戈舍瑞林联合内分泌治疗高复发风险绝经前乳腺癌的临床研究

《中国癌症毒志》２０１０年第２０卷第５期ＣＨＩＮＡＯＮＣＯＬＯＧＹ２０１０Ｖ０１．２０Ｎｏ．５

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戈舍瑞林联合内分泌治疗高复发风险绝经前乳腺癌的临床研究

王俊杰Ｌ２何振宇。２李凤岩。２吴三纲。２杨勇Ｌ２郭君Ｌ２管迅行。２１．华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州５１００６０２．中山大学附属肿瘤防治中心放疗科，广东广州５１００６０

［摘要】背景与目的：具有高复发风险因素的绝经前乳腺癌患者预后至今仍不理想，促黄体激素释放激素类似物（１ｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＬＨＲＨ）与手术去势作用相似，是一种有效的乳腺癌治疗方法。本研究旨在探讨戈舍瑞林（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）联合内分泌治疗在绝经前高危乳腺癌患者综合治疗中的作用。方法：回顾性分析７２例完成标准治疗后予戈舍瑞林联合他莫两芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，ＴＡＭ）或芳香化酶抑制剂（ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｌｓ）治疗的具有高复发风险因素绝经前乳腺癌患者的临床资料，并以ＵＩＣＣ２００２年

标准分期、确诊时间、年龄及激素受体情况等指标，采用逐一配对的方法选取间期单用ＴＡＭ治疗的７２例患者作为对照，比较两组的近和远期疗效，探讨影响生存的预后因素，同时观察戈舍瑞林的相关不良反应。结果：戈舍瑞林组与对照组患者经比较，５年无病生存率（８４．７％和５８．３％，Ｐ－－Ｏ．０１１）及总生存率（８８．９％和８０．１％，Ｐ－－Ｏ．０４９）差异均有统计学意义。多因素ｃＩ∞徊归分析表明是否使用戈舍瑞林是两组患者无病生存的独立预后因素（舰＝Ｏ．３１５：９５％Ｃ／＝Ｏ．１０３～０．０９０；Ｐ＝Ｏ．０２９），戈舍瑞林可使具有高复发风险因素的绝经前乳腺癌患者

复发转移风险下降６８％。用药期间无明显不良反应发生。结论：标准治疗后予戈舍瑞林联合ＴＡＭ或Ａｌｓ可提高具有年龄≤３５岁，淋巴结转移数目＞１０个等高复发风险因素激素受体阳性乳腺癌患者的无病生存时间，并有改善其总生存的趋势，临床不良反应少且较易耐受。［关键词］乳腺癌；内分泌治疗；戈舍瑞林；绝经前乳腺癌中图分类号：Ｒ７３０．５３；Ｒ７３７．９文献标识码：Ａ文章编号：１００７－３６３９（２０１０）０５－０３７５－０６

ＳｔｕｄｙｏｆｇｏｓｅｒｅｌｉｎｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｉｃｈｗｉｔｈｈｉｇｈｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓＷＡＮＧＪｕｎ—ｊｉｅ。ＨＥＺｈｅｎ－ｙｕ，ＬＩＦｅｎｇ－ｙａｎ，珊Ｓａｎ－ｇａｎｇ，ＹＡＮＧＹｏｎｇ，ＧＵＯＪｕｎ．ＧＶＡＮＸｕｎ－ｘｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲａｄｉｏ础ｅｒａｐｙ，ＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｒｅ，Ｓｕｎ物ｔ－ｓｅｎＵｎｌｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ

ｉｎＳｏｕｔｈＣｈｉｎａ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕＧｕａｎｇｄｏｎｇ５１００６０，Ｃｈｉｎａ）

ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏｔＧＵＡＮＸｕｎ－ｘｉｎｇＥ－ｍａｉｌ：ｇｄｇｘｘ＠２６３．ｎｅｔ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄａｎｄｐｕｒｐｏｓｅ：Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ（ＬＨＲＨ）ａｇｏｎｉｓｔｓｅｅｍｓ私

ｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｓｓｕｒｇｉｃａｌｃａｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ．ＴｈｅｐｕｒｐｏｓｅｏｆｔｈｉｓｓｔｕｄｙＷａｓｔＯｅｘｐｌｏｒｅ

ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｏｓｅｒｅｌｉｎｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔＯ＇ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈｈｉｇｈ

ｒｅｃｔＬｒｒｃｒｌ．ｃｃｒｉｓｋｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：７２ｐｒｉｍａｒｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｏｓｅｒｅｌｉｎｐｌｕｓＴＡＭｏｒａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｆｔｅｒｓｔａｎｄａｒｄａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ｗｅｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｆｒｏｍＦｅｂ．２００３ｔＯＤｅｃ．２００７．ＴｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈａｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｂｙＴＡＭａｌｏｎｅ，ｍａｔｃｈｅｄｉｎｒｅｓｐｅｃｔｏｆｓｔａｇｅ（ＵＩＣＣ２００２），ｄｉａｇｎｏｓｉｓｔｉｍｅ，ａｇｅａｎｄｈｏｒｍｏｎｅ

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５－ｙｅａｒ

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ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜Ｏ．０５）．

Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎｗａｓａｌｓｏａｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｔｏｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ（ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ【ＨＲ】０．３１５；９５％

ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ［Ｃ，】Ｏ．１０３，Ｏ．９０；Ｐ－－０．０２９）．Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗａｓｗｅｌｌｔｏｌｅｒａｔｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ

ｏｆＬＨＲＨａｇｏｎｉｓｔｐｌｕｓｔａｍｏｘｉｆｅｎｏｒａｒｏｍａｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｓｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏＴＡＭｔｒｅａｔｍｅｎｔａｌｏｎｅｆｏｒｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｉｓｒｅｓｕｌｔｓｈｏｗｓｔｈａｔｔｈｅａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｇｏｓｅｒｅｌｉｎｔｏｓｔａｎｄａｒｄａｄｊｕｖａｎｔ

ｔｈｅｒａｐｙｉｓｌｉｋｅｌｙｔＯｐｒｏｌｏｎｇａｌｌｏｖｅｒａｌｌｄｉｓｅａｓｅ・ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｆｏｒｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｂｒｅａｓｔＣａｎＣｅｒ；ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ；ｇｏｓｅｒｌｉｎ；ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ

通讯作者：管迅行Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｄｇｘｘ＠２６３．ｎｅｔ

万方数据３７６王俊杰。等．戈舍瑞林联合内分泌治疗高复发风险绝经前乳腺癌的临床研究

腋窝淋巴结有无转移及其转移数目多少是目前公认的乳腺癌重要预后因素之一。而年轻女性乳腺癌患者也因其较高的恶性生物学倾向【ｌ。２Ｊ，较之年长患者更易复发和转移，故该群体患者预后普遍较差。根据国际临床研究ＩＮＴ０１０１结果提示∞ｏ：对绝经前激素受体阳性有淋巴结转移的乳腺癌患者采用标准治疗后予戈舍瑞林（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）和他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉ—ｆｅｎ，ＴＡＭ）或芳香化酶抑制剂（ａｒｏｍａｔａｓｅｉｎ—ｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡＩｓ）治疗可提高患者的无病生存期（ｄｉｓｅａｓｅ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ），但此项研究不足之处在于并未设立单药ＴＡＭ治疗对照组，戈舍瑞林综合治疗中的作用及其最佳适用患者群体仍不明确。在此，本文以接受标准治疗后，戈舍瑞林联合ＴＡＭ或ＡＩ治疗与ＴＡＭ单药治疗的有淋巴结阳性和（或）Ｈｅｒ一２高扩增等高复发风险因素的绝经前乳腺癌患者配对研究，以探讨其临床疗效。１资料和方法１．１患者资料２００３年２月一２００７年１２月期间于中山大学肿瘤防治中心接受手术治疗的女性乳腺癌患者中，按以下标准共人组７２例设为治疗组（ｔｅｓｔｇｒｏｕｐ），所有人组患者术后化、放疗后序贯戈舍瑞林联合内分泌治疗。根据ＵＩＣＣ（２００２年）标准分期、确诊时间、性别、年龄及受体情况等指标，逐一配对，选取同期７２例具有高复发风险绝经前乳腺癌患者设为对照组（ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ），对照组患者的术后化、放疗后序贯单药ＴＡＭ联合内分泌治疗。２组共１４４例患者确诊时年龄范围为２６。５１岁，中位年龄４１岁。两组患者临床资料特征见表１。１．２治疗组患者入组和剔除标准１．２．１病例入组标准（１）按照２００７年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ乳腺癌术后复发风险分组的共识，符合中高危组具有高复发风险因素者。中度危险组淋巴结阴性且有下列至少１项者：Ｈｅｒ一２过度表达或扩增标本中病灶大小（ｐＴ）≥２ｃｍ，或分级２～３级或有瘤周脉管肿瘤侵犯或年龄≤３５岁；淋巴结阳性ｌ一３个且未见Ｈｅｒ一２基因过度表达和扩增。高度危险组：淋巴结阳性ｌ～３个且Ｈｅｒ一２基因过度表达或扩增；淋巴结阳性４个及以上者。（２）序贯完成术后辅助化疗和（或）放疗。（３）ＥＲ和（或）ＰＲ受体阳性可接受内分泌治疗。（４）按期使用ＬＨＲＨ类似物≥１２个月。。（５）化疗后患者均行激素检测证实未达绝经水平［参考标准：雌二醇（Ｅ２）：＜２０ｐｇ／ｍＬ，

促黄体生成素（１ｕｔｅｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅ，ＬＨ）：＜２０ｍｌＵ／ｍＬ，促卵泡刺激素（ｎｌｉｃｌｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ

ｈｏｒｍｏｎｅ，ＦＳＨ）：＜８ｍＩＵ／ｍＬ］。１．２．２病例剔除标准（１）原发和（或）转移性乳腺癌；（２）第二原发癌；（３）未完成常规辅助治疗者；（４）临床资料不完整。１．３术后病理术后病理诊断结果提示，１４４例患者均为浸润性癌，其中１３９例为浸润型导管癌，５例浸润型小叶癌（治疗组２例，对照组ａｎ）。腋窝淋巴结清扫总数＜１０枚者共１４例（治疗组７例，对照组７例）。１．４术后辅助治疗人组患者中１４２例行改良根治术，２例患者（每组各ｌ例）行保乳术。全部患者均接受化疗４．８个疗程（表１）。患者化疗后予直线加速器光子线或电子束辅助放射治疗，照射剂量为４８～５０Ｇｙ／２５次。

治疗组：７２例患者分别在化疗期间（１２例）、放疗期间（５ｌ例）或结束时（９例）开始予戈舍瑞林３．６ｍｇ，腹壁皮下注射，２８—３０

ｄ重复。完成注射６个月内，每个月定期检测Ｅ２、ＦＳＨ及ＬＨ，激素水平稳定在绝经水平后，改为每３—６个月复检１次。２８例患者（均为Ｈｅｒ一２阳性）开始内分泌治疗时口服ＴＡＭ，检测激素达到绝经水平后改Ｉ］艮ＡＩｓ，其余４４例继续服用ＴＡＭ。所有患者均６个月１次定期注射唑来膦酸预防骨矿物质丢失。对照组患者术后化放疗后服用ＴＡＭ。１．５随访对所有患者进行电话随访并查阅病历记录，随访截止Ｅｌ期为２００９年９月３０日。随访内容包括出院后接受的辅助治疗，有无乳腺癌复发或转移的症状和体征及相关治疗情况，患者目前的生存情况及药物不良反应（身体方面如潮热、关节不适或疼痛等；精神方面如焦虑、易怒等）。首要研究终点：局部或区域复发（需病理证实），远处转移（病理或两个以上影像学检查诊断）；次要研究终点：死亡。若患者已死亡，需明确患者死于原发肿瘤或其他系统的疾病。治疗组７２例，中位随访时间为３０．５个月（２１．３—７３．８个月），失访ｌ例（２５．０个月）；同期对照组７２例，中位随访，寸ｌｋ－－Ｊ４０．９个月（２１．１—７９．９个月）．失访２例（６５．０和７０．０个月），两组患者随访率分别为