女，上海人，在读硕士研究生，主要从
事肿瘤化疗治疗的研究。
【通讯作者】张风春（１９５７一），男，吉林长春人，主任，教授，博士生
导师，丰＝要从事肿瘤综合治疗的临床和研究工作，侧重恶性肿瘤术后微转移的检较单药和联合使用紫杉类药物的临床试验开始进行。紫杉类与不同种类的化疗药进行联合化疗的研究有很多。但是大部分试验在比较各种方案下总生存期这方面的数据结果还相对不足。仅有－－ｄ，部分试验牵涉到这方面的交叉对比。ＰｉｃｃａｒｔＭＪ【Ｉ纠发表的一篇ｍｅｔａ分析针对１２项临床试验，分别对４２５６个晚期乳腺癌患者使用紫杉类单药化疗或紫杉类联合蒽环类作为一线化疗方案，比较使用各方案的病人的有效率、无进展期、总生存期。紫杉类或蒽环类单药化疗的ＨＲ比值及无进展期（ＨＲ＝１．１９可信区间［ＣＩ］＝１．０４—１．３６。Ｐ＝Ｏ．０１），总生存期为１．０１（ＣＩ＝０．８８—１．１６，Ｐ＝０．９０）。使用含紫杉类的联合化疗方案的患者，其有效率及无进展生存期有明显提高和延长。５含抗代谢类的化疗方案卡培他滨（希罗达），一种口服的５一氟尿嘧啶类抗代谢物类化疗药，针对晚期乳腺癌有很好的疗效¨引。美国食品和药品监督管理部门（ＦＤＡ）批准的用法用晟为：１２５０
，每周；ｅｎａｘａｒｂＡ２进ｍ／无ｇｍｄｏｃｅｔａ更ｘｅ能ｌ长０延１
，每３周）。比起使用多西展期。紫杉醇每周疗法的
他，赛８，１５，使用４７展望
疗效和Ａｂｒａｘａｎｅ每周疗法的疗效还没有进行试验比较。当前，乳腺癌的治疗已进入到蒽环类、诺维本、紫杉类和健择为主导的时代，尤其对Ｃ—ｅｒｂＢ一２阳性患者，对于一些偏晚期乳腺癌新辅助化疗、新辅助内分泌治疗将成为常规进入临床，当然，这些措施至少目前还不能说就是最终的治疗手段，而只是在现有的情况下不得不使用而已。利用疗效预测分子进行靶向选用化疗方案将是选择最佳化疗方案的一个有效方法，或者同时利用体外药物敏感试验或通过新兴的影象学手段筛选化疗药物也将大大提高疗效。晚期乳腺癌

全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势

全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势作者：李积宗张博文方淑蓓韩佳毛开云江洪波陈大明来源：《上海医药》2022年第25期李积宗，中共党员﹑高级工程师，上海市生物医药科技发展中心主任、上海医药行业协会副会长，长期从事生物医药领域科研项目管理、科技成果转化和软课题研究等工作，牵头建设运行上海市生物医药研发与转化功能型平台，熟悉上海生物医药科技创新政策，具有丰富的项目管理和成果转化经验。

通信作者：陈大明，研究员，长期从事生物医药等领域的科技情报研究，创新了基于关联索引的情报研究新方法，揭示了多学科交叉融合演进的范式，构建了用于专利价值和成果转化的评估框架，在软科学研究、知识产权分析、产业情报研究等方面带领团队完成了数十项研究课题，有力支撑了多种决策。

摘要：新型抗肿瘤药物已成功用于规避常规策略的某些局限性，同时提供更高的敏感性和特异性、更高的生物利用度和改善的综合治疗效果。

本文总结了过去70年的抗肿瘤药物开发里程碑，综述了基于肿瘤标志性特征的14类抗肿瘤药物开发路径，并且从多学科交叉融合的视角探索了抗肿瘤药物开发中的前景。

关键词：抗肿瘤药物多学科研究中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0001-o8引用本文李积宗，张博文，方淑蓓，等.全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势[J.上海医药，2022，43（S2）：1-8.Noval anti-tumor drugs： global advances and trendsLlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research過去数十年来，全球肿瘤治疗巨大需求的拉动力、多种技术融合创新的驱动力，共同推动了全球抗肿瘤药物研发的快速发展。

强辅双月谈：连战连捷！ELEANOR研究重磅更新强势亮相

强辅双月谈：连战连捷！ELEANOR研究重磅更新强势亮相德国、奥地利和瑞士开展的首个评估真实世界HER2阳性早期乳腺癌奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的ELEANOR研究中期分析结果在继2022年5月闪耀登录欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会后，时隔7个月再次迎来重大更新，并以优越结果强势亮相第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）[1]，ELEANOR研究引起肿瘤学界高度关注与广泛讨论。

“研究背景近年来，在研究人员孜孜不倦的钻研求索下，HER2阳性早期乳腺癌相关治疗手段取得蓬勃进展，相关治疗理念也精进不休，基于此，HER2阳性早期乳腺癌的复发风险得到了有效降低。

然而研究发现，随着时间的推移，仍有相当比例的乳腺癌患者会经历复发 [1]。

奈拉替尼是有效的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂。

ExteNET研究证实，奈拉替尼与安慰剂相比，意向治疗人群5年无浸润病变生存率绝对值提高2.5%（90.2%比87.7%，风险比：0.73，95%置信区间：0.57～0.92）[2]。

根据ExteNET研究探索性分析，曲妥珠单抗新辅助治疗后未病理完全缓解患者和/或完成全疗程奈（≥11个月）拉替尼治疗患者获益更显著。

腹泻是ExteNET研究最常见的3级不良事件（奈拉替尼组39%，未对腹泻进行预防管理，腹泻累积持续时间中位5天；安慰剂组1%）通常可以通过适当的预防和治疗进行管理。

而于2022年登陆ESMO、SABCS的ELEANOR研究是首个在德国、奥地利和瑞士进行的真实世界非干预研究，探讨了奈拉替尼用于早期乳腺癌。

“研究方法该研究计划入组300例HER2阳性早期乳腺癌成年女性患者。

主要终点为患者对奈拉替尼治疗的依从性（即≥75%的治疗日使用了奈拉替尼）。

次要终点包括计划接受奈拉替尼治疗的患者特征、奈拉替尼治疗的细节、后续复发情况、奈拉替尼的安全性耐受性以及健康相关生活质量。

本次报告是根据200例入组患者的预先计划中期分析结果。

新靶点雄起！FGFR两款新药获批，专治难治肿瘤，再掀起跨癌种治疗热潮！

F G F R靶点异常可以见于各个肿瘤，在⼀项4853例的N G S检测结果发现，F G F R通路异常的发⽣频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上⽪癌、乳腺癌、⼦宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。

常见的F G F R通路异常包括扩增、突变和重排。

其中基因扩增、基因突变以及染⾊体重排分别占⽐为66%、26%及8%；F G F R1、F G F R2、F G F R3及F G F R4在发病患者中占⽐为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。

膀胱癌患者的F G F R基因异常的⽐例最⾼，为32%，乳腺癌为18%，⼦宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。

具体如下：在临床上，F G F R突变可以致癌，相关的例⼦有：⑴F G F R1扩增与鳞状⾮⼩细胞肺癌、乳腺癌有关；⑵F G F R2突变与⼦宫内膜癌、胃癌有关；⑶F G F R2融合与肝癌有关；⑷F G F R3融合与⾻髓瘤有关；⑸F G F R3突变与膀胱癌有关；⑹F G F R4扩增/突变已见于横纹肌⾁瘤患者。

近年，多款F G F R抑制剂进⼊临床研究阶段，并且有2个新药获批上市，1个进⼊优先审评。

P F S（⽆进展⽣存期）和中位O S（总⽣存期）分别为6.9和21.1个⽉。

就在前不久P e m i g a t i n i b⼆线治疗局晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期临床试验F I G H T-202于国际顶级期刊《柳叶⼑·肿瘤学》（T h e L a n c e t O n c o l o g y）正式发表。

2.I n f i g r a t i n i b（B G J398）：被纳⼊优先审评I n f i g r a t i n i b是⼀种⼝服给药的选择性F G F R-T K I，2020年1⽉初被F D A授予快速通道资格。

既往的⼀项研究纳⼊71名患有F G F R2融合/易位的胆管癌患者，其中62%为⼥性患者，38%为男性患者。

治疗晚期乳腺癌新药——瑞博西尼(ribociclib)

治疗晚期乳腺癌新药——瑞博西尼(ribociclib)陈本川【摘要】瑞博西尼(ribociclib)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌.2016年8月9日获美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法资格.FDA于2016年11月9日接受诺华制药有限公司瑞博西尼的新药上市申请,作为一线治疗药物,与来曲唑组合用药.FDA给予优先审查资格,于2017年3月17日正式批准上市,商品名为Kisqali(R).该文对瑞博西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)008【总页数】7页(P945-950,后插1)【关键词】瑞博西尼;细胞周期蛋白;依赖性激酶4/6激素受体;表皮生长因子受体-2;癌,乳腺【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司,武汉430205【正文语种】中文【中图分类】R978.7;R512.62·世界新药信息·DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.08.027乳腺癌是在乳腺上皮组织出现的恶性肿瘤，99%发生在女性，其发病率位居全球女性癌症之首。

乳腺不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。

癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞随血液或淋巴液播散至全身，形成转移性癌变，危及生命。

目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤和第一“杀手”，已是当前社会的重大公共卫生问题。

Ribociclib暂译名为瑞博西尼，其他译名为瑞博西林、瑞布西利、瑞布昔利布等，代号LEE-011。

瑞博西尼的活性组分是游离碱，稳定成分是琥珀酸盐，英文化学名为Butanedioic acid，7-cyclopentyl- N，N- dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，中文化学名为琥珀酸7-环戊基- N，N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基) -吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酰胺。

内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展

综　述内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展龚　攀,赵德重,刘若冰,王子男,郑　斌　(昆明医科大学附属延安医院乳腺外科,云南　昆明　650051)[关键词]　内分泌治疗;靶向治疗;激素受体;晚期乳腺癌基金项目:昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者:郑　斌激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分,它与其他乳腺癌一样,严重地威胁着女性患者的生命㊂目前,内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年,随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究,让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗,使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高,为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述㊂激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法,降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的长期治疗,仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此,晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注,如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4],此外还有几种细胞内信号通路的改变,包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来,已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物,可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐,并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里,我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1　内分泌治疗现状当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等),芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD,氟维司群)[6]㊂近年来,内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而,随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现,内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂2　内分泌联合靶向治疗进展2.1　内分泌联合CDK4/6抑制剂:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂,与雌激素受体途径的激活密切相关,而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用,而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程,从而调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前,主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明,与单独的内分泌治疗相比,在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示,在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用,后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实,帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑,结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高,并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效,显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率,并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中,比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合,发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑,阿那曲唑,他莫昔芬和氟维司群)的组合,研究结果发现二药联合后可显著改变PFS,而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中,与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比,玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比,玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比,玻玛西尼在结构上是最不相似的,还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,除了诱导G1细胞周期停滞外,还可以通过其他作用机制发挥作用,而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药,逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂2.2　内分泌联合mTOR抑制剂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调节各种基本细胞过程,包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等,位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司,其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib㊂在HR+/HER2-患者中,已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合,包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬;在一项BOLERO-2研究中显示,使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较,结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外,在一项MANTA2期随机临床试验研究中,比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中,其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃tusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月),而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说,内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂2.3　内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见,其突变率几乎达到了45%左右,而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁taselisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者,结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月),即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明,如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群,他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效,结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中,并体现出不错的治疗效果,特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外,其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中,相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂2.4　内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K信号通路中的关键生长调节剂,但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信号传导,从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象,并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以,抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206,但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中,观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效,且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行,相信在不久之后,会有更多的令人满意的结果出现㊂3　其他治疗联合其他信号通路抑制剂:现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析,内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS,但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前,这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中,相信会有更好的结果出现㊂4　未来展望随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来,并被证实和批准上市进入临床应用,如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中,但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题,如何选择最佳的联合治疗方案,如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上,通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效,改善了患者的预后,将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂5　参考文献[1]　Samuel CA,Turner k,Donovan HAS,et al.Provider perspec-tives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy-related symptom management[J].Support Care Cancer, 2017,25(12):3723-3731.[2]　Gao Pin,You Lili,Wu Di,et al.Adherence to endocrine therapy among Chinese patients with breast cancer:current status and recommendations for improvement[J].Patient Prefer Adher⁃ence,2018,12(1):887-897.[3]　Reinert Tomas,Barrios Carlos H.Optimal management of hormone receptor positive metastatic breast cancer in2016[J].T⁃her Adv Med Oncol,2015,7(6):304-20.[4]　Hayes EL,Lewis-Wambi JS.Mechanisms of endocrine re⁃sistance in breast cancer:an overview of the proposed roles of non⁃coding RNA[J].Breast Cancer Res,2015,17(1):40. 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[26]　Manning BD,Toker A.AKT/PKB Signaling:Navigating the Network[J].Cell,2017,169(3):381-405. 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激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展

激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展夏雯;王树森【摘要】Hormone therapy is a major treatment option for hormone-receptor-positive (HR+) breast cancer. Resistance to hormone therapy is the major reason for disease recurrence and progression. Recent studies have identified several resistance mechanisms that lead to the estrogen-independent growth of HR+breast cancer and were exploited to develop novel target drugs, including cyclin-de-pendent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor, mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, epidermal growth factor receptor family inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor, histone deacetylase inhibitor, fibroblast growth factor receptor inhibitor, insulin-like growth factor receptor inhibitor, and checkpoint inhibitor. These inhibitors are being developed to block resistance pathways and improve the efficacy of hormonal therapy. Among these drugs, the mTOR inhibitor everolimus and the CDK4/6 inhibitor palbociclib are currently approved in the United States to treat metastatic HR+breast cancer. In this study, we summarize the frontier advances in the combination of hormone and target therapies.%内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段.内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因.近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制,开发出相应的靶向治疗药物,其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、mTOR抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂,以及免疫检查点抑制剂等.这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效,其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和palbociclib.本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)013【总页数】5页(P635-639)【关键词】激素受体阳性乳腺癌;内分泌治疗;靶向治疗【作者】夏雯;王树森【作者单位】中山大学肿瘤防治中心内科,华南肿瘤学国家重点实验室,协同医学创新中心广州市 510060;中山大学肿瘤防治中心内科,华南肿瘤学国家重点实验室,协同医学创新中心广州市 510060【正文语种】中文王树森教授，医学博士，硕士生导师。

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乳腺癌的新药研发进展
乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。

随着科技的发展，越来越多的新药被研发出来，为乳腺癌患者带来了
新的希望。

本文将介绍乳腺癌新药的研发进展，包括靶向治疗药物、
免疫治疗药物和基因治疗药物等方面的内容。

一、靶向治疗药物
靶向治疗药物是指通过作用于肿瘤特定的分子靶标，阻断癌细胞的
生长和扩散。

在乳腺癌的研发中，已经有一些靶向治疗药物获得了临
床应用。

其中，最为常见的是赫赛汀（Herceptin）。

赫赛汀是乳腺癌HER2位点突变的患者的首选药物。

它通过抑制HER2受体，阻断癌细胞的增殖和扩散，从而达到治疗的效果。

近年来，赫赛汀的研发也取得了一些新的进展。

例如，研究人员正在尝试将赫
赛汀与其他化疗药物联合应用，以提高疗效，并减少药物对患者的毒
副作用。

除赫赛汀外，还有一些新的靶向治疗药物正在研发中。

例如，
CDK4/6抑制剂在乳腺癌的治疗中显示出了很大的潜力。

这类药物通过
抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）的活性，阻断癌细胞的增殖，从而发挥治疗作用。

目前，CDK4/6抑制剂已经进入了临床试验阶段，
初步结果显示其在乳腺癌治疗中的疗效良好。

二、免疫治疗药物
免疫治疗药物通过激活患者自身免疫系统，增强对癌细胞的识别和
杀伤能力。

在乳腺癌治疗中，免疫治疗药物也在逐渐应用。

PD-1抑制剂是乳腺癌免疫治疗领域的重要进展之一。

该药物可阻断癌细胞通过与PD-1受体结合来逃避免疫系统攻击的机制，从而增强免
疫系统对癌细胞的杀伤作用。

临床试验结果显示，PD-1抑制剂在一些
乳腺癌患者中具有显著的疗效，并且毒副作用相对较小。

此外，CAR-T细胞疗法也在乳腺癌治疗中展现出了巨大的潜力。

这
种治疗方法通过提取患者自身的T细胞，经过基因修饰后再注入患者
体内，使T细胞具有更强的杀伤癌细胞能力。

研究显示，CAR-T细胞
疗法在治疗难治性乳腺癌中取得了一定的效果，并带来了长期的生存
率提高。

三、基因治疗药物
基因治疗药物是指通过干预癌细胞的基因表达、修饰或修复，来恢
复正常细胞功能，抑制或杀死癌细胞。

在乳腺癌研发中，基因治疗药
物也有一定的进展。

例如，PARP抑制剂是一类主要用于治疗乳腺癌BRCA1/2基因突变
患者的药物。

它通过抑制PARP酶的活性，阻断癌细胞的DNA修复能力，引起癌细胞死亡。

研究显示，PARP抑制剂在BRCA1/2基因突变
阳性患者中具有良好的治疗效果。

另外，研究人员还在探索其他基因治疗药物的应用。

例如，CRISPR-Cas9基因编辑技术的发展为乳腺癌基因治疗带来了新的希望。

这一技术能够直接修复、删除或添加DNA序列，有望成为乳腺癌个体化治疗的重要手段。

总结：
乳腺癌的新药研发进展给患者带来了新的希望。

靶向治疗药物、免疫治疗药物和基因治疗药物的不断研究和创新，为乳腺癌治疗提供了更多的选择和机会。

尽管还有很多挑战和待解决的问题，但相信在科学家们的不断努力下，乳腺癌的治疗将会取得更大的突破，为患者带来更好的生活质量。