新药研究和开发的科学原理
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
新药研发与申报
随着科学技术的进步和医药产业的发展，新药研发领域也涌现出许多新的机遇， 如基因治疗、细胞治疗等新兴治疗方式的研发和应用。
02
新药发现与靶点筛选
靶点筛选的方法与流程
基因组学方法
通过基因组学技术，筛选与特定 疾病相关的基因和蛋白质，作为 药物作用的靶点。
蛋白质组学方法
利用蛋白质组学技术，研究蛋白 质的表达、相互作用和功能，以 发现潜在的药物靶点。
跨国制药企业在新药研发方面具有雄厚的实力和丰富的经验，国内制药
企业需加强自主研发能力，提高核心竞争力。
03
生物技术公司的崛起
生物技术公司在新药研发领域具有创新性强、灵活性高等优势，将成为
新药研发领域的一股重要力量。
新药研发的产业政策与法规环境
药品审评审批改革
国家药品审评审批制度改革将继续深化，简化审批流程，提高审批 效率，为新药研发提供更好的政策环境。
结构生物学方法
通过解析蛋白质的结构，了解其 与药物相互作用的机制，从而筛 选具有药物活性的靶点。
候选药物的筛选与合成
虚拟筛选
01
利用计算机模拟技术，在庞大的化合物库中筛选出可能具有药
物活性的候选化合物。
实验筛选
02
通过实验手段，对筛选出的候选化合物进行活性测试和验证，
进一步筛选出具有潜在治疗作用的化合物。
知识产权保护
加强药品知识产权保护，鼓励创新药物研发，保护企业的合法权益。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，引进先进技术和管理经验，提高我国新药研 发的整体水平。
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药学研究主要包括药物制剂的制备工 艺、剂型选择、处方筛选、工艺验证、 质量标准制定等方面的研究。
药学研究还需要进行药物相互作用的 研究，以评估新药与其他药物或食物 同时使用时的相互作用和影响。
绪论-过程工程原理-制药
过程工程原理在药品质量控制方面也 发挥着重要作用。通过对药品生产过 程中的各种变化进行精确控制，可以 确保最终产品的质量和稳定性。
新药研发
过程工程原理还可以应用于新药研发 领域。在新药研发过程中，需要对药 物分子结构、理化性质等进行深入研 究，而这些研究都需要借助过程工程 原理的理论和方法。通过运用过程工 程原理，可以更加准确地预测药物的 药效和安全性，提高新药研发的成功 率。
02
制药过程基本原理
药物合成反应原理
药物合成反应类型
包括加成反应、取代反应、消除反应、重排反应 等。
反应条件控制
温度、压力、浓度、催化剂等条件对反应速率和 选择性的影响。
反应机理研究
通过理论计算和实验手段揭示药物合成反应的机 理，指导工艺优化。
药物分离纯化原理
分离方法
利用物质的物理和化学性质差异，采用萃取、蒸馏、结晶、色谱 等方法进行分离。
质量管理体系建立和实施
制定质量管理方针和目标
明确制药企业的质量管理方向，设定可量化的 质量目标。
建立质量管理组织
设立专门的质量管理部门，明确各部门和人员 的质量管理职责。
制定质量管理流程
建立从原料采购到产品销售的全过程质量管理流程，确保产品质量可控。
生产过程监控和风险评估
生产过程监控
对制药生产过程中的关键工艺参 数进行实时监控，确保生产过程 符合预定要求。
工艺流程设计
工艺参数优化
根据原料性质、产品要求和设备条件等因 素，设计合理的工艺流程，包括反应路线 、操作条件、设备选型和布局等。
通过试验或模拟等方法，对工艺流程中的 关键参数进行优化，以提高产品质量、降 低能耗和减少废弃物排放等。
药物的构效关系及作用原理简介
利用X射线晶体学、核磁共振等 技术解析靶点的三维结构。
药物设计
基于靶点结构，设计能够与之 结合并调节其功能的小分子药 物。
药物优化
通过构效关系研究，优化药物 的结构和性质，提高其药效和
选择性。
基于计算机辅助设计技术的新药开发
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分子建模
利用计算机图形学技术建立药 物分子的三维模型。
研究构效关系的意义在于通过了解药 物结构与活性之间的关系，指导新药 的设计、合成与优化，提高药物研发 的效率与成功率。
药物结构与活性关系
药物的基本结构
药物通常具有一个核心结构，称为药效团（pharmacophore）， 它与生物靶标相互作用产生药效。
结构修饰与活性变化
通过对药物基本结构进行修饰，如添加或替换基团、改变键合方式 等，可以改变药物的理化性质、药代动力学性质及药效。
药物的分子结构对其穿透血脑屏障的能力也有重要影响。 一些具有脂溶性的神经系统药物更容易穿透血脑屏障，从 而发挥中枢神经系统作用。
心血管系统药物构效关系
心血管系统药物的构效关系主要表现在药物与心血管系统靶点的相互作用上。例如，β受体阻滞剂通过阻 断β受体而降低心肌收缩力和心率，从而降低血压和减少心肌耗氧量。
药物的构效关系及作 用原理简介
目录
CONTENTS
• 药物构效关系概述 • 药物作用原理简介 • 各类药物构效关系分析 • 新型药物设计与开发策略 • 未来展望与挑战
01
药物构效关系概述
构效关系定义与意义
构效关系（Structure-Activity Relationship，SAR）是指药物分子 的化学结构与其生物活性之间的关系。
新药药效学研究
4.药物的治疗作用和不良反应
（1）副作用：（side reaction）药物选择性低，作用 范围大，在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，多
为可恢复的功能性改变。
麻黄碱解除支气管哮喘
中枢兴奋，导致失眠
（2)毒性反应：(toxic reaction)用量过大，用药过久 或剂量不当
急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全 （肝肾）
(3) 扑热息痛模型：过量扑热息痛经P450代谢成半醌类毒性代谢产物， 与生物大分子进行共价结合, 引起肝细胞损伤.
新药药效学研究
例2 抗肝炎药
2.慢性肝损伤模型
（1）慢性四氯化碳肝损伤模型： 肝损伤和肝纤维化并 存。
（2）免疫性肝损伤模型：丙酸杆菌加脂多糖可导致单核 细胞和巨噬细胞在致炎因子的作用下致敏，释放毒性 介质（TNF, IL-1等）造成细胞损伤。
②通过细胞内第二信使影响生理生化功能。 ③调节 DNA转录，改变蛋白质合成。 受体的数目和反应性可因药物的作用或浓度而改变。
新药药效学研究
4.药物的治疗作用和不良反应
治疗作用: 通过影响机体生理、生化机能或病变过程起到防病,治 病的作用。
不良反应: 药物引起生理生化功能紊乱 给病人带来痛苦的反应. “发挥治疗作用, 避免和减少不良反应”
性对照和新药三个剂量组，各组例数基本相同，数量不可过少，应 同步进行。
（2）数据表达：提供原始数据，均数，标准差，例数，P值，数据至 少有3位有效数字，标准差有2位有效数字，均数的小数数位与标准 差相同。
（3）图表表达：以数据表格为主，同时用直观图，图表用‘三星法’
（4）对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取，释放， 灭活，
（5）与受体的相互作用
第二章 药物设计的基本原理和方法
O 青蒿素
H H CH3 OCOCH2CH2COOH 青蒿琥酯
2.微生物来源
美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红
曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原
酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）
HO O H3C H3C H O H O H CH3 H3C H3C
NH2 N HO N O O HO HO
CHO HO OH OH CH2OH HO O O HO N
NH
. HCl
NH3.H2O MeOH
. HCl
N
D-阿拉伯糖
安西他滨
阿糖胞苷
第二节 分子的互补性－先导化合物的 发现
又称：基于结构的药物设计 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的 互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方 的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作 用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质 上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。
H2N
N=N NH2
SO2NH2
H2N
SO2NH2
活性代谢产物---磺胺 先导化合物
H2N
SO2NH N O CH3
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
从代谢产物开发的新药:
（1）非索那定
（2）诺阿司咪唑
（3）地氯雷他定
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From SideEffect or New Purpose of Medicine)
1、 1929年青霉素的发现
2、异丙肾上腺素：β -受体激动剂，结构改造，发现 β -受体阻断剂--普萘洛尔，
药理
药理学:是研究药物与机体之间相互作用的规律及原理的一门学科。
（药效学、药动学）新药研发过程：临床前研究，临床研究，药物上市后监测首关消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血液循环的有限药物量明显减少，这种现象称为首关消除。
肝肠循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。
安慰剂：指不含任何药理成分的制剂或剂型，外形与药相似，指病人虽然获得无效治疗，但却预料或相信有效，而让病患症状得到缓解。
首剂现象：指病人首次用药的90分钟出现的体位性低血压现象。
药物依赖性：又称药物成瘾，长期使用某种药物后，机体对这种药物产生生理或心理的依赖和需求调节痉挛：睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛，晶状体由于自身弹性变凸，屈光度增加，是调节痉挛。
表现分布容积：是指血浆合组织内的药物分布达到平衡时体内药物按血浆药物浓度在体内所需溶液体积血浆半衰期：是指血药浓度降低到一半所需要的时间，它反映了药物消除的速度，是给药时间的间隔依据。
药物：是用以防止及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质药效学：研究药物对机体的作用，作用规律及作用原理药动学：研究机体对药物的作用及作用规律。
药理学任务：阐明药物作用机制，提高药物疗效，研究开发新药，发现药物新用途，探索细胞生理生化及病理过程。
药物作用：指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。
药理效应：是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。
功能提高为兴奋，功能降低为抑制，麻痹。
治疗作用：是指药物作用结果有利于改变病人的生理，生化功能或病理过程，是患病的机体恢复正常。
不良反应：凡不符合用药目的的并为病人带来不适应或痛苦的有害反应。
毒性作用：药物剂量过大或药物在体内蓄积过多而发生的危害性反应。
后遗效应：停药后血浆药物浓度已降至阀浓度时残存的药理效应。
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新药研究和开发的科学原理药物是人们预防、治疗、改善疾病的一种重要手段，而新药的研究和开发则是肩负着着重大责任的医学工作者用科学手段解决医学难题的艰巨而又重要任务，因此，新药研究和开发是药学领域中的一个重要研究方向。
那么，新药研究和开发的科学原理是什么呢？
一、新药的研究和开发目标
新药的研发目标是在检测到某个疾病基础上，创造出一种安全有效的药物来针对该疾病。
因此，研究和开发新药的第一步即是寻找有疗效的化合物，并在各个阶段对其进行测试。
二、新药的筛选与确认
在新药的开发过程中，需要对众多的化合物进行筛选。
药物筛选是从已有的药物库中或者自然界中筛选出对正在研究的疾病具有疗效的化合物。
现代药物开发中，高通量筛选可以将数以万计的化合物快速挑选出有可能具有效果的化学物质，然后再进行更深入的研究和确定，同时要保证新药的毒副作用和耐受性，确保
在临床实践中安全有效地使用，长期的药物安全性和有效性后续
评价也是非常重要的。
三、新药的设计和合成
设计和合成新药是新药发现的主要过程之一，这个环节包括药
效学、毒副作用、稳定成分、代谢和转化、给药途径和药性等很
多方面的考虑，对化学结构进行合理设计，生物化学手段合成化
合物，并对其药效学进行实验验证，对制剂药物进行优化和改进。
四、新药的机制研究
新药一旦通过实验室的筛选、确认、合成等多个环节获得后，
还需要进行新药的机制研究。
如，在发现新药物候选目标基础上，通过药物动力学和药物效应等实验方法进行分析，探索其工作原
理和作用途径。
该过程还涉及干扰素组学、蛋白质组学、基因组
学等生物学课题的支持。
五、临床药物开发
在所有药物开发的阶段中，临床药物开发是最重要的，这是因为它直接关系到一种药物是否能够广泛使用。
该阶段涉及到安全性、疗效性、药动学和药代动力学等多个测试和证明这些数据的临床试验，同时考虑到功效等多个因素进行统计和分公进行数据分析，以确定疗效与毒副作用之间的关系和处理。
药物领域的初步安全性和有效性的经验证,后续在药理学和临床试验中会进行更加详细和深入的研究。
在事先制定的治疗计划下可以控制药剂量,并监测药物与人体之间的信息交互,进一步确定药物的疗效性和安全性。
总结来看，新药研究和开发是一个涵盖多个阶段和专业的综合性过程，该过程需要借助药学和生物学等多个领域的科学原理和技术手段，并通过科学导向实施来发现、设计、及开发出具有安全有效且治疗疾病的药物。
新药研究与开发还涉及国际组织、政府监管、资金支持和产业链的多方参与，从而在药物研发中达到安全性、有效性和可持续性发展。