新生儿呼吸机相关性脑损伤与保护性通气策略(全文)

新生儿呼吸机相关性脑损伤与保护性通气策略（全文）

随着机械通气（mechanical ventilation，MV）技术在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit,NICU）的广泛应用和日益精湛，患有呼吸系统疾病的新生儿存活率逐年提高，预后明显改善。近年来，有关呼吸机相关性脑损伤(ventilator associated brain injury)的报道逐渐增加，成为新生儿期死亡和儿童期神经系统后遗症的重要原因之一。本文将对新生儿呼吸机相关性脑损伤的发生机制、高危因素及脑保护性通气策略等方面的研究进展进行综述。

1 与呼吸机相关性脑损伤相关的高危因素

1.1 呼吸机因素

机械通气是治疗呼吸衰竭的重要手段，其基本目的是促进有效的通气和气体交换，包括CO2 的及时排出和O2 的充分摄入，使血气分析结果维持在目标值范围。但呼吸机参数调节不当可产生多种病理生理改变而导致脑损伤，如未能及时纠正低氧血症可导致缺血缺氧性脑损伤；通气不足可导致高碳酸血症，使得脑血管扩张，血流灌注增加，易发生颅内出血；过度通气易引起低碳酸血症，新生儿，尤其是早产儿可出现局部脑血管痉挛，脑血流量显著减少，导致脑缺血缺氧，发生脑梗塞、脑白质软化

（Periventricular leukomalacia,PVL）[1]。在患儿原发疾病基础上，机械通气应用不当还可造成对心血管功能的影响，导致血流动力学异常改变，从而引起心输出量减少，甚至低血压、休克、心力衰竭等，发生脑血流灌注不良，也可导致血压波动而引起脑损伤。

1.2 患儿因素

新生儿特别是早产儿具有脑发育不成熟、脑血管脆弱等解剖生理特点，脑血管自主调节功能不完善，对缺血缺氧的耐受能力差[2]。加之其肺发育不成熟，肺表面活性物质（pulmonary surfactant,PS）缺乏，或因肺部炎症反应而引起肺表面活性物质失活等，可因呼吸机参数过高导致呼吸机相关性肺损伤的发生。当出现肺气漏等并发症时，可使上、下腔静脉回心血量及心输出量减少，导致脑灌注压减低，脑组织血液供应减少而发生缺血缺氧性脑损伤。机械通气在治疗肺部原发疾病过程中，肺部的炎症反应失控可导致全身炎症反应综合征（SIRS），进而影响肺外重要脏器功能，可导致脑损伤，即肺－脑的交互影响[3]。另有文献报道，早产儿凝血功能不全亦是容易发生脑室内出血的重要发病因素。

1.3 其他因素

机械通气过程中的药物治疗可能诱发脑损伤[4]。如进行气管内滴入

PS治疗时，肺顺应性改善，肺泡迅速扩张，肺毛细血管亦相应舒张，可因肺血流迅速增加而导致脑血流瞬间显著下降；消炎痛、血管活性药物使用可引起心输出量、血流动力学变化，影响脑血流；应用激素治疗肺部炎症、慢性肺部疾病（BPD）时，可引起早产儿神经发育异常。新生儿转运或治疗过程中转变体位、气管插管或负压吸引等操作可能会导致血压突然波动，成为脑损伤的诱因。

2发生机制

2.1 血流动力学机制

机体脑血管有一定的自主调节功能以维持脑血流动力学的稳定，新生儿可通过自动调节、化学调节及神经调节维持脑血流的稳定。机体在脑灌注压变化时具有维持脑血流稳定的作用，这一调节机制即脑血管血流的自身调节作用。除自身调节机制外，脑血管舒缩活动还与动脉血PaCO2、血压、窒息、药物、辅助通气、血管神经调节等有关。由于新生儿特别是早产儿自主调节能力有限[2]，使得脑血流动力学变化和脑血管自主调节功能受损成为脑损伤发生的重要因素。动脉血PaCO2与脑血流量（cerebral blood flow,CBF）之间呈近似指数关系，PaCO2每升高或降低1kPa可使CBF改变30％，即PaCO2的变化对CBF有较大影响[5]。高碳酸血症(Hypercapnia)是机械通气常见的并发症之一，通常是由于每分通气量不

足所致。正常情况下，在一定范围内PaCO2 升高和低氧可以通过收缩外周血管，扩张大脑血管，增加CBF进行代偿[6]，而不引起颅内压发生明显的改变。当PaCO2超过自主调节的上限，蓄积的CO2通过舒张脑血管而增加脑血容量，易导致胚胎生发基质毛细血管破裂出血。损伤的大脑对缺血的耐受能力差，颅内压升高可使脑血流灌注减少，进一步加重脑损伤[7]。当采用快频率、大潮气量通气模式治疗持续低氧血症时，可致过度通气而导致低碳酸血症，使脑血流量显著减少，严重缺氧缺血易引起脑实质发生严重病变和出血[8]。Polglase等[9]动物试验研究也表明与保护性通气策略相比，高潮气量通气导致更严重的脑血流动力学不稳定。神经调节对于脑血流动力学的变化有一定的影响。Gonzalez－Lopez等[10]提出发现快速机械通气引起的细胞凋亡与缺氧、炎症反应和氧化应激无关，而似乎与迷走神经异常触发凋亡信号并通过海马产生多巴胺D2受体，释放中脑多巴胺能神经元有关。这个假说已在小鼠模型实验中得到证实。

2.2炎症反应机制

全身炎性细胞因子介导的炎症反应是脑损伤特别是早产儿脑白质损伤的主要机制[11]。大多数的研究集中在宫内炎症[12]或产后败血症，也有研究发现15分钟的高流量机械通气可以增加肺和脑中炎症生物标记物[13]，说明炎症反应可能是由机械通气引起，而暴露于宫内炎症增加早产儿呼吸机所致脑损伤的易感性[14]。动物试验表明，炎性细胞因子（IL－1β和IL－6）可通过饱和运输的方式进入血脑屏障[15]，其上调可破坏血脑

屏障和神经血管循环的完整性[16]，导致脑血流动力学的不良反应，并增加通气早产儿脑损伤的发生率和严重程度。Fotopoulos等[17]研究57名低出生体重早产儿发现炎性细胞因子IL－1β和IL－6是新生儿窒息后发生神经功能缺损的早期标志物。

2.3 氧化应激机制

持续低氧血症患儿给予氧疗，体循环、外周组织处于缺氧或低氧状态，呼吸道和肺泡暴露在相对高氧环境；当通气－血液灌流失衡纠正，体循环低氧状况会逐渐缓解，甚至转入高氧状态。脑组织代谢旺盛、耗氧量大,在高氧下易产生氧自由基,脑组织含有丰富的不饱和脂肪酸,易被氧化,神经细胞含有大量的溶酶体,溶酶体被氧自由基破坏后,导致细胞死亡。因此，中枢神经系统易发生高氧损伤。少突神经胶质细胞(oligodendroglia cells,OC)是脑白质的主要组成细胞，可促进髓鞘轴突及其前体的发育，对氧化损伤非常敏感[18]。氧化损伤导致髓鞘形成减少是脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia,PVL）的一个重要病理特征。有临床研究发现PVL患者的脂质过氧化增加[19]。

3 脑保护性通气策略

3.1 规范用氧，避免低氧血症和高氧血症

氧疗和机械通气是抢救危重新生儿呼吸衰竭的必要措施，能够及时改善肺通气和换气功能，改善V/Q比值，从而维持动脉血气在目标值水平。使用氧疗和机械通气时要严格掌握适应证，仔细观察病情变化、监测血氧饱和度和动脉血气，避免不必要的吸氧和机械通气。陈超等[20]指出，氧疗不良反应与吸入氧浓度和持续时间密切相关，要以尽可能低的吸入氧浓度维持正常血氧饱和度。新生儿血氧饱和度维持在0.90～0.95 即可，不必超过0.95，并需通过仔细的临床观察和必要检查，准确评估病情，及时撤离氧疗，避免长时间吸氧。

3.2 合理应用通气模式

20世纪90年代中期前，国外临床多推荐采用过度通气（高频、高潮气量通气）,从而使新生儿从高碳酸血症迅速转为低碳酸血症状态，可致脑血流量显著减少，易引起脑实质发生缺血缺氧和出血[8]。此外，虽然机械通气本身可刺激炎症因子水平的升高，但已有临床研究表明与小潮气量通气相比，大潮气量通气可使炎症因子释放增加[22]。小潮气量通气可改善脑血流动力学稳定性和降低炎症反应，但单纯小潮气量通气可引起肺泡萎陷和低氧血症的发生，故临床上可采用小潮气量、适宜的PEEP、恰当的通气模式，结合呼吸波形及呼吸力学动态监护下，可在保证氧合、防止肺泡萎陷的情况下减少呼吸机相关脑损伤的发生。包括小潮气量通气在内多种通气模式，如持续正压通气（continuous positive airway pressure,

CPAP）、高频振荡通气（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）等，对于其使用是否引起脑损伤发生率增加的争议仍较多[22, 23]，选择通气模式时应依患儿实际情况而定，防止患儿吸气时间和呼吸节律与呼吸机设定不一致产生人机对抗。

同步化的优点在于设置的通气次数略低于实际(测定)通气次数时，随着循环中CO2排出，pH上升，患儿的呼吸中枢发放呼吸冲动减少，实际触发通气次数也可以相应减少，但不低于呼吸机设置的最低次数；反之，当循环中CO2 水平增高，通过刺激呼吸中枢，自主呼吸冲动发放增加，随之呼吸机实际通气频率提高，在略高于设定的通气频率上保持平衡, 同样达到维持CO2 水平相对稳定的目的。这种呼吸机参数的设定与调节策略的应用, 可以保证循环中CO2分压，不断经呼吸中枢兴奋度—自主呼吸强度—呼吸机实际通气的反馈调节机制, 维持在相对稳定的范围，不至于使脑血流因循环CO2水平迅速变化而降低，避免呼吸机诱发脑损伤的发生[4]。

近年来，有动物试验与临床研究结果表明轻到中度的高碳酸血症能够对肺和神经起一定的保护作用[24, 25]，改善呼吸机所致肺损伤和脑损伤新生儿的存活率。当前研究的热点问题在于如何控制PaCO2在一定水平增加，能够在改善缺氧脑细胞并降低脑耗氧量的同时，又不增加颅内出血的风险。目前国际上对允许性高碳酸血症（permissive hypercapnia,PHY）的安全范围尚无统一的规定，但专家普遍认为，新生儿在6.00～7.33kPa

（45～55 mmHg）范围是安全、且能很好耐受。鉴于新生儿，尤其是早产儿接受过高PaCO2（＞60mmHg）具有潜在危险性，因此，提出PaCO2保持在60mmHg以下（可允许为50～60mmHg），但pH＞7.20～7.25较为安全[26]。近期亦有学者提出质疑，有临床研究发现PHY与正常PaCO2通气在改善通气所致肺和神经系统并发症上无明显的统计学差异，甚至接受正常PaCO2通气患儿较PHY患儿脑白质发育更好[27, 28]。因此，PHY在新生儿中应用的有效性和安全性仍存在争议，且缺乏大规模的对照试验研究，故临床应用应谨慎而有选择的进行。

在氧疗、无创通气、有创通气的基础上，亦可联合应用PS、NO吸入疗法以避免呼吸机相关性脑损伤的发生发展。一氧化氮（NO）吸入疗法是上个世纪90年代发展起来一种新的通气技术，吸入的NO 可以选择性扩张肺血管，改善通气血流比例，迅速纠正低氧血症，亦能抑制肺部炎症细胞趋化因子，抑制核转录因子介导的促炎症介质合成释放、反馈性调节作用，可以作为炎症反应的组织保护性机制。Mestan[29]等对吸入NO 治疗的早产儿长期随访发现，患儿2岁时神经发育障碍（包括认知和运动发育迟缓）发生率NO治疗组（17/70,24％）较对照组（31/68,46％）明显降低，表明NO吸入治疗可以明显改善早产儿神经发育预后。大量研究[30, 31]亦未发现NO吸入治疗对脑组织损伤或神经运动发育产生长期不利影响。值得注意的是，NO 吸入后可与氧反应形成二氧化氮（NO2）, 当NO2 达到一定浓度时, 可产生严重的肺水肿, 并使细胞受损或死亡。故在临床吸入NO治疗时要尽量把NO从气管插管末端给入, 减少NO与氧

气接触时间, 减少NO2 的产生，并需连续检测NO、NO2浓度并准确记录。

3.3 临床监测

呼吸机治疗的患儿应常规应进行包括生命体征监护，血气、生化、水及电解质平衡，头颅B超以及脑血流量监测。脑血流动力学紊乱、脑血流量减少或过度灌注是导致新生儿脑损伤的根本原因，临床常用彩色脉冲多普勒超声监测血流动力学参数。颅内压和脑灌注压与脑灌注压监测、脑组织氧合状态监测、脑组织代谢状态监测及脑功能监测均可作为脑损伤早期监测方式。

3.4 药物治疗

早产儿由于脑发育不成熟、自主调节功能不全是导致新生儿脑损伤的重要原因。产前糖皮质激素治疗可以促进胎肺成熟和引起短暂的脑血管收缩，降低脑损伤的发生率。此外别嘌呤醇、促红细胞生成素（EPO）、人羊膜上皮细胞（hAECs）和褪黑激素均在临床前研究中表明能够有效预防呼吸机相关性脑损伤的发生[32, 33]。

4 小结

呼吸机相关性脑损伤是机械通气的严重并发症，常表现为缺血缺氧性脑损伤、脑室内出血、脑室周围白质软化以及远期神经发育障碍，血流动力学变化和炎症反应在早产儿脑损伤的发病机制中起重要作用。目前如小潮气量通气、高频振荡通气、允许性高碳酸血症等脑保护性通气策略的应用仍存在争议，临床应用需结合患儿实际情况谨慎选择，并在通气过程中严密监测生命体征和相关参数，防止脑损伤的发生。