3-氨基吡啶的合成工艺(1)
哌啶的合成工艺路线
哌啶的合成工艺路线
哌啶是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、农药、染料等领域。
哌啶的合成可以采用多种工艺路线，下面将介绍从吡啶为原料合成哌啶的两种工艺路线。
一、醛缩法
醛缩法是一种经典的哌啶合成方法。
其步骤如下：
1. 将吡啶和甲醛在溶剂的存在下进行缩合反应，生成2-甲醛基吡啶。
醛缩法的优点是步骤简单，反应容易操作，但是产率较低，需要大量溶剂，且中间体毒性较大。
二、环合法
2. 将2-丙酰氧吡啶和氨水经过烷化反应，生成2-丙酰氨基吡啶。
3. 将2-丙酰氨基吡啶在氯化氢的催化下，发生内缩反应，生成哌啶。
总之，哌啶的合成工艺路线多种多样，具体选择需要根据生产成本、设备条件、产品质量等方面进行综合考虑。
利伐沙班合成路线图解
利伐沙班合成路线图解本文综述了已经报道的利伐沙班及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮的合成路线，分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线进行了总结。
根据原料易得程度、路线长短、条件是否温和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺为起始原料，C路线的合成路线比较适合大量制备，这为大规模工业化生产提供了依据，希望对实际生产有所帮助。
标签：利伐沙班；合成路线；图解利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。
2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。
2011年7月经过美国FDA 批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域进行临床试验。
利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点[4-5]。
根据不同起始原料及工艺，本文对目前已经报道的利伐沙班（1）及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮（19）的合成路线进行了总结，有利于利伐沙班的工业合成。
1 中间体19的合成1.1 以2-（2-氯乙氧基）乙酰氯为起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸钾作用下和对硝基苯胺（24）发生酰化反应得23（83.6%），23在碱性条件下发生分子内关环反应得20（97%）[6-7]，然后经过催化氢化反应得到19（85%）[11]，催化剂为活性镍。
三步反应得到中间体19，总收率较高（69%），但是起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制备。
1.2 以对氟硝基苯为起始原料对氟硝基苯（26）与吗啉溶于DMSO中，100℃下反应4 h生成25（98%），然后将25溶于二氯甲烷中，在苄基三乙基氯化铵、高锰酸钾作下，回流10 h后，生成了20（30%）[8-9]，雷尼镍将其还原成19[11]。
这种方法第一步收率很高，但是在使用高锰酸钾氧化的时候，副反应多，收率低（30%），有产物不易纯化的问题，不适于大量制备。
2,6-双(3-甲基-1H-吡唑基)-4-氨基吡啶的合成与表征
光免疫分析系统（ Ｓ ＦＡ Ｄ ＬＩ ）
一
、 均相时间分辨免疫分析系统（ Ａ Ｃ ） ］酶放大荧光检测系统（ Ａ Ｌ 和 ＬＮ Ｅ Ｅ、 ６ Ｅ Ｌ）
多标 记分 析技 术系 统 ， 它们各 有不 同的特 点 和 应用 ．其 中 Ｄ Ｌ Ｉ 系统 已实现 了商 品 化 ， Ｌ Ｎ Ｅ系 统 以 Ｅ ＦＡ 而Ａ Ｃ 联 吡 啶类穴 状螯 合物 （ ｉｙｉｉ ｒｐａ Ｂ ） Ｅ ¨离 子等 希 土离 子螯 合 后 实现 与 蛋 白质 连接 ， 直 接 ｔ ｐｒ ｎ ｙｔｅＴ Ｐ 与 ｕ ｄｅ ｔ 可
双功能螯合剂 中间体 ２ ６双 （ 一 ， － ３ 甲基一Ｈ 吡唑基 ）４氨 基吡 啶．化合 物结 构通过 Ｄ Ｃ，Ｒ， １一 －一 Ｓ Ｉ 气质联 用色 谱 （ ｃ Ｇ． Ｍｓ ，Ｈ Ｎ Ｒ和元素分析等确 证 ， ）’ Ｍ 对合成条件进行 了探讨．
关键词 ： 时间分辨荧光 ； 疫分 析 ； ，一 免 ２６二溴４． 吡啶 ； 氨基 螯合剂 ； 中间体
进行固相和均相荧光测定， 且操作简便 ， 具有生物技术研究和应用前景． 本实验设计的时间分辨荧光免疫分 析螫 合 剂 中间体 ，，一 （一 ２６双 ３甲基 一Ｈ一 １ 吡唑基 ）４氨基 吡 啶 ， －一 可用 于合 成 Ｄ Ｌ Ｉ Ｓ ＦＡ系统 与 Ｌ Ｎ Ｅ系统 螯 合 剂 ， Ａ Ｃ
该 中间体 的合成 在 国内外 未见报 道 ．
中 图 分 类 号 ： ２ ０ ６６ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ８—１ １ （０ ７ Ｏ 一 ０ ３— ３ １０ ０ １ ２０ ） ｌ ０ ４ ０
Ｓ ｎ ｈ ｓ ｎ ａ ａ ｔｒｚ ｔ ｎ ｏ ， － ｓ ３ ｍｅｈ ｌ１ ｙ ｔ ｅｉ ａ ｄ Ｃｈ ｒ ｃｅ ｉａｉ ｆ２ ６ Ｂｉ（ － ｔ ｙ－ ｓ ｏ Ｈ－
3-氨基吡啶-理化性质及危险特性表
标识
中文名：3-氨基吡啶；间氨基吡啶
危险化学品目录序号：16
英文名：3-aminopyridine；3-pyridylamine
UN编号：2671
分子式：C5H6N2
分子量：94.11
CAS号：462-08-8
理化性质
外观与性状
白色至淡黄色针状结晶或叶片状结晶。
熔点（℃）
64
相对密度(水=1)
1.107
相对密度(空气=1)
3.25
沸点（℃）
248
饱和蒸气压（kPa）
无资料
溶解性
溶于水、乙醇、乙醚、苯，不溶于石油醚。
毒性及健康危害
侵入途径
吸入、食入、经皮吸收。
毒性
LD5资料。
健康危害
吞咽会中毒。皮肤接触会中毒。造成皮肤刺激。造成严重眼刺激。
燃烧爆炸危险性
燃烧性
泄漏处理
隔离泄漏污染区，限制出入。消除所有点火源。建议应急处理人员戴防尘口罩，穿防毒服，戴防毒手套。穿上适当的防护装备前严禁接触破裂的容器和泄漏物。尽可能切断泄漏源。用塑料布覆盖泄漏物，减少飞散。勿使水进入包装容器内。用洁净的铲子收集泄漏物，置于干净、干燥、盖子较松的容器中，将容器移离泄漏区。
可燃
燃烧分解物
一氧化碳、二氧化碳、氮氧化物
闪点(℃)
124
爆炸上限（v%）
无资料
引燃温度(℃)
＞415
爆炸下限（v%）
无资料
危险特性
可燃。其粉体与空气混合能形成爆炸性混合物。受高热分解放出有毒的气体。
建规火险分级
丙类
稳定性
稳定
聚合危害
不聚合
禁忌物
强氧化剂、酸类。
2-氯-3-氟吡啶
2-氯-3-氟吡啶合成工艺研究2-氯-3-氟吡啶是一种重要的医药中间体。
它是治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，它又可用来合成治疗心血管疾病的药物N-(pyri-2-yl)-thiazolamines。
另外，用2-氯-3-氟吡啶制备的羟基化2,2，-联吡啶，在生物工程上有广泛用途。
但到目前为止，关于2-氯-3-氟吡啶合成的相关资料较少，且多以2-氯-3-氨基吡啶为原料，以无水氟化氢作为氟化剂的重氮化反应，然后进一步转化成2-氯-3-氟吡啶。
本文以2-氯-3-氨基吡啶为原料，以氟硼酸代替无水氟化氢作为氟化剂，通过重氮化、热分解的方法合成2-氯-3-氟吡啶，合成路线如下，收率64%。
此法操作简单，有实用性。
N NHCl N2+BF4-4热分解N ClF1实验部分1.1药品与仪器2-氯-3-氨基吡啶等药品均为工业级。
SP-6890气相色谱仪（FID检测器；汽化室温度：180℃；检测器温度：180℃；柱温：150℃），Brucker AC-P3000核磁共振仪(TMS 内标，CDCl3溶剂)，Shimzdzu-IR435红外吸收光谱仪(KBr压片)，JEOL-D300质谱仪。
1.2 试验步骤1.2.1重氮盐的制备在500ml的四口圆底烧瓶中，加入175ml40%(1.05mol)的氟硼酸，在搅拌下分多批加入38.6g(0.3mol)2-氯-3-氨基吡啶，安装好回流装置和温度计。
待2-氯-3-氨基吡啶加完后，冰盐浴冷却至-10～-5℃，在此温度下，滴加21.6g亚硝酸钠(0.315mol)配成的饱和水溶液，待亚硝酸钠饱和溶液滴加完毕，控制温度在-10～-5℃继续搅拌反应1h，有大量的白色固体析出。
1.2.2 重氮盐的处理将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使重氮盐充分沉淀。
真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙醚、无水乙醇洗至几乎无色，置于真空烘箱中烘至恒重，得到70.0g重氮盐。
在500ml四口圆底烧瓶中，将重氮盐分多批次加入，烧瓶缓慢升温并保持在80℃，重氮盐迅速分解，放出大量的白色烟雾(N2+BF3)，继续加热反应30min，可使盐完全分解。
2,3,6-三氯吡啶选择性脱氯制2,3-二氯吡啶的研究
第44卷第4期2019年8月广州化学Guangzhou ChemistryV ol. 44 No. 4Aug. 2019文章编号：1009-220X(2019)04-0065-04 DOI:10.16560/ki.gzhx.201904032,3,6-三氯吡啶选择性脱氯制2,3-二氯吡啶的研究林涛，程杰，张炳亮，万克柔，张力*（西安凯立新材料股份有限公司，陕西西安710201）摘要：采用过量浸渍法制备了Pd/C催化剂，用2,3,6-三氯吡啶选择性脱氯制备2,3-二氯吡啶的反应，评价了催化剂的性能，考察了钯负载量、反应温度和缚酸剂对催化剂活性的影响。
结果表明，在钯负载量为0.5%（wt）、反应温度为140℃的条件下，催化剂上2,3,6-三氯吡啶的转化率达100%，产物2,3-二氯吡啶的选择性大于71%，在溶剂甲醇中添加三乙胺后能够有效的提高目标产物的选择性，较优条件下2,3-二氯吡啶的选择性可以达到80%。
关键词：Pd/C；2,3,6-三氯吡啶；2,3-二氯吡啶；缚酸剂中图分类号：TQ453.2+1 文献标识码：A2,3-二氯吡啶主要用于农药中间体的合成，是合成氯虫苯甲酰胺的重要原料，氯虫苯甲酰胺是一种新型环保的农药，随着该农药的推广和应用，市场对2,3-二氯吡啶的需求量大幅增加。
以3-氨基吡啶为原料经过氯代、重氮化、水解等步骤能够合成2,3-二氯吡啶，但是该方法三废较多，已经不能满足目前环保对化工的要求，因此积极探索新的合成方法和路径具有重要的意义[1-3]。
近年来以2,6-二氯吡啶为原料生产2,3-二氯吡啶的路线得到了广泛的应用，先经过氯化制备2,3,6-三氯吡啶，再进行选择性加氢脱氯制备2,3-二氯吡啶，氯化工艺较为成熟，选择性脱氯步骤是决定产品收率和品质的重要环节，其中选择性脱氯的催化剂是技术的关键[4-6]。
本文采用固定床连续化技术，通过调变催化剂和催化反应工艺来控制脱氯反应的选择性，以期提高目标产物2,3-二氯吡啶的收率。
吡啶的应用领域
吡啶的应用领域4.1 吡啶类化合物吡啶类化合物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很广，涉及医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多项领域。
表4.1 吡啶类化合物的应用领域表吡啶分类产品名称产品用途合成农用化学品除草剂（百草枯、敌草炔、毒莠定）除田间杂草，控制水生杂草杀虫剂（毒死蜱、甲基毒死蜱、菊酯）广谱杀虫剂，高效、低毒家用卫生杀虫剂合成吡啶硫酮盐吡啶硫酮锌或2-羟基吡啶-N-氧化物锌盐广谱抗菌剂，可杀革兰菌、真菌，是国际通用的去头屑洗发水的剂等等。
合成季盐十六烷基吡啶翁氯化物生产簌口水、护发品调节剂、相转移催化剂合成新型高分子化合物聚4-（3-吡咯啉基）吡啶（带有高效酰化催化剂基团）合成哌啶双吡啶基双秋姆四硫醚橡胶硬化促进剂N，N-二甲基吡啶翁盐氯化物植物生长调节剂树脂产品环氧固化剂有机合成产品基团保护剂、特殊溶剂合成染料蓝色基BB、蓝色基RR、分散蓝S-RB、可溶性还原灰IBL、可溶性还原蓝IBC等合成医药、医药中间体及其溶剂制头孢菌素、类固醇、磺胺的溶剂制抗组织胺类、解毒药用吡啶吸收氯制青霉素中用十五烷基溴化物作为蛋白质的沉淀剂提取金霉素时作破乳剂2-氯吡啶的亲核反应可生成抗阻胺剂、溴苯胺马来酸酯、氯苯胺马来酸酯这类吡啶衍生物在日化、医药方面有广泛应用二异焦酰胺治疗心率不齐药其它十二烷基吡啶翁盐氯化物人造丝纺织的润滑剂多种衍生物前体（如：吡啶-N-氧化物、吡啶翁过氯化物、苯基吡啶翁氯、卤代吡啶、氨基吡啶等）2-甲基吡啶合成农用化学品杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、抑制球虫生长药合成化工中间体2-乙烯基吡啶，生产苯乙烯-丁二烯-乙烯基吡啶三元共聚乳胶轮胎帘布胶黏剂、纤维与弹性体间的胶黏剂、汽车V形传送带、丙烯酸纤维共聚单体（助染剂）兽用驱虫剂化学合成中间体3-甲基吡啶合成烟酸/烟酰胺血管扩张药治疗视神经萎缩、视网膜病变VE烟酸酯、肌醇烟酸酯、甘露醇烟酸酯、尼可杀米等动物饲料添加剂合成农用化学品吡啶醚除草剂控制野草生长氟禾草灵、吡氟氯禾草灵旱田除草剂哌草丹水田除草剂吡虫啉适于种子处理和农作物种子包衣（可早期持续防治，后期叶面喷雾防治）4-甲基吡啶合成化工中间体、医药中间体4-乙烯基吡啶、异烟肼、异烟酸离子交换、金属回收悬浮剂、催化剂载体和抗结合核药等4-二甲氨基吡啶催化剂、小分子的4-二甲氨基吡啶已广泛用于医药、农药、染料纯吡啶是重要的溶剂，可用于制造维生素、中枢神经兴奋剂、抗菌素以及一些高效农药和还原染料，其具体应用实例有：（1）医药：为氟哌酸，维生素A、D2、D3，头孢4号等40余种常用药的合成原料。
2,3二氯吡啶合成工艺研究
授权使用:中国农业大学(zgnydx),授权号:62743bf7-b7aa-475d-bd90-9dba01214e55
下载时间:2010年7月21日
华中师范大学
硕士学位论文
2,3-二氯吡啶合成工艺研究
姓名:冯忖
申请学位级别:硕士
专业:农药学
指导教师:杨光富;毛春晖
20090501
2,3-二氯吡啶合成工艺研究
2.期刊论文王艳军.张大永.吴晓明.WANG Yan-jun.ZHANG Da-yong.WU Xiao-ming氯虫苯甲酰胺的合成-农药
2010,49(Biblioteka )以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(9);以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10).中间体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺.目标化合物经1H NMR确证.反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶计),产品含量(HPLC)不小于95%.
作者:冯忖
学位授予单位:华中师范大学
1.期刊论文冯忖.李惠.毛春晖.杨彬.陈明.FENG Cun.LI Hui.MAO Chun-hui.YANG Bing.CHEN Ming一锅法合成
2,3-二氯吡啶-精细化工中间体2008,38(5)
2,3-二氯吡啶是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体.比较了2,3-二氯吡啶的各种合成方法,探索了一条以3-氨基吡啶为原料,经过氯化、重氮化和sandmeyer反应,中间体不分离,一锅法合成2,3-二氯吡啶的经济合理的路线,收率669%,含量98%以上.对反应的机理进行了探讨,对副产物进行了分离与表征.
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3-氨基吡啶的合成工艺
一、反应式
二、操作步骤
○
1在2000L 的搪瓷反应罐中注入600L 水（用自来水表计量），依次加入： 3-氰基吡啶125kg （含量≥99.5%；FM 104.2；1.19公斤分子）
无水碳酸钠6.0kg （含量≥99.5%；FM 105.99；0.056公斤分子）
开启搅拌器，检查冷凝器是否通水正常。
夹套内缓慢通蒸汽升温至95℃（升温时间可控制在0.5-1.0小时），并在此温度下反应3小时。
冷却至室温，停搅拌，备用。
○
2在第一个300L 不锈钢反应罐中，通过高位罐打入含次氯酸钠97.4公斤（FM7.44;1.31公斤分子）的次氯酸钠溶液（按有效氯含量折算），注入500L 自来水（用自来水表计量），再加入食盐28公斤（FM58.44；0.48公斤分子），搅拌30分钟，使其溶解，并冷却降温至 5℃以下；打回至原高位罐备用。
○
3在第一个3000L 不锈钢反应罐中，加入含氢氧化钠192.3kg （FM 40.00；4.81公斤分子）的碱液（按液碱浓度折算加入量），开启搅拌器，夹套及冷凝器中通冷媒。
冷却至2℃，将上步反应的反应液打入反应罐。
再冷却至2℃，滴加已配制好的次氯酸钠溶液，滴加过程中控制釜内温度在5-8℃.滴加完成后，继续搅拌30分钟，打入第二个3000L 不锈钢反应罐。
○
4在第二个3000L 不锈钢反应罐中开启搅拌，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌30分钟，夹套内通蒸汽，升温至75-80℃，并在此温度下反应3小时。
冷却至室温，打入萃取釜。
○
5在3000L 不锈钢萃取釜中，注入上述反应液，开启搅拌，然后注入100L 二氯甲烷萃取溶剂。
调整萃取罐的底阀及萃取溶剂注入泵和萃取溶剂排出泵的流量，使两者的流速均保持在10L/min(10升/分)左右；并将萃取液连续打入蒸馏罐中蒸馏。
在整个萃取过程中，共使用N O
NH 2Na 2CO 3N CN NaClO N NH 2
萃取剂（二氯甲烷）4000-4500升。
萃取完成后，停止搅拌，静置30分钟，然后将残余的有机相打入蒸馏罐，并将废水排放掉。
⑥在蒸馏罐中，将萃取剂尽量蒸馏回收，然后将残留物打入精馏罐中，减压蒸馏，收集产品（3-氨基吡啶）。