分析药品生产设备清洁验证关键点
生物药品清洁验证方案
生物药品清洁验证方案引言生物药品是一类以生物技术为基础生产的药品，其产品具有高效性和生物活性，对生产设备的清洁程度要求较高。
为了确保生物药品的质量和安全性，清洁验证成为了生产过程中的重要环节之一。
本文档旨在制定一份生物药品清洁验证方案，确保药品生产设备的清洁程度符合相关要求，降低交叉污染的风险，保障生物药品的质量。
1. 目的本方案的目的是确保生物药品生产设备的清洁程度符合相关要求，以降低交叉污染的风险，并为药品生产过程提供可靠的数据支持。
2. 适用范围本方案适用于所有与生物药品生产相关的设备、附属设备、工具和器皿。
3. 清洁验证方法3.1. 初级清洁验证初级清洁验证是确保设备表面不可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：使用适宜的清洗剂对设备进行清洗，包括设备表面、附属设备、工具和器皿。
清洗过程中应保证清洗剂的浓度、温度和清洗时间符合规定要求。
2.冲洗：将清洗剂彻底冲洗干净，确保设备表面无明显残留物。
3.检查：使用目视检查或适用的污染检测方法，对设备表面进行检查，确保无可见残留物。
4.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.2. 中级清洁验证中级清洁验证是通过检测剩余可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：同初级清洁验证。
2.冲洗：同初级清洁验证。
3.取样：按照规定的方法和采样点对设备进行取样。
取样点应涵盖设备表面和设备内部。
4.分析：使用适用的分析方法，对取样进行定量或定性分析，检测残留物的类型和浓度。
5.判定：根据规定的标准或指南，判定检测结果是否符合要求。
6.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.3. 高级清洁验证高级清洁验证是通过验证生物药品生产设备的清洁程序和清洁剂的有效性的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗程序验证：验证清洗程序的有效性，包括清洗剂的选择、浓度、温度、清洗时间等参数是否符合要求。
2.清洗剂有效性验证：验证清洗剂的有效性，包括清洗剂对生物药品残留物的去除效果。
国家药监局清洁验证技术及应用指南
国家药监局清洁验证技术及应用指南下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序
清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。
但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。
笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。
清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。
清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。
明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。
清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。
列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。
理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。
二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worst case)的确定。
最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2)。
（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDT daily dose intake 日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大，需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中，部分环节仍然依赖人工操作，存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围，覆盖更多的设备类型和场景。
展望：未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术，提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设，提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性，以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义，例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人： 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景，例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程（SOP）制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 ：包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
制药企业该如何进行清洁验证和清洁确认？
制药企业该如何进行清洁验证和清洁确认？确认是清洁验证的一部分，它包括常见的设备确认和工艺确认。
在清洁验证中，为确保验证达到预期目的，设备确认主要是对清洁工艺中使用的设备进行确认（或确证），例如CIP 模块和自动清洗机。
对于刷洗、擦洗等全手工清洗操作，则不需要进行设备确认。
此外，设计和开发阶段的设计确认是另一种的确认活动。
本节重点是讨论工艺确认活动，工艺确认指按照设计方案完成的用以证明清洁工艺一致性的所有活动。
传统的清洁验证注重证明清洁工艺的有效性和一致性。
但是在制药工业领域最引入生命周期方法提出了更加全面的观点，它将确认活动视作整个验证中的一个阶段。
生命周期的验证方法还包括前期设计、开发活动和验证的持续维护（持续控制）。
本节内容包括清洁验证方案要素和验证方案中关键点，包括验证次数、验证中的模拟污物、最差工艺条件和验证期间设备/产品处置。
此外，还包括产品和生产设备的分组方法、清洁保持时间研究要点以及对“清洁效果确认”文件的讨论。
验证方案要素清洁验证方案要素与工艺验证方案相似。
为便于表述，特定公司的清洁验证方案通常采用与工艺验证方案相同的模板（适当时），一般包括（但不限于）验证目的、验证设计/策略、验证范围、职责、适用产品和设备、清洁程序和相关文件、可接受标准、人员培训和最终验证报告的要求。
清洁验证方案中关键要素包括允许残留限值、取样程序和分析方法。
有两种方法可用于组织和编写验证文件，常见的方法是引用其他文件相关要素的详细内容。
例如，将擦拭取样布点写在验证方案中，而取样点的选择依据在另一个文件中，则可以在验证方案中引用该文件的相应内容。
由于方案中只需要详细说明项目需完成的操作，相关支持信息引用即可，这种编写方法可以使方案更加流畅。
另一种方法是将方案特定要素的所有相关信息全部描述清晰，验证方案执行者可直接获取明确的信息。
企业应当根据自身的知识管理系统选择适当的方法。
验证关键点清洁验证方案应在清洁工艺设计和开发后起草和批准，并在获得批准后实施。
清洁验证要点
在制药企业中，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相关设备进行有效的清洁，是防止药品污染和交叉污染的必要手段。
在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态”。
为了达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。
设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的方法，书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程。
清洁工艺的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。
在制药工业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。
清洁验证即对清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的设备，能始终如一的达到预定的清洁标准。
通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进行流程化，以下分别对其进行阐述。
1.开发阶段根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。
2.方案准备阶段首先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表面积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证方案，开发验证有关的取样方法和检验方法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关人员进行培训。
药品共线生产的清洁验证与清洁确认
药品共线生产的清洁验证与清洁确认【摘要】做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效清洁进行验证，已经成为一项需要迫切解决的难题。
本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。
【关键词】制药企业；共线生产；清洁验证在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染，为药品生产安全提供切实保障。
需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。
针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有代表性的生产设备，对其局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。
本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。
1 选择目标物例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清洁验证？答案是“否”。
一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。
那么对于“最难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。
把生产线所囊括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。
2 选择取样部位在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。
一般情况下，在选择最难清洁部位时，可将如下条件作为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、压力小的部位。
3 残留限度标准在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。
制药设备清洁验证愁人？这些方法了解一下!
制药设备清洁验证愁人？这些方法了解一下！按照GMP要求，企业必须对制药设备的清洁方法进行验证，以确认清洁方法的有效性。
例如，中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP(2010年版)的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
可见清洁验证至关重要。
设备的清洁法药品在生产过程中会在设备上形成残留,设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，去除设备上可见及不可见残留物的过程,并达到可接受的残留限，防止污染和交叉污染。
例如，对于容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
设备的清洁验证法设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
例如，设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，应进行相应的残留物检查。
使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳。
设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查。
采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
清洁验证采用化学试验等手段进行清洗验证的，需要证明清洁规程的科学性、有效性、可控性,同时在验证结束后应按验证中设定的分析方法定期进行监控,以保证日常生产中规程的有效性。
清洁验证新方法--TOC法总有机碳TOC(TotalOrganicCarbon)分析是非常适用于清洁验证的分析方法。
与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。
而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。
此外，TOC法验证过程简单方便，无需设置其他参数。
目前，TOC法已经普遍被制药行业所接受。
可以说，TOC法的普适性为制药企业节省了时间和人力成本。
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分析药品生产设备清洁验证关键点
在药品生产的过程中，需要做好生产设备的清洁和验证的工作。
清洁验证对于药品企业的安全生产非常的重要。
标签：药品设备;清洁验证;关键点
引言：清洁验证是通过科学的方法，采集足够的数据证明，通过相应的措施清洁设备后，能够达到预定标准。
在制药企业中，同一设备可能生产多种产品，在上种产品生产结束后，对设备进行有效的清洁可以防止该产品的化学残留及微生物残留对下一个品种生产的污染。
设备的清洁验证应综合考虑设备的使用情况、取样方法、取样位置的选择、清洁剂及消毒剂的使用，以及残留物检验方法的灵敏度、取样回收率、残留限度的计算等因素。
一、法规对清洁的要求
对于设备的清洁，各国法规都有明确的要求，我国药品生产质量管理规范（2010年修订）明确规定要选取易于清洁的设备、有详细的操作规程指导设备清洁、进行清洁验证证明方法的有效性。
最终目的为防止污染和交叉污染。
二、清洁工作与清洁验证的关键点
从以下六个方面对清洁验证的关键点进行分析。
（一）选择合适的清洁目标化合物和清洁溶剂
清洁的过程就是溶解的过程，在实际生产中设备一般会生产多个品种，各个品种的理化性质存在着较大的差异，一般会选择难清洁的、活性或者毒性比较高的成分作为清洁的标记物[1]。
清洁溶剂的选择应能够有效的溶解残留物且不容易腐蚀设备并易于清除，不对产品产生新的污染[2]。
对于水溶性的，首选的清洁剂为水、热水、碱性水或酸性水;对于水不溶、极性小的，首选乙醇，次选异丙醇、丙酮等[3]。
应避免选择家用的清洁剂，因为其成分比较复杂，微生物不加控制、质量波动较大且供应商不公布组成成分，无法证明清洁剂的清洁达标。
通过以下的例子，对清洁溶剂的选择进行分析。
假设，某药厂企业反应釜进行以下的化学反应。
（1000L的不锈钢反应釜，表面积在5.2平方米）化学式为：X+Y→Z（W是杂质），乙醇是反应介质。
反应溶剂乙醇用量大约500L。
每批反应会投入过量的X。
这几种物质在常见溶剂水、乙醇、丙酮中的溶解度见表1。
从上面的实验内容可知，反应物X、Y易溶于乙醇，并有500L的乙醇作为介质，因此，X和Y残留的可能性可以进行排除。
而Z和W不溶于乙醇，很多
析出固体会被转移走，但会有少量残留存在容器壁上，从而影响下次生产。
而Z、W均溶解于丙酮，而丙酮易溶于水，易于去除，因此可以选择丙酮作为清洁溶剂。
（二）清洁方法
设备清洁方法有手工清洗和在线清洗。
清洁方法的选择由设备材质、结构、几何形状等特点决定。
（三）残留限度的确定
目前，化学残留通用的有3种计算方法。
（1）目视法
目测设备内外及附属物无可见残留物，目视检查标准按4μg/cm2计。
（2）生物学活性限度：最低日治疗剂量的1/1000
即下批产品最高日服用剂量中含有上批产品的量不应超过上批产品最低日治疗剂量的1/1000。
计算公式：Ld=MTDD×B/uw×1/Dd×1/SA×1000（μg/cm2）
其中：MTDD当批生产产品的最低日剂量（mg）
B下批产品最小生产批量Kg
uw下批产品单位制剂重量g
Dd下批产品每日最多服用片数
SA为共线设备内表面积（cm2）
（3）浓度限度：10ppm
指在下一批产品中残留的上批产品的数量级别为十万分之一（10ppm）。
计算公式：残留物限度L=10×103B/SA（μg/cm2），其中B为下批生产的批量，SA 为共线设备总内表面积。
选取3种方法中计算最小的数为残留限度。
微生物残留限度可以参考相应洁净级别表面微生物的要求。
（四）检验方法的选择及检验方法验证
选择合适的检验方法，通常紫外可见分光光度法和高效的液相色谱法能够满足检测要求。
检验方法需要进行专属性、精密度、准确度、线性、范围以及定量限、检测限等方面的验证。
（1）专属性。
专属性是指在其他成分（如杂质、降解产物等）存在下，分析方法能准确测定出被测物。
在清洁验证中，应当考虑溶剂干扰、降解产物干扰、杂质干扰、辅料干扰、擦拭法用棉签干扰等。
（2）准确度。
是指测定结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率表示。
（3）精密度。
是指在规定条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
取同一浓度样品，至少连续6次测定，计算相对标准偏差（RSD），一般要求RSD≤10%。
（4）线性和范围。
线性是指在设计范围内，检测结果与试样中被测物的量直接呈线性比例关系的能力。
一般选取5个浓度范围进行线性相关性检查，线性相关性应不低于0.99，清洁验证中浓度范围一般为残留物限度浓度的50-150%。
（5）检测限（LOD）和定量限（LOQ）。
检测限是指被测物能被检测的最小量;定量限是指被测物能被准确测定的最小量。
通用方法是用信噪比法，检测限的信噪比为3，定量限的信噪比为10。
对于残留成分比较复杂，无法确定目标化合物的情况，可以采用总有机碳（TOC）分析方法进行检测。
TOC分析方法较高效液相法灵敏度更高且检验周期短，另外不需要进行专属性验证。
（五）取样方法及取样方法验证
在清洁验证中，取样方法一般采用淋洗水法和擦拭取样法。
擦拭取样方法具有简单性、直观性和高效性，能够对难以清洁的部位直接取样。
而淋洗水法，是一种间接性的取样方法，当有些设备的表面无法使用擦拭法取样的时候，可以采用淋洗水法进行取样，大部分企业采用的清洁剂是水。
残留物检测样品与微生物检测样品应分开取样。
需要对取样方法的有效性进行验证，一般通过回收率试验来确认。
擦拭法的回收率的测定方法：选取与生产设备相同材质的板材，划出大小相同的区域，分别喷洒已知浓度的目标化合物对照溶液，干燥后用选定的溶剂润湿棉棒后在板材表面进行擦拭，擦拭法的回收率一般要求不小于50%，相对标准偏差RSD≤20%。
（六）取样位置的选择
选择最难清洁的部分作为取样点，使得采样的部位具有代表性，选择结构复杂、不容易冲洗的区域。
同一取样位置取样点应大于三个，如设备面积较小，可适当减少取样点。
结束语：药物能够治疗疾病、调节生理机能，但是同时也存在着一定的毒副作用，严重的情况下甚至会导致人们的死亡。
做好设备的清洁工作，可以有效的减少微生物的残留，减少代谢的产物，减少生产中的不良因素，提高药品的安全性。
参考文献：
[1]芦旭升. 药品生产设备清洁验证关键点的研究[J]. 科学与财富，2017（25）：262-262.
[2]药品GMP指南（2010年版）.
[3]马慧蕾. 浅谈风险分析在药品生产设备清洁验证中的应用[J]. 科學技术创新，2016（4）：46-46.。