临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
药物评价测试题及答案
药物评价测试题及答案一、单项选择题（每题2分，共10题）1. 药物评价中，下列哪项不是药物安全性评价的内容？A. 急性毒性试验B. 长期毒性试验C. 生殖毒性试验D. 药物稳定性试验答案：D2. 药物评价中，药物的生物等效性试验通常不包括以下哪项？A. 药代动力学研究B. 药效动力学研究C. 吸收速率比较D. 药物相互作用研究答案：D3. 药物评价中，下列哪项不是药物有效性评价的内容？A. 临床前药效学研究B. 临床疗效研究C. 药物不良反应监测D. 药物剂量效应关系研究答案：C4. 药物评价中，药物的药代动力学研究不包括以下哪项？A. 吸收B. 分布C. 代谢D. 药物的生产工艺答案：D5. 在药物评价中，下列哪项不是药物质量控制的内容？A. 药物的纯度检测B. 药物的稳定性研究C. 药物的生物利用度D. 药物的微生物限度检查答案：C6. 药物评价中，下列哪项不是药物临床试验的阶段？A. I期临床试验B. II期临床试验C. III期临床试验D. V期临床试验答案：D7. 药物评价中，下列哪项不是药物不良反应监测的目的？A. 识别不良反应B. 评估不良反应的严重性C. 预防不良反应的发生D. 促进新药的研发答案：D8. 药物评价中，下列哪项不是药物上市后监管的内容？A. 药物的再评价B. 药物的不良反应报告C. 药物的市场撤回D. 药物的研发过程答案：D9. 药物评价中，下列哪项不是药物经济学评价的内容？A. 成本效益分析B. 成本效果分析C. 成本效用分析D. 药物的临床前研究答案：D10. 药物评价中，下列哪项不是药物监管机构的职责？A. 审批新药上市B. 监督药物生产C. 管理药物市场D. 进行药物的临床试验答案：D二、多项选择题（每题3分，共5题）1. 药物评价中，药物安全性评价可能包括以下哪些内容？A. 急性毒性试验B. 慢性毒性试验C. 特殊毒性试验D. 药物的临床试验答案：ABC2. 药物评价中，药物有效性评价可能包括以下哪些内容？A. 临床前药效学研究B. 临床疗效研究C. 药物剂量效应关系研究D. 药物的生产工艺研究答案：ABC3. 药物评价中，药物的药代动力学研究可能包括以下哪些内容？A. 吸收B. 分布C. 代谢D. 排泄答案：ABCD4. 药物评价中，药物质量控制可能包括以下哪些内容？A. 药物的纯度检测B. 药物的稳定性研究C. 药物的微生物限度检查D. 药物的临床试验答案：ABC5. 药物评价中，药物上市后监管可能包括以下哪些内容？A. 药物的再评价B. 药物的不良反应报告C. 药物的市场撤回D. 药物的研发过程答案：ABC结束语：以上是药物评价测试题及答案的全部内容，希望对您的学习和理解有所帮助。
药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用
药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用本文主要是系统地综述药物代谢动力学在药物研发中的作用和意义，介绍药物代谢动力学在临床药理学、毒理学、中药现代化、药理学以及新药研发中的应用。
标签：药物研发；药物代谢动力学；意义药物代谢动力学主要是指利用数学处理的方法，对药物或者其他外源性的物质在人体中的动态变化进行定量描述，进而研究人体对药物的吸收、分布、代谢以及排泄所产生的毒理学和药理学意义。
目前药物代谢动力学已经渗入到了药物治疗学、生物药剂学、毒理学等多门学科中，贯穿于药物的研发，成为了现今药物深度研究的一个重要标志。
1、药物代谢动力学在药物研发中的应用1.1、药物代谢动力学应用于新药发现药物在具备低毒副作用以及良好药效的同时应该具备较好的药动学的性质，比如：生物利用度和吸收好；中度的蛋白结合率；良好的溶解度；在体内的代谢物毒性低或者无毒等等。
因此在新药研发的过程中，需要考虑药物在体内的药代动力学参数，并且对药物结构可能会对参数产生哪些影响进行分析，找出代谢和结构之间的规律，进而为化合物的结构优化和设计提供指导性的意见。
1.2、药物代谢动力学应用于药理学的研究药物必须要到达靶部位，并且保持一定的浓度，和作用的部位结合产生药物-受体相互作用才能够产生应有的药理效应。
药理作用的强弱和作用部位期药物浓度密切相关，例如速尿利尿剂，其作用的强度和Na+排出量、尿流量、血药浓度有着线性关系；水杨酸在体内达到50-100mg/L时具有镇痛作用，浓度大于250mg/L时具有抗风湿的作用，浓度在350-450mg/L时具有消炎作用；当浓度大于500mg/L时会出现毒性副作用；当浓度在1600mg/L-1800mg/L时会导致患者中毒死亡。
通过药物代谢动力学的研究可以对药物的药理作用进一步地研究，从而知道药物在临床上的用药。
1.3、药物代谢动力学应用于制剂学的研究好的药物剂型是安全、有效、均匀、稳定的，利用药物代谢动力学能够有效地筛选和评价药物的急性，从而帮助临床合理地用药，确保临床用药的安全。
药物代谢动力学与药效学的研究进展
药物代谢动力学与药效学的研究进展药物代谢动力学和药效学是药物研究重要的两个方面，也是现代医学的基础。
本文将介绍药物代谢动力学和药效学的定义、研究进展、应用和未来发展方向。
一、药物代谢动力学的研究进展药物代谢动力学是研究药物在人体中的消除过程的学科，主要涉及药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
研究该领域的目的是为了了解药物的代谢动力学特征、优化药物治疗方案、降低药物治疗的毒副作用等。
随着现代分子生物学技术的发展，药物代谢动力学的研究也得到了极大的提高。
药物评价体系的建立，药物靶点、受体及其下游信号通路等分子生物学领域的发现，生物化学、分子细胞学等学科的发展，对药物代谢动力学研究都提供了技术和理论基础。
目前的药物代谢动力学研究主要包括以下几个方面：（一）药物代谢酶和药物的相互作用药物代谢酶是人体中参与药物代谢最为关键的蛋白质。
药物代谢酶与药物的相互作用，是研究药物代谢动力学的重点内容之一。
药物代谢酶包括细胞色素P450系列酶、甲氧基化酶、葡萄糖醛酸转移酶等。
近年来，通过生物信息学方法的开发，越来越多的酶与药物之间的相互作用得到了发现，为新药开发提供了技术支持。
（二）药物代谢酶与药物的药代动力学模型药物代谢酶与药物的药代动力学模型是研究药物代谢动力学最重要的模拟工具之一。
其中，基于药物代谢酶的药代动力学模型已经得到了广泛应用。
药物代谢酶的数量和活性可通过拟合药物剂量与体内药物浓度关系得到，进而用于研究药物的代谢及消除特性。
（三）药物代谢异常与个体化用药药物代谢异常是指由于药物代谢酶的基因缺陷或酶活性变化等导致的药物代谢变化。
药物代谢异常的个体化差异可引起药物的毒副作用和药效差异，严重时可能导致个体化用药失败。
因此，药物代谢异常的研究和检测工作已经启动，并逐步转化为临床诊断和治疗工作的一部分。
二、药效学的研究进展药效学是研究药物在人体内的产生效应的学科。
它涉及药物在生理机制、药理学、生化学、分子生物学等各方面的作用，主要用于评估药物对某一疾病的治疗作用和不良反应等。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
新药药效评价与临床前研究
新药药效评价与临床前研究随着生物制药的发展，新药开发研究取得了长足进展。
其中，药效评价和临床前研究是新药研发中非常重要的环节，关乎着新药的研发进度和临床应用前景。
本文将从药效评价和临床前研究两个方面，谈谈新药研发中的关键环节。
一、药效评价药效评价是一项非常关键的工作，它是新药研发的重点和难点。
药效评价主要分为体外评价和体内评价两个部分。
其中，体外评价主要通过体外细胞实验、分子生物学实验等手段，来评估新药分子对靶点的亲和性和选择性。
而体内评价则包括动物模型实验和临床前阶段的药效评估等。
动物模型实验是以动物为研究对象，通过模拟疾病状态进行药效评价。
它具有操作简单、多样性强、重复性好等优点，并被广泛应用于药效评价工作中。
但同时，动物模型存在着与人体差异大、预测能力弱等缺点，因此不能完全代替人体药效评估。
因此，临床前阶段的药效评估显得尤为重要。
临床前阶段的药效评估主要包括药物代谢动力学、药物毒性研究等工作。
药物代谢动力学是对药物在体内的代谢过程进行研究，能够为新药的药效和药代动力学评估提供数据支持。
而药物毒性研究则是对新药的毒性进行评估，包括了急性毒性试验、慢性毒性试验等。
这一环节需要严格按照规范操作，确保药物的安全性和有效性。
总而言之，在药效评价方面，我们需要结合体外评价、动物模型实验和临床前阶段的药效评估工作，全面了解新药的药效和药代动力学性质，为后续临床应用做好充分的准备工作。
二、临床前研究临床前研究包括了药理学、毒理学、药代动力学和安全性等多个方面，它是新药研发中的重要环节。
其中，药理学是对药物与生物体的相互作用进行研究，以期预测药物的效用。
而毒理学则是对药物与生物体不良反应之间的关系进行研究，以预测药物的毒性。
药代动力学是对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程进行研究，以便评估药物的药代动力学性质。
安全性研究则是对药物毒性、耐受性等方面进行评估，以便为药物注册申请提供数据支持。
在临床前研究中，我们需要投入大量时间和资金进行研究，以便评估新药的效用和安全性，减少临床试验带来的安全风险。
药代动力学的研究
药物代谢动力学的研究摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。
UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。
药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。
关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。
药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。
药理学临床前研究的内容
药理学临床前研究的内容药理学临床前研究是研究药物在体内的作用和药物与生物体之间的相互作用的学科。
它是新药开发的重要环节，旨在评估药物的疗效、安全性、药代动力学以及药效学等方面的特性，为药物的临床应用提供依据。
以下是药理学临床前研究的主要内容：1.药物的药理学研究：药物的药理学研究是药理学临床前研究的基础。
通过体内和体外实验，研究药物在机体内的作用机制、药物与受体之间的结合特性、药物的药效学特点等。
这些研究对于了解药物的作用方式、靶点以及药物剂量的选择具有重要意义，能为临床治疗提供理论依据。
2.药物的药代动力学研究：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
这些过程对药物的疗效、副作用及药物相互作用等方面起着重要作用。
药代动力学研究可以从体内外实验中获得血药浓度-时间曲线，通过计算药物的药物动力学参数（如半衰期、最大浓度Cmax、作用持续时间等），进而预测药物在人体内的表现。
3.药物的安全性评价：药物的安全性评价是药理学临床前研究中的重要内容之一，旨在评估药物的毒性和不良反应。
通过体内和体外实验，研究药物的急性中毒作用、亚急性、慢性毒性以及致癌、致畸等长期效应。
安全性评价可提供用药时剂量的选择，以保证药物的安全性和疗效。
4.药物的药物相互作用研究：药物在体内会相互作用，可能导致药物的疗效增强或减弱，或者产生不良反应。
药理学临床前研究中的药物相互作用研究旨在评估药物与其他药物、食物或生物体的相互作用，例如通过体外实验研究药物代谢酶的相互作用，预测药物与药物之间的相互作用。
5.药物的代谢和排泄研究：药物在体内的代谢和排泄是药理学临床前研究中的重要内容。
通过体内和体外实验，研究药物在体内的代谢途径、代谢产物的特点以及主要的排泄途径。
这些研究对于了解药物在体内的代谢规律、剂量的选择和剂量调整等方面具有重要意义。
综上所述，药理学临床前研究是研究药物在体内的作用机制、药代动力学、药效学、安全性评价等方面的学科，为药物的临床应用提供理论依据。
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临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193)任何物质均具有两重性, 药物也不例外, 在剂量适当时它有治疗疾病的作用, 在超过一定剂量时它会出现副作用。
临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度, 以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。
但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。
在药物安全性评价研究中, 开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果, 发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。
“毒代动力学”( Toxicokinetics) 严格从词源解释来说应为“毒物动力学”或“毒性动力学”,Toxicokinetics 是由toxic (毒, 毒物或毒性) 和kinetics (动力学) 两词组合而成的, “toxico”来自希腊词“toxikon”(毒或毒物) , “kinetics”来自希腊语“kinesis”(动力学) 。
但目前国内一般将该词译为“毒代动力学”。
毒代动力学是一新兴的药代动力学和毒理学结合的学科, 被研究者认识的时间极短, 在国内目前基本属于空白, 还没有发表过一篇毒代动力学研究的论文。
1994 年10月国际协调会议( ICH) 采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。
随着科学的发展, 对新药研究要求的提高, 我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。
这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。
1 毒代动力学研究目的毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。
药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小, 而且也取决于药物在体内驻留时间的长短, 在此用暴露(exposure) 来表达药物浓度和驻留时间的关系。
毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure) 与毒性的关系。
毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。
毒代动力学研究的主要目的:一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属, 试验剂量和用药方案的设计) 提供依据。
最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。
2 毒代动力学研究的试验设计根据毒代动力学研究的目的,研究药物的毒代动力学的试验设计应注意以下的一些基本原则:(1) 毒代动力学与药代动力学研究一样, 要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。
因此测定方法的建立和确证应按照药代动力学有关技术要求进行。
(2) 应用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型用于毒代动力学研究,以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。
应设计大、中、小三种剂量组。
当毒代动力学研究表明大剂量组的药物吸收较低时,最高剂量可用能产生最大暴露的最小剂量。
对所用剂量出现非线性动力学时, 应注意分析剂量、暴露与__毒性之间的关系。
(3) 应该有适宜的动物数量。
全身暴露试验要求有一定的动物数, 在毒代动力学研究与长期毒性研究同时进行的试验, 如测定采样影响毒性研究时, 要在此时增加毒性试验的动物数, 必要时应设卫星试验组, 以专门用于毒代动力学研究。
(4) 测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。
当一种药物代谢成数种活性代谢物时, 而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时,应主要测定代谢物的浓度。
(5) 全身暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC 表示。
由于全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。
药物浓度C 或Cmax及半衰期T1/ 2 等参数也是有意义的参数。
对于高蛋白结合的药物最好测定血浆药物浓度。
在某些研究中测定组织药物浓度也有特殊意义。
为测定正确的AUC , 采样时间点应满足AUC 计算要求, 时间要达到3 个半衰期以上。
但同一动物采样次数不宜太多。
(6) 数据和参数统计通常以平均值和变异系数(或相对标准差) 或中位数表达。
3 毒代动力学研究内容毒代动力学研究一般包括在毒性研究中的单剂量研究、多剂量研究、组织分布研究、遗传毒性研究、致癌试验中的研究、生殖毒性中的研究以及特殊药物(如生物技术药物) 的毒代动力学研究。
其研究方案要根据不同的试验来制定。
(1) 单剂量研究: 单剂量毒性研究中的毒代动力学研究有助于确定试验剂量方案的选择, 有助于预测给药期间的药物全身暴露的速度和程度以及持续的时间。
药物的单剂量毒性研究一般是在药物研究的早期阶段, 生物分析方法也尚未完全建立和验证, 因此不可能在这一阶段进行较正式的毒代动力学研究, 仅在必要时, 在这一研究中, 采样测定血浆药物浓度, 或待方法确定后进行样本分析。
或在单剂量毒性试验出现问题后,再另行进行毒代动力学研究。
(2) 多剂量和长期毒性研究: 多次给药毒性研究设计的原则一般是试验方案和试验动物的选择应与药效学研究和药物动力学研究相符合的原则。
多剂量毒代动力学研究应纳入于整个毒性研究的设计中, 如果对药物全身暴露难以预测时, 应在长期毒性研究之前进行多剂量给药的毒代动力学研究, 观察第一天给药和最后一天给药的浓度差异,确定稳态浓度和AUC 的变化。
如能与长期毒性试验结合进行毒代动力学研究, 在试验前期, 对适宜剂量水平的全身暴露过程进行检测, 在后期要依前期试验的结果确定测定方案,一般在长期毒性试验的第一天和最后一天给药后测定药物浓度,观察AUC 和稳态浓度变化,以保证测定结果能解释毒性试验的结果。
(3) 组织分布研究: ICH 三方认同将单剂量给药的组织分布研究作为临床前药物安全性评价的组成部分。
在以下情况时应考虑多剂量给药的组织分布研究: ①在单剂量时出现或揭示药物或代谢物在器官或组织积蓄时, 其半衰期显著超过血浆半衰期, 而且是毒性试验给药时间间隔两倍时, 多剂量给药的组织分布研究是必要的; ②在药代动力学和毒代动力学研究中循环内药物或代谢物的稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度, 应考虑进行多剂量的组织分布研究; ③单剂量组织分布试验和药理试验中, 关键性组织分布与组织病理变化有关时, 应考虑进行多剂量组织分布研究, 以解释作用或毒性的靶器官和组织分布的关系; ④希望开发具有特异性分布的靶向释放药物时, 多剂量给药组织分布研究是适宜的和必要的。
多剂量给药组织分布研究的试验设计应有针对性地选择一定的剂量和特定种属动物进行研究。
应用已有的药代动力学和毒代动力学资料设计给药时间和选择组织作为测定目标进行研究。
一般给药不得少于1 周, 当血浆药物或代谢物浓度未达到稳态时也不必长于3 周。
对于半衰期长的药物, 不完全消除的药物, 或具有不可预见的毒性靶器官分布的药物, 多剂量给药的组织分布试验方案设计和给药时间的确定应有区别地处理。
(4) 遗传毒性研究中的毒代动力学研究:1987 年欧共体、1989 年日本和1993 年美国分别指定了遗传毒性研究指南。
1995 年三方达成协调议程,指定指导原则被三方采用。
对于体外遗传毒性试验为阳性的化合物, 应通过不同方法证明体内药物暴露水平。
通过测定血浆或全血的药物和相关物质的浓度水平, 测定骨髓药物, 用自显影评价组织药物暴露情况。
体外阴性的化合物(无遗传毒性) 体内系统的药物暴露试验以论证药物靶器官组织的暴露水平。
对于体内遗传毒性出现阴性结果, 毒代动力学可以较好地描述所用动物种属的药物全身暴露水平和特定组织药物暴露情况。
(5) 致癌试验中的毒代动力学研究: 根据1990 年的毒性研究指南, 日本规定用药6 个月以上的药物, 美国规定用药3 个月以上的药物,欧共体规定用药6 个月和6 个月以上的药物要进行致癌试验。
现在同意规定用药6 个月的药物均要进行致癌毒性试验。
在致癌试验中的毒代动力学研究, 所得数据有助于致癌试验合理地选择动物、给药方法和给药剂量。
理想的试验设计应保证致癌试验所用剂量能产生一系列的全身毒性。
在致癌试验的不同阶段, 对适当剂量水平原形药物或其代谢物达到全身药物暴露程度进行评价。
毒代动力学数据对于缺乏临床资料的情况下, 有助于剂量的选择, 也有助于理解非线性动力学过程所致的毒性解释。
(6) 生殖毒性中的毒代动力学研究: 在动物药物动力学研究完成之后获得了一定的药物动力学资料, 为开展药物的生殖毒性研究选择动物和给药方案打下了基础。
妊娠动物在妊娠期和授乳期的药物动力学过程与正常动物有差异, 在生殖毒性试验中, 一般对具有胚胎毒性和新生仔毒性的药物, 研究毒代动力学是有价值的, 所提供的资料对解释这类毒性是有意义的。
因此, 在试验中应采集母体, 不同天数的胎儿和新生仔标本测定药物或活性代谢物的浓度变化过程,获得全身暴露数据。
(7) 生物技术药物的毒代动力学研究: 生物技术药物的药物动力学研究和毒代动力学研究不适用一般药物的研究方法进行评价。
由于免疫介入的清除机制对其动力学改变可能会影响药理作用。
在可能的情况下,进行毒性研究时应进行毒代动力学研究,监察药物暴露情况。
试验应使用与临床应用一致的药物, 按临床预计的给药途径和剂量设计试验。
可根据情况研究单剂量用药、多剂量用药的毒代动力学研究。
在使用放射性标记药物进行试验时应保持其生物活性。
要考虑放射性物质的脱落对结果解释带来的误导。
通过相应的动物模型的吸收、分布和消除试验, 有助于根据暴露和剂量的信息预测其安全界限。