氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系_赵靖平

利培酮药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系

【摘要】目的探讨吸烟与性别对利培酮药代动力学及稳态浓度的影响，以及利培酮、九羟利培酮稳态浓度与疗效、不良反应的关系。方法对30例精神分裂症患者进行利培酮药代动力学研究。结果吸烟者的利培酮稳半衰期、达峰浓度和稳态浓度明显低于非吸烟者（P＜0.01）。利培酮、九羟利培酮稳态浓度和二者总浓度与TESS呈显著正相关（P＜0.01），与BPRS、SAPS和SANS无显著相关，但有效组血药浓度高于无效组（P＜0.05）。结论利培酮血药浓度监测有一定临床意义，血药浓度以20～60 μg/L为宜，而吸烟则可降低利培酮的血药浓度。

【关键词】利培酮；九羟利培酮；药代动力学；精神分裂症

利培酮为作为一种新型的非典型抗精神病药物，对精神分裂症疗效显著[1]并对老年痴呆引起的精神症状也有较好的疗效。我们更深一步研究性别和吸烟对利培酮药代动力学的影响、利培酮及九羟利培酮稳态浓度与治疗疗效的关系，为合理使用利培酮提供信息。

1 资料与方法

1.1 入组标准符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版的精神分裂症标准[2]的住院患者，可为初发或复发者。经检查，患者心、肝、肾功能正常，血象正常。近1周未服用抗精神病药，6 周内未服用长效抗精神病药。吸烟者的吸烟史须＞1 年，每天吸烟量≥10支。

1.2 病例资料全部病例均来源于广东省中山市第三人民医院的精神分裂症住院患者，符合上述入组标准。

1.2.1 药代动力学研究样本：共30例，分为男性吸烟组 10 例，男性非吸烟组 10例，女性组（非吸烟者）10 例；年龄20～50岁，平均29.16 岁。3 组病例年龄均进行匹配，相差不超过3岁。

1.2.2 稳态浓度与治疗效应研究样本：共60例，男性42例（其中非吸烟者20例），女性18例（均不吸烟）；年龄16～53岁，平均28.17岁。

1.3 给药方法入组病例单用利培酮治疗。第1周为增量期，第2开始按4

一项在中国精神分裂症受试者中评估氯氮平片的生物等效性研究

◇临床药理学◇

摘要目的：建立人血浆中氯氮平含量测定的UPLC-MS/MS分析方法评价国产和原研氯氮平

片在中国精神分裂症患者体内的生物等效性和

安全性。方法：：采用两制剂、两周期、两序列交

叉设计，24例受试者多剂量口服两种氯氮平片

（每12h口服100mg），用UPLC-MS/MS方法测定

其血药浓度，计算主要药动学参数，评价两种氯氮

平片的生物等效性。结果：人血浆中氯氮平含量

测定分析方法的线性范围为5～2000ng/mL，批

内、批间精密度［RSD（%）］均小于5%。受试制剂

与参比制剂的主要药动学参数：Tmax,ss分别为

1.01～5.02h和1.00～5.00h；Cmax,ss分别为

（665.0±279.3）、（679.5±240.3）ng/mL；AUC0-τ分别

为（5408.1±2918.2）、（5389.5±2223.6）ng∙h∙mL-1；受试制剂和参比制剂药动学参数Cmax,ss、

AUC0-τ几何均值比的90%置信区间分别落在

86.15%～106.25%和87.69%～104.51%。结论：

建立的分析方法灵敏、快速、准确，两种氯氮平

片在受试者体内生物等效。关键词氯氮平；超高效液相色谱质谱联用法；

药动学；稳态；生物等效性

中图分类号：R969.1；R971+.4

文献标志码：A

文章编号：1009-2501(2023)10-1121-10doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.005精神分裂症是一种严重的神经精神疾病，影

响全球近1%的人群［1］。抗精神病药物是目前主

要的治疗方法，该类药物常分为第一代抗精神病

药（又称典型抗精神病药物）和第二代抗精神病

药物（又称非典型抗精神病药）［2-3］。氯氮平自1958年被发现［4-5］，为第二代抗精神病药物的代

表。上市50余年饱受监管机构关注且一度撤市

失宠，现仍是治疗抵抗或有自杀倾向精神分裂症

患者最有效的药物［6-8］。

越来越多临床证据表明精神分裂症患者耐

氯氮平片说明书

【药品名称】

通用名：氯氮平片

曾用名：

商用名：

英文名：Clozapine Tablets

汉语拼音：Lüdanpin Pian

本品主要成分为氯氮平，其化学名称为：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-

二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓。

其结构式为：

C18H19ClN4 326.84

【性状】

本品为淡黄色片。

【药理毒理】

本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多

巴胺（DA1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体的也有阻滞作用，对

多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1），抗组胺（H1）及

抗?-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。

能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。

【药代动力学】

口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分

布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%~60%，有肝脏首过效应。

服药后3.2小时(1~4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2?）平均9小时（3.6~14.3

小时），表观分布容积（Vd）4.04~13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%

以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的

N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显

高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。

本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。

【适应症】

本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性

与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与

精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神

病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症

氯氮平治疗精神分裂症血药浓度与剂量,疗效及付反应关系...

盛小奇;华卡

【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》

【年(卷),期】1990(016)002

【摘要】51例精神分裂症病人随机分为两组:氟氮平低剂量组(300mg/日),高剂量组(600mg/日)。疗程4周。用BPRS及TESS量表进行分析。高效液相色谱法测定氯氮平血浆浓度。结果表明:(1)氟氮平血浓与剂量呈中等程度正相关(P0.05);(3)高剂量组付反应明显大于低剂量组(P0.05);(6)女性平均血浓高于男性(P<0.01);(7)推荐单用氯氮平治疗精神分裂症的合宜血浆范围为300—600ng/ml。

【总页数】2页(P90-91)

【作者】盛小奇;华卡

【作者单位】不详;不详

【正文语种】中文

【中图分类】R749.305

【相关文献】

1.在氯氮平治疗精神分裂症病人中第2周血药浓度与第4周疗效的关系 [J], 朱新凤;孙旦晖;高小宁;肖红;张石宁;喻东山

2.奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量与临床疗效、不良反应的相关性分析 [J],

龚坚;宋伟明

3.氯氮平治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效及不良反应的关系 [J], 石向群;李红;李卫东 4.氯氮平治疗精神分裂症疗效与血药浓度的关系 [J], 陈刚;姜维林

5.氯氮平治疗难治性精神分裂症血药浓度与临床疗效的关系 [J], 杨福收;吕路线;郭志华;徐建强;魏平

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氯氮平治疗慢性精神分裂症血药浓度与临床疗效探讨

吴忠胜;江俊康

【期刊名称】《南通医学院学报》

【年(卷),期】1995(015)002

【摘要】氯氯平治疗慢性精神分裂症３０例，分析血液药物浓度与临床疗效间的关系，结果显示：口服氯氮平治疗剂量与血药深度之间呈正相关；治疗６个月时，血药浓度与ＢＰＲＳ评分之间呈负相关，疗效以残留型更为明显：工作特征曲线示；氯氮平治疗慢性精神分裂症有效血药浓度的阈值为４５０ｎｇ／ｍｌ．

【总页数】2页(P224-225)

【作者】吴忠胜;江俊康

【作者单位】不详;不详

【正文语种】中文

【中图分类】R749.305

【相关文献】

1.阿立哌唑合并氯氮平治疗慢性精神分裂症45例的临床观察 [J], 汪富军;周之平

2.浅析氨磺必利联合氯氮平治疗慢性精神分裂症的临床效果 [J], 潘立巍

3.氨磺必利联合氯氮平治疗慢性精神分裂症的临床效果 [J], 朱怀轩;唐焕芬

4.氯氮平治疗慢性精神分裂症血药浓度与药效关系的临床观察 [J], 张克文

5.阿立哌唑联合氯氮平治疗慢性精神分裂症的临床效果及对糖脂代谢的影响 [J],

曹杰;周宜新;周文琼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买

氯氮平日剂量与精神分裂症患者稳态血药浓度相关性分析

张文英;刘利盛;沈广虎

【期刊名称】《四川精神卫生》

【年(卷),期】2015(28)3

【摘要】目的探讨精神分裂症患者服用氯氮平日剂量与稳态血药浓度之间的关系，为指导临床合理用药提供参考。方法回顾分析服用氯氮平的精神分裂症患者病历，选取2013年6月-2014年6月在天津市安定医院住院的精神病患者，男性218例，女性157例。均采用高效液相色谱法检测住院患者血清氯氮平稳态血药浓度，并按日剂量分组，将其中位数进行等级相关性分析。结果氯氮平日剂量与稳态血药浓度呈正相关（男性组r=0.951， P﹤0.01；女性组r=0.983，P﹤0.01）。结论氯氮平稳态血药浓度与精神分裂症患者服药日剂量呈正相关。%Objective To

explore the relationship ketween daily dose of clozapine and steady serum

drug concentration in pa=tients with schizophrenia,and to provide

guidelines for rational application of clozapine in clinical practice. Methods

Medical records of psychiatric patients with clozapine were researched

retrospectively,select of hospitalized patients from June 2013 to June 2014

in Tianjin Anding Hospital,including male 218,female 157. Serum drug

concentration of clozapine which was determined ky HPLC. Data was

氯氮平的疗效与副作用机制（7）？

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

氯氮平的代谢在肝脏细胞色素P450( cytochrome P450,CYP)酶系有多种酶参与,且由于多受体作用而药理机制复杂,容易与其他药物产生具有临床意义的药物相互作用,导致药理作用和毒副反应的改变。

因此,掌握氯氮平的药物相互作用（William J.Newman,Brianne

M.Newman,2016）,对指导临床合理用药具有重要意义。

（1）相互作用

氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4、2C19酶和葡萄糖醛酸结合代谢，次要经2D6和2C9酶代谢。

①抗生素及其他增加氯氮平血浓度的药物

氯氮平与抗生素（红霉素），其他（奥美拉唑、西咪替丁、奎尼丁、特比萘芬）联用，可能提高氯氮平的血药浓度，相互作用机制是CYP2D6及CYP3A4抑制剂。

环丙沙星：氯氮平主要经1A2酶代谢，抗菌素环丙沙星重度抑制1A2酶，从而抑制氯氮平代谢，中度增加氯氮平血浓度(增幅20%～50%)。Brouwers等(2009)报告1例服环丙沙星增加氯氮平血浓度2倍，另1例因升高氯氮平血浓度而致横纹肌溶解。

案例：一位患精神分裂症的老年妇女，多年来服用氯氮平12.5毫克，一日2次，幻听、妄想及思维障碍等症状一直控制得尚好。前些日子因尿路感染服用非精神科医生开给的环丙沙星一些时间后，家人发现她出现烦躁、异常兴奋、谵妄、流涎及眩晕症状，立即送精神病院急诊。

氯氮平的最佳血浓度

- 1 - 氯氮平的最佳血浓度

氯氮平是一种常用的抗精神病药物，广泛用于治疗精神分裂症、双相障碍、抑郁症等精神疾病。然而，氯氮平的使用需要严格控制血药浓度，以确保疗效和安全性。本文将探讨氯氮平的最佳血浓度及其影响因素。

一、氯氮平的药代动力学

氯氮平是一种苯二氮平类抗精神病药物，主要作用于多巴胺和5-羟色胺受体，从而调节神经递质的水平，改善精神症状。氯氮平的药代动力学主要包括吸收、分布、代谢和排泄四个方面。

1. 吸收：氯氮平口服后迅速吸收，血浆峰浓度可在2-4小时内达到最高值。口服氯氮平的生物利用度为60-80%。

2. 分布：氯氮平主要分布在脑组织、肝脏、肺和肾脏等组织中。它能够穿过血脑屏障，进入中枢神经系统，发挥药效。

3. 代谢：氯氮平在肝脏中经过CYP3A4酶的代谢，形成代谢产物-脱乙基氯氮平（N-去乙基氯氮平），它的药效与氯氮平相当。代谢产物主要通过肝脏和肾脏排泄。

4. 排泄：氯氮平和其代谢产物主要通过尿液和粪便排泄。它们的半衰期分别为21-54小时和30-86小时。

二、氯氮平的最佳血浓度

氯氮平的最佳血浓度是指在治疗精神疾病的过程中，血浆中药物浓度达到最佳的治疗效果和安全性的范围。根据临床研究和实践经验，氯氮平的最佳血浓度范围为350-450 ng/mL。 - 2 - 1. 治疗效果：氯氮平的治疗效果与血药浓度呈正相关。血药浓度过低可能导致治疗失败，血药浓度过高则可能出现药物不良反应。因此，维持适当的血药浓度是保证治疗效果的关键。

2. 安全性：氯氮平的不良反应与血药浓度密切相关。血药浓度过高时，可能出现锥体外系症状、心律失常、白细胞减少等不良反应。因此，控制血药浓度在安全范围内，可以减少不良反应的发生。

三、影响氯氮平血浓度的因素

氯氮平的血浓度受多种因素影响，包括个体差异、药物相互作用、遗传因素、饮食等。

氯氮平治疗精神分裂症临床疗效与血浓度再分析

２０１０年Ｏ６月　第２２卷上半月第ｌ１期　中国民康医学　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｅｏｐｌｅ￣Ｈｅａｌｔｈ　Ｊｕｎ，２０１０　Ｖ０１．２２　ＦＨＭ　Ｎｏ．１１　

【论　著】　

氯氮平治疗精神分裂症临床疗效与血浓度再分析　

彭星星　，钟潇琦　，姜　南　，郑洪波　

（１．阳江市复退军人医院，广东阳江５２９５００；２．广州市精神病医院）　【摘要】　目的：探讨氯氮平治疗精神分裂症的临床效应与剂量、血药浓度的关系。方法：用不同剂量氯氮平治疗精神分裂症６４例（Ａ　

组２００　ｍｅ＝／日，２２例；Ｂ组４００　ｍｇ／日，２４例；Ｃ组６ＯＯ　ｍ昏／日，１８例），用简明精神症状评定量表（ＢＰＲＳ）和临床总体印象量表（ＣＧＩ）及副反应量　表（ＴＥＳＳ）评定疗效及不良反应，并测定治疗第２、４、８周末晨服药前的稳态血浓度，共观察８周。结果：（１）三组比较总有效率，ＢＰＲＳ总减分　

率，ＴＥＳＳ增分值均有显著差异（Ｐ＜０．０５）；（２）氯氮乎血浓度与剂量呈正相关；（３）血浓度与结束时ＢＰＲＳ评分之间呈负相关（Ｐ＜０，０５）；（４）　高剂量组不良反应明显大于低剂量组（Ｐ＜０．０５）；（５）血浓度与ＴＥＳＳ评分之间的关系尚不能确定（Ｐ＞０．０５）。结论：推荐单用氯氮平治疗精　神分裂症的稳态血药浓度为４００　ｇ／Ｌ左右。　【关键词】　精神分裂症；氯氮平；血药浓度　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—０３６９．２０１０．１１．０１８　中图分类号：　Ｒ７４９．３　文献标识码：　Ａ　文章编号：　１６７２—０３６９（２０１０）ｌ１—１３８３一Ｏ３　

Ｔｈｅ　ｃｆｉｎｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　

ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ　ｗｉｔｈ　Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ　

ＰＥＮＧ　Ｘｉｎｇ—ｘｉｎｇ　，ＺＨＯＮＧ　Ｘｉａｏ—ｑｉ　，ＪＩＡＮＧ　Ｎａｎ２，ｅｔ　ａｌ　

370例格林_巴利综合征患者临床资料分析

系

:177例患者中氯氮平血药浓度

>350μ

g/L者

132例

,其中痊愈

7例

(

51

3%)

,显效

27例(

221

5%)

,有效

87例(

651

9%)

,无效

11例(

81

3%)

,

总有效为

121例(

911

7%)。氯氮平血药浓度

>350μ

g/L的患者为

45

例

,有效组

25例(

51%)

,无效

22例(

49%)。经

Pearson相关分析

,氯氮

平血药浓度

>350μ

g/L者有效与无效有显著性差异(χ2

=371

699a

,df

=3,

P<01

001)。血药浓度因个体差异因素

,最高达

1260μ

g/L,最低

97μ

g/L。

2　讨论

对

177例住院病人血药浓度测定的结果分析

,

氯氮平血药浓度

>350μ

g/L以上有

121例

,占有效病人(

148)的

811

75%,与无效组对

照有显著性差异(

P<01

001)。提示临床疗效以

350μ

g/L作为预测指

标是有意义的。这与

Perry(

1991年)[6]

,Kronig(

1995年)[7]

报道一致。

以往有关氯氮平血药浓度与效应的研究都是以剂量分组

,由于

个体差异的原因血药浓度相差

4～

5倍

,最大可达

10倍

,为了能更为

准确、合理探讨其关系

,本分析以血药浓度分组

,相对地可部分消除

因吸收、代谢等因素的影响

,其结果较为客观。

参考文献

1　赵靖平

,李焕德

,彭文兴

,等

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与临床效应的关系

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,陈　浩

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.国外医学

精神病学分册

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4)

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3　

M.Thorup,R.Fog.Clozapnetreatmcntofschizophrenicpatients.ActaPsy2

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,药效学及副作用关

系的临床研究

.中国药学杂志

,1993,28(

7)

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5　赵靖平

,李焕德

,彭文兴

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.氯氮平药动学影响因素及血药浓度与临