口服糖尿病降糖药物机制及选择

口服糖尿病降糖药物机制及选择

由于对糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗措施，目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、和治疗措施个体化的原则。治疗目的不仅是纠正糖代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，维持良好的健康和劳动（学习）能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，还应把提高病人生活质量作为重要的指标。循证医学研究结果表明，应用强化治疗使血糖接近正常，可减少微血管病变（糖尿病特异性的并发症）的发生。大血管的病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略应全面治疗心血管危险因素，强调早期干预，并纠正脂代谢紊乱，严格控制血压，抗血小板治疗，处理肥胖及戒烟。口服降糖药主要用于治疗2型糖尿病（T2D）。T2D的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌胰岛素的功能异常，疾病早期表现为餐后血糖升高，进一步发展，出现内源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。随着对T2D发病机制研究的不断深入，针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，近年来陆续出现一些新的口服制剂。现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类：

一、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。

二、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。

三、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂。

四、增强胰岛素作用的药物：TZD。

常用口服降糖药物的作用机制和临床特点见表一。

一、促进胰岛素分泌的药物：包括磺脲类药物和格列奈类药物。

（一）磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）是最常用的降糖药，由磺酰基和辅基构成，磺酰基决定降糖作用，辅基决定降糖的效能。上世纪50年代出现第一代的SU，60年代发明了以格列本脲为代表的第二代。SU降糖作用确切，副作用较少，单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L (60-70mg/dl)，降低糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特点和用法见表二。1．降血糖的作用机制

SU降糖的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。

SU促进胰岛素分泌的作用位点是胰岛β细胞膜的ATP敏感的钾离子通道（KATP）。KATP由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流型钾离子通道（Kir）6.2组成（内向整流型钾离子通道指存在Mg+和多胺（精胺）时，产生内向性钾离子电流，但在正常细胞的膜电压范围内，Kir只产生外向性的钾离子电流，6.2代表Kir基因家族中第6个亚型的第2成员）。kir6.2是跨膜的离子通道，是KATP的功能单位。磺脲类药物受体（SUR）属于ATP结合盒(ABC) (ATP-binding cassette)或转运ATP酶(Traffic Adenosine Triphosphatase，ATPase) 超家族的成员，具有两个核苷酸的结合折迭区(Nucleotide Binding Folds，NBFs)。SUR感受细胞内ATP浓度的变化，是KATP的调节单位。细胞内ATP浓度升高时，KATP关闭，ATP浓度降低时，KATP开放。目前发现SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.2）×4。胰岛β细胞膜的KATP 类型是（SUR1/ Kir6.2）× 4 。SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，减少钾离子外流，使细胞膜去极化，随后激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，增加细胞膜外的钙离子内流，升高细胞内的钙离子浓度，激活细胞的胞吐作用，促进胰岛素分泌。

体内研究未能确定SU本身是否具有增加胰岛素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制内源性葡萄糖生成和增强周围组织对葡萄糖的利用，可能是继发于促进内源性胰岛素分泌的结果，因为SU显示这些作用时常常伴随着内源性胰岛素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D

用生长抑素抑制内源性胰岛素分泌后，SU并没有显示出类似的作用。SU的这些作用也可能是继发于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的结果。

2．SU对胰腺外组织KATP的可能作用

KATP广泛存在于胰腺外组织，如心肌细胞、大脑、骨骼肌等，但种类不同。胰腺β细胞和大脑的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，构成血管平滑肌的KATP则是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2对SU具有高度亲和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）对SU的敏感性较低，如SUR2/Kir6.2达到最大抑制效应的一半所需格列本脲浓度（IC50）为350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP对ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/Kir6.2的IC50为100uM，抑制SUR2B/Kir6.2的IC50为300 uM，而抑制SUR1/Kir6.2的IC50为10uM。SUR1/Kir6.2 和SUR2B/Kir6.2受钾离子通道开放剂Diazoxide激活，SUR2A/KiR6.2则不受其影响。钾离子通道开放剂Pinacidil和Cromakalim激活SUR2/Kir6.2，但几乎对SUR1/Kir6.2没有作用。

心、脑和骨胳肌等组织与胰岛β细胞的KATP都具有重要的生理和病理生理作用。在胰岛细胞，KATP调节胰岛素的分泌。当空腹血糖在正常范围时，胰岛β细胞的KATP开放，钾离子外流，细胞膜超极化，减少胰岛素分泌。血糖升高时（如餐后）增加胰岛β细胞内的葡萄糖浓度，细胞内葡萄糖分解代谢增强，ATP浓度升高。升高的ATP通过磺脲类药物受体关闭Kir6.2，导致细胞内的钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子释放增多，促使胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖。生理状态下，心、脑、血管等组织细胞内的ATP浓度（2-4mM）足以关闭KATP，但也有部分细胞类似胰岛β细胞，KATP处于开放状态。其生理功能目前尚未清楚，可能参与心肌动作电位的复极过程、维持血管的紧张度及调节大脑某些神经递质的释放。

KATP在病理生理学的一个重要作用则是对缺血/缺氧组织的保护作用，开放KATP可减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度。当组织缺血/缺氧时，细胞内ATP浓度下降，KATP开放，导致细胞内钾离子外流增多。在心肌细胞表现为早期复极化和动作电位时相缩短，钙离子内流和释放减少。结果是心肌收缩力下降，心肌耗氧量减少，从而避免缺血或缺氧的心肌组织细胞招致更严重的损伤。血管平滑肌细胞的KATP开放则可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加。

SU除可阻断胰岛β细胞KATP，促进胰岛素的分泌外，也可阻断胰腺外组织，包括心肌细胞及大血管壁在缺血/缺氧状态下开放的KATP，因此，SU对心血管系统的影响受到重视。，

SU对心血管系统的可能影响最早受到关注是在20世纪70年代，来自美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)的研究结果。UGDP发现与单纯饮食和运动治疗相比，第一代的SUD860增加T2D患者的心血管疾病死亡率。后因其方法学的缺陷招致严厉批评，加上当时也无法解释产生这种作用的生理学基础，其结论被否定。近年来不断增加的动物和临床研究结果表明，有必要重新评估SU对T2D患者，尤其是合并心血管疾病患者的安全性。

临床实验发现，第二代SU的格列本脲降低正常人的周围大血管的血流量、增加T2D患者体循环的血管阻力。在冠心病患者冠状血管成型术（Coronary angioplasty）中可观察到缺血预适应（Ischemic Preconditioning）对缺血心肌的保护作用，表现为第二次球囊扩张后心肌细胞损伤减少。缺血预处理保护作用的主要机制是开放心肌细胞线粒体膜的KATP，格列本脲可关闭KATP，阻断这种保护作用，使第二次扩张时的ST段移位更为明显，胸痛更为剧烈。新今的前瞻性研究进一步证实了上述发现同样出现在T2D患者中，而且发现接受格列美脲治疗的患者未显示相同的结果。此外，有些研究发现接受SU治疗的T2D患者心肌梗塞的预后较对照组差，SU治疗与室颤的发生有关。但是，有些研究发现SU治疗与心血管死亡率无关。相反，某些研究提示SU 治疗有助于降低心血管事件的发生率。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，与胰岛素和单纯饮食治疗的T2D比较，SU（格列本脲或氯磺丙脲）并没有增加心血管疾病所致的死亡率，但本项研究并非评价SU对心血管疾病预后的影响；各试验组所含心血管疾病患者的数目不清楚；

应用格列本脲的部分患者转为胰岛素治疗，但统计时仍归为格列本脲治疗组。

现有的研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加T2D患者，尤其合并心血管疾病患者的死亡率。虽然不同SU 类型可能对心血管潜在的不良影响有差别，但尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处。考虑到众多T2D患者服用SU，其中相当一部分合并缺血性心脏病，设计大规模多中心的临床研究评估SU对T2D患者的安全性无疑具有重要的意义。

3．影响SU的疗效的因素

高血糖影响SU的疗效。原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖明显升高（空腹血糖>13.9mmol/L，随机血糖>16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。

原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）。

继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。

继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，其中β细胞功能进行性减退可能是重要因素。其它可能的原因包括：①患者的因素：患者饮食依从性差、缺乏糖尿病知识，如服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。②疾病的因素：病例选择不当，选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。③治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。④原因不明占继发失效的大部分。

继发失效的处理应该排除可逆性的原因。收入院进行严格的糖尿病饮食是排除饮食因素的最好方法。同时注意排除其它升高血糖的因素。为明确患者β细胞功能是否明显衰退，可进行胰岛素释放试验和/或胰高糖素刺激C肽释放试验。如果空腹C肽小于200pmol/L，或胰高糖素刺激后6分钟C肽小于600pmol/L，或葡萄糖刺激后的胰岛素、C肽释放曲线明显低平，提示β细胞功能已明显衰退，是改用胰岛素的指征。在进行胰岛素释放试验时，注意消除高血糖的毒性作用，如果使用胰岛素降低高血糖后进行，更能正确反映β细胞的功能。我们以往的研究发现，继发失效患者的胰高糖素刺激C肽无明显下降，但标准馒头餐试验的胰岛素、C肽水平明显低于有效组。

如果β细胞保留一定的分泌功能，可联合应用SU与胰岛素，或加用其它的口服降糖药，如双胍类药物、AGI、胰岛素增敏剂等。对肥胖患者也可试用减轻体重的药物，通过降低体重改善胰岛素敏感性。

SU与胰岛素联合使用与单独使用胰岛素的效果相近，但SU可减少胰岛素的用量。联合治疗最适合于轻度肥胖、糖尿病病程不很长、保留一定β细胞功能的患者。可在保留SU的同时，早餐前或睡前加用中效胰岛素或超长效胰岛素，剂量0.1-0.3U/kg体重，早餐前或睡前加用的方法对血糖的控制程度相近，但睡前使用更有利于降低空腹血糖。此外，可加用二甲双胍以拮抗体重增加并且减少胰岛素用量。

对于β细胞功能低下或β细胞抗体阳性的患者，应尽早使用胰岛素治疗。

4．临床应用

SU是非肥胖的T2D患者的一线用药，因为这类患者发生糖尿病的重要机制是胰岛素分泌减少。对于以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应该在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。如果在肥胖或超重的T2D的早期使用SU，可能会加重高胰岛素血症，增加体重，导致胰岛素抵抗的恶化。

目前没有证据表明哪一种SU特别优于其它的SU，选择具体药物应考虑患者年龄、肝肾功能、药物作用时间、服药次数对患者依从性的影响、某些药物的自身特点等因素。目前倾向选择第二代的药物。

由于体内外实验发现格列本脲减弱缺血预适应对缺血心肌的保护作用，对于存在缺血性心脏病，尤其需进行冠状动脉扩张术的糖尿病患者应慎重使用格列本脲。

预测SU效果较好的指征包括：新发T2D、轻中度的空腹血糖（<13.3mmol/L）、较高的空腹C-肽水平、没有使用胰岛素的病史。

从最小有效剂量开始，1-2周调整一次，直至达到良好血糖控制或最大剂量。值得注意的是最大推荐剂量的一半即可获得75%的最大降糖疗效，大剂量的SU甚至可能导致血糖控制的恶化。近年来对SU的降糖机理有了进一步认识，出现了一些SU的新品种、新剂型，如格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等，其优点在于服用方便、每天一次，并且不受食物影响，低血糖发生率较低。

SU可与双胍类药物、噻唑烷二酮类（TZD）、α-糖苷酶抑制剂（AGI）和胰岛素合用，出现SU 与双胍类药物，SU与TZD的复合剂型。由于作用机制相同，两种SU联合应用或与格列奈类药物联合应用没有依据。

5．副作用

低血糖是SU最常见的副作用，严重的低血糖多见于老年人（多见大于70岁的患者）或肝肾功能不全的患者使用长效制剂（如格列本脲）的时候，因此建议这类患者使用短效的SU。对轻中度肾功能损害患者，可选择主要在肝内代谢的格列喹酮或格列美脲。SU治疗增加体重，常在治疗后的1年内出现，随后体重保持稳定。

（二）格列奈类药物（Meglitinide）包括瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide），前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，后者是D-苯丙氨酸衍生物。两者降糖效果基本相同，可降低GHbA1c 2%左右。

1．作用机制

与SU类似，格列奈类药物的作用位点也是胰岛β细胞膜的KATP，通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌。但是，格列奈类药物与SUR1的结合部位与SU不同，它与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短，加上格列奈类药物吸收速度更快，这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。

2．临床应用

适用于治疗正常体重尤其以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。

快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进食时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药。

除SU外，可与其它口服降糖药和胰岛素合用。

老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。虽然瑞格列奈的最大剂量为每天16mg，但每天三次，每次1mg已可达到最大降糖疗效的90%。

3．副作用

可能出现的副作用是低血糖，但严重低血糖的发生率比SU低。不影响血脂，可增加体重。

二、双胍类药物（Biguanide）：二甲双胍、苯乙双胍。

上世纪50年代发明第一个双胍类药物，曾有三种药物应用于临床。目前临床主要使用二甲双胍（Metformin）。因导致乳酸性酸中毒，大部分国家已禁用苯乙双胍（Phenformin，降糖灵），我

国部分地区尚在使用。双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。循证医学证明二甲双胍具有心血管系统保护作用，对肥胖/超重的T2D患者的作用更为明显。其降糖能力与SU相当，单药降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。

1．降血糖的作用机制

虽然临床使用近50年，双胍类药物确切的降糖机制仍不明确。不同于SU或AGI，它没有一个特定的靶细胞或靶酶。双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。

1）抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。减少内源性肝葡萄糖生成的其它机制还包括拮抗胰升糖素作用、减少肝糖原分解、降低葡萄糖-6-磷酸酶活性等。此外，二甲双胍抑制脂肪分解、降低血游离脂肪酸和甘油三脂浓度，减少糖异生的原料和脂质毒性。

2）改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。二甲双胍增加细胞内的葡萄糖转运体（GLUT4）向细胞膜移动并增强其活性、加强糖原合成酶活性、增加糖原储存。新近的研究发现二甲双胍增强AMP激活的蛋白激酶-α2（AMP-activated protein kinase-α2）的活性，同时伴随葡萄糖利用率增加、骨骼肌糖原浓度升高，即增加骨骼肌葡萄糖的转运和储存。

二甲双胍改善胰岛素敏感性的分子机制可能是增强胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸激酶活性，激活受体后的信号传导途径。这些作用可能与二甲双胍改善高血糖对细胞膜流动性的损害有关。3）其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。

二甲双胍的作用还包括增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收等。

2．降糖外的作用

二甲双胍具有改善血脂异常的作用，与降糖及减轻体重无关。它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

二甲双胍增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。

这些作用可能是二甲双胍降低T2D患者心血管死亡率的重要原因。

使用二甲双胍可在正常浓度范围内轻度升高乳酸，这可能是二甲双胍增加肠道粘膜葡萄糖向乳酸转化的结果。空腹时经门静脉进入肝脏作为糖异生原料处理，但餐后肝脏的负荷加重，处理能力下降，部分升高的乳酸可进入血液。

3．临床应用

二甲双胍是肥胖/超重T2D患者的一线用药。但在非肥胖/超重的T2D患者也可作为初始治疗用药，因为二甲双胍对两者的作用机制和疗效相同。

二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。

二甲双胍可与其它口服降糖药或胰岛素联合应用。联用SU治疗初发的T2D的疗效比单一用药好，也用于治疗SU继发失效的T2D患者。与胰岛素合用，二甲双胍可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量，但国外不用于1型糖尿病的治疗。

二甲双胍改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合症。

由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。

为减少胃肠道副作用，初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。

4．副作用

常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，可见于服用苯乙双胍的患者，使用二甲双胍罕见，除非伴随其它疾病。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢，所以肝肾功能不全（异常的肝功能检查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全导致缺氧、或严重感染导致组织灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影剂的糖尿病患者均不宜使用二甲双胍。二甲双胍单独使用不会引起低血糖，但酗酒时可发生。二甲双胍可增加胰岛素或胰岛素促分泌剂发生低血糖的机会。可能影响维生素B12的吸收，降低其血浓度，但罕见引起贫血。同时服用钙剂可增强B12的吸收，拮抗这种副作用。

三、延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂。

临床使用的（α-glucosidase inhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程，伏格波糖和米格列醇选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶），作用于双糖分解为单糖的过程，但三者的降糖作用并无明显差别。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续，使用数年未发现疗效下降或失效的现象。单药治疗可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血红蛋白（GHbA1c）0.7%-1.0%。

1．作用机制

口服阿卡波糖和伏格波糖绝大部分不吸收。米格列醇小剂量时（25mg）完全吸收，口服50mg 达到肠道最大吸收能力，增加剂量不会相应升高血浓度，原形从肾脏排出，其吸收的临床意义尚不清楚。AGI的作用部位均在小肠上段。可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶），延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的，持续约4-6小时，所以必须在每餐进食第一口时服用。α-糖苷酶对葡萄糖的吸收过程没有影响。

AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。

此外，AGI也可轻度升高胰升糖素样肽1（GLP-1）的浓度，但对胰岛素的分泌和血糖的降低作用有限。

2．临床应用

空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。

国内外大规模的临床研究发现阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。

炎症性肠病、血肌酐大于177μmol/L（2.0mg/dl）的糖尿病患者均不适合使用AGI。

小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。阿卡波糖开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量100mg，每天三次。米格列醇25mg，每天三次，4-12周增至最大剂量100mg，每天三次。伏格波糖0.2mg，每天一次，最大剂量0.3mg，每天三次。3．副作用

常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，发生率约30%，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少患者因此而停药。小剂量开始、缓慢增加剂量可减少副作用的发生。出现胃肠道副反应是因为AGI延缓碳水化合物的水解和吸收，部分碳水化合物到达结肠，经细

菌发酵，肠道酸性物质、氢气和二氧化碳增多。随着治疗时间的延长，小肠下段的α-糖苷酶活性逐渐被诱导升高，到达结肠的碳水化合物减少，副作用减轻。

早期临床研究发现极少部分使用阿卡波糖的患者出现可逆性肝功能异常，机制不明。新近的研究显示阿卡波糖对合并慢性肝病的糖尿病患者同样有效，使用最大推荐剂量并不影响肝转氨酶水平。

单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。

四、增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类。

噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类，Glitazones）是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物，故称为胰岛素增敏剂。早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同时，降低空腹和餐后胰岛素水平，可能具有独特的心血管保护作用。罗格列酮和匹格列酮两者降糖能力相似，降糖疗效较二甲双胍和SU略低，单独使用时可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。

1．降糖作用机制

TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ），与受体结合的能力和临床降低血糖的效能相一致。TZD与受体结合后形成活化复合物，再与DNA特异的过氧化物酶体增殖物反应子（Peroxisome proliferator response elements）结合，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。具体机制包括：①激活骨骼肌的PPARγ，增强葡萄糖转运体(GLUT4)表达、拮抗高血糖对胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制、增加骨骼肌对葡萄糖的摄取、促进糖原合成和葡萄糖氧化。②激活脂肪组织的PPARγ，使前脂肪细胞转变为对胰岛素敏感的小脂肪细胞，抑制脂肪分解、增加脂肪合成，降低血游离脂肪酸含量，减轻脂毒性对骨骼肌葡萄糖代谢的影响。③增加脂肪合成途径所需酶类的基因转录和蛋白合成，如脂蛋白脂酶、脂细胞脂肪酸结合蛋白和转运蛋白等。④减少脂肪组织分泌增加胰岛素抵抗的激素，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、瘦素、抵抗素（Resistin）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）。

TZD也改善肝细胞的胰岛素抵抗，抑制肝葡萄糖异生，减少内源性葡萄糖生成。

2．非降糖作用

TZD可能具有心血管保护作用。表现为降低血压、增加心肌血流、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、减少血管壁炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、以及减少颈动脉内膜中层厚度等。

所有的TZD均增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度的浓度。增加的LDL-C主要是从小而致密的LDL转化为大而松散的LDL颗粒，后者致动脉粥样硬化的能力较小。相反，增加的HDL-C是更为致密、但保护作用较弱的HDL3亚组成分。最终对动脉粥样硬化的影响目前尚不清楚。

不同类型的药物对血脂的影响存在差异，匹格列酮降低血甘油三脂，罗格列酮不影响血甘油三脂水平。

TZD可减少尿微量白蛋白排泄。

TZD可改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合症。

虽然体内外研究发现TZD对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，但能否最终降低心血管疾病的死亡率尚需循证医学的证据，目前数个大型临床试验正在进行中。

3．临床应用

适用于胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。

TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用

TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。

罗格列酮和匹格列酮的降糖效能基本一致，在一定剂量范围内，疗效与剂量相关，但罗格列酮剂量大于8mg，匹格列酮剂量大于30mg，降糖效果并不会进一步增加。推荐剂量是罗格列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，进餐时服用。由于通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故TZD显示降糖作用需较长时间，一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效。

目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。

由于具有水潴留的副作用，慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。

4．副作用

水肿、水潴留和体重增加是TZD常见的副作用。轻中度水肿的发生率约3-4%，与胰岛素合用则增至15%。水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。水肿对利尿剂的反应因人而异，大多效果欠佳。水潴留的机理不清楚。TZD治疗中常出现体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。

虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。

此外，罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。

五、选择口服降糖药物的一般原则

1. 根据T2D自然病程特点选用药物。在肥胖/超重的T2D早期，胰岛素抵抗伴代偿性的胰岛素水平升高，首先应该考虑选择改善胰岛素抵抗和/或延缓葡萄糖吸收的药物。如果疗效欠佳或减退、或病情进一步发展、胰岛素分泌异常加剧时，可加用促进胰岛素分泌的药物：餐后血糖升高明显，加用格列奈类，空腹血糖升高为主则选择磺脲类。对于体重正常的患者，则可首先选用促进胰岛素分泌的药物和延缓葡萄糖吸收的药物，必要时加用增加胰岛素作用的药物。

2. 如果诊断时的空腹和餐后血糖均升高，治疗开始即可联合两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好为二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖/超重患者尤其重要。

3. 以最小有效剂量开始，2-4周，甚至1-2周调整剂量一次（TZD除外），尽快控制血糖或达到最大有效剂量。

4. 单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其它口服药物。

5. 联合二种或二种以上口服药物的疗效欠佳时，尽快加用或改用胰岛素治疗。

6. 对于合并代谢综合症的患者，选择既可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍或/和TZD。

7. 注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药物的相互作用。

8. 对于>65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖<7.8mmol/L，餐后血糖<11.1mmol/L。

9. 如果初始治疗时空腹血糖>13. 9mmol/L、随机血糖>16.7mmol/L，可短时期使用胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服药。

10. 考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性。

六、联合应用口服降糖药物

亚太地区2型糖尿病政策组提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血红蛋白A1c（GHbA1c）<6.5%。美国糖尿病学会(ADA，2003年)的控

制目标是餐前血糖5.0-7.2mmol/L，HbA1c<7.0%。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA 建议餐后血糖<10 mmol/L。

由于口服降糖药有一定的最大疗效、单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。以降糖作用最大的SU或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者时，最大治疗剂量的SU或二甲双胍仅仅使25%的患者达到空腹血糖<7.8mmol/L，HbA1c<8%的水平。

目前主张在治疗开始即选用两种药物联合使用。为方便联合用药，最近美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种固定剂量的复合剂型，如格列本脲/二甲双胍（Glucovance）、二甲双胍/格列吡嗪（Metaglip）、罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）。

选择联合用药应根据T2D的自然病程和病理生理改变、药理作用、药物价格等因素来决定。选择作用机理不同的药物，以发挥各药的优点，提高疗效和减少副作用是联合用药的基础。因此不应选择两种磺脲类、或两种格列奈类、或磺脲类和格列奈类合用。

目前除磺脲类和格列奈类药物没有联合应用外，其它任意联用两个不同类型的口服降糖药均有临床试验验证。联用的效果大多是作用相加，加用SU、或二甲双胍、或TZD可进一步降低GHbA1c 约1%。常用的联合方案及疗效见表三。

磺脲类和二甲双胍是最常用的联合，针对T2D的发病机制，即胰岛素分泌功能异常和胰岛素抵抗。治疗开始即可联用，也可先使用其中一种，然后加用另一种，三种方法的最后疗效相同。这种方法曾使50%的初发糖尿病患者（平均空腹血糖13.3mmol/L）在治疗6个月后获得空腹血糖<7.0mmol/L、HbA1c<7%的疗效。联用二甲双胍可克服磺脲类治疗增加体重的缺点，有助改善血脂异常。

联合磺脲类和TZD的疗效与磺脲类和二甲双胍合用相似，但明显增加体重以及LDL-C浓度。

磺脲类和AGI的联合。磺脲类主要降低空腹血糖，AGI降低餐后血糖，两者作用相加，但可能增加低血糖的发生率。

二甲双胍和AGI的联合。二甲双胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖，两者合用作用相加，但加重胃肠道副作用。

二甲双胍和TZD的联合。两者均改善胰岛素抵抗，但作用部位和机理存在差别。二甲双胍改善肝胰岛素抵抗，抑制内源性葡萄糖生成。TZD改善骨骼肌胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取和利用，两者作用互补。二甲双胍克服TZD增加体重的缺点，并且有利于改善血脂异常。

二甲双胍和格列奈类、格列奈类和AGI或TZD，AGI和TZD均可联合使用。

如果两种口服药仍未能使血糖达到治疗目标，可选择下列方法。①加用另一种作用机制不同的药物。②维持原治疗方案，加睡前中效胰岛素(NPH) 0.1-0.2U/Kg体重。③改用多次胰岛素注射治疗。

虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素，但T2D是逐渐进展的疾病，为达到良好的血糖控制，大部分T2D患者最后均需要胰岛素治疗。

七、未来药物的展望

未来口服降糖药的发展主要集中四个方面

1、增加胰岛素的分泌。

2、增强胰岛素受体后的信号传导，改善胰岛素抵抗。

3、抑制脂肪酸氧化，减少内源性葡萄糖生成。

4、延缓胃排空，减低餐后血糖。