最新：围产期感染与新生儿脑损伤(全文)

最新：围产期感染与新生儿脑损伤（全文）

近年来研究表明，感染和炎症反应是导致脑白质损伤的重要因素，并起到对缺血缺氧性脑损伤的增敏作用。因此认为围产期感染与早产儿脑损伤有关，二者之间的关系成为围产医学研究的热点。本文将对围产期感染引起新生儿脑损伤进行阐述。

1 母体感染与新生儿脑损伤

1 细菌感染与脑损伤普通需氧细菌可侵入胎儿或新生儿的器官系统，其中，包括中枢神经系统而引发疾病。无论是单一病原体还是多种病原体的联合感染均可造成致命性宫内感染、炎症和胎儿感染。常见的细菌有: B 族链球菌( group B streptococci，GBS) ; 肠道细菌如大肠杆菌、克雷伯菌和变形杆菌; 口咽部微生物有A 群链球菌和金黄色葡萄球菌; 还有一些特殊的肠道病原体单核细胞李斯特菌和某些沙门菌，可能导致胎儿和新生儿发生败血症，包括脑膜炎、脑炎及血管炎等。GBS 是一种寄生于人类下消化道及泌尿生殖道的细菌，健康人群带菌率可达15% ～35%。20 世纪70 年代以来，GBS 在围产期感染呈上升趋势。围产期GBS 感染与胎儿及新生儿中枢神经系统损伤及脑瘫相关。围产期GBS脑炎发生率高，其中的25% ～50% 留有智力低下、脑瘫等神经系统后遗症［1］。研究表明，GBS 感染可引起磷脂酶A及细胞因子如白细胞介素( IL) -1、IL-6、IL-8、IL-1

2 等的释放，细菌及其代谢产物刺激羊膜及蜕膜细胞激活细胞免疫系统产生肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF) ，上述炎性

细胞因子直接影响发育中的脑白质星形胶质细胞和小胶质细胞，参与宫内感染引起的新生儿脑白质损伤。母体GBS 感染可导致绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、败血症、泌尿道感染、产褥感染等。而绒毛膜羊膜炎是足月婴儿脑瘫的独立危险因素，绒毛膜羊膜炎与早产儿不良神经转归相关。流行病学资料表明，存在孕母宫内感染者发生新生儿脑损伤的危险性增加2. 6 倍。在发展为脑瘫的早产儿中，有17%的母亲患有绒毛膜羊膜炎，而对照组未患脑瘫的早产儿中只有3%的母亲患有绒毛膜羊膜炎。关于脑瘫与绒毛膜羊膜炎发生率的Meta 分析报道，有临床症状绒毛膜羊膜炎与脑瘫和囊性脑室周围白质软化密切相关，而组织学绒毛膜羊膜炎与囊性脑室周围白质软化的关系更密切［2］。宫内感染和炎症相似，均与胎儿和新生儿的脑室内出血、白质损伤、脑室周围白质软化症、支气管肺发育不良以及脑性瘫痪相关。厌氧菌和生殖道支原体通常可以从绒毛膜羊膜炎患者的羊水中分离出来。宫内感染的发病率随着胎膜破裂时孕周的减小而增加，并与早产儿的不良神经发育结果密切相关，包括脑瘫。一项前瞻性观察研究中，将孕24 ～34 周出现胎膜早破后出生的140 名单胎存活婴儿和无胎膜早破相似孕周早产的120 名婴儿进行对比，结果提示发生胎膜早破后出生的婴儿比对照组婴儿患严重神经发育障碍的可能性升高［3］。此外，一项关于妊娠24 周到妊娠满33 周之间的未足月胎膜早破的前瞻性队列研究提示，未足月胎膜早破病例开始进行期待疗法时孕妇白细胞增多与婴儿2 岁时神经发育不良有关，炎症对未足月胎膜早破后远期神经发育结局具有重要影响，胎膜早破后应用抗生素明显地降低了绒毛膜羊膜炎发病率，进而降低脑损伤的发病率［4］。

1. 2 病毒性感染与脑损伤临床上引起宫内感染并导致胚胎或胎儿脑损伤的病毒有人巨细胞病毒( HCMV) 、风疹病毒( RV) 、单纯疱疹病毒( HSV) ，以及肠道病毒、腺病毒、水痘带状疱疹病毒( VZV) 和人类免疫缺陷病毒( HIV) 等。病毒可经胎盘感染胎儿，或经血液循环、污染的羊水感染胎儿。国内有研究表明有脑损伤的新生儿TORCH 病毒感染率( 83. 3%) 明显高于无脑损伤新生儿TORCH 病毒感染率( 28. 1%) ［5］。其中人巨细胞病毒( HCMV) 为最常见的引起宫内感染的病毒之一。在对澳大利亚从1999 年到2003年出生的新生儿的研究中，Munro 等发现感染HCMV 的新生儿除了表现为常见的黄疸、血小板减少、肝脾肿大等临床症状外，43. 5% 有脑发育迟缓及脑瘫等中枢神经系统并发症。

2 母体感染与胎儿脑损伤的发生机制妊娠期母体免疫系统维持在最佳平衡状态，避免对胎儿的排斥作用，同时保护母体和胎儿抵御病原体和其他环境有害物质的侵害［5-6］。孕期感染和脑损伤的关系与母体细胞因子相关炎性应答有关［7］。多种动物实验证明，非特异性的病原体甚至在无病原体存在时，细胞因子释放也可能导致胎儿脑损伤［8］。在炎症或任何炎性刺激存在时，胎儿脑内神经胶质细胞也会产生前炎性细胞因子。病原微生物或其产物通过某种途径进入胎儿体内，刺激机体产生细胞因子和系统的胎儿炎症反应综合征( FIRS) 。炎症前细胞因子释放入胎儿循环，通过血脑屏障，导致出现不良神经发育的风险，包括增加了脑出血风险( 脑室内或脑室周围出血) 和脑室周围白质损伤风险( 脑白质软化，PVL) 。FIRS 已经被认为是远期的胎儿肺( 支气管肺发育不良) 和脑损伤的原因。

一个关于1078 例体重＜1500 g 的早产儿多中心队列研究表明，胎儿的炎症反应可导致脑白质损害，产妇感染可以损伤没有感染的胎儿脑组织［9］。与早产、胎盘炎症、胎膜早破相关的宫内感染可通过改变前炎性细胞因子水平引起FIRS［10］。母体宫内感染导致的FIRS 是脑室周围白质软化的重要因素，可进一步引起新生儿的认知能力低下。FIRS 与胎儿血浆和高位脊髓液中IL-6、TNF-a 受体及脐带血中IL-6 和IL-8 水平增高存在密切关系。我国有学者利用大肠埃希菌接种建立了大鼠宫内感染导致仔鼠脑白质损伤的动物模型，发现仔鼠脑白质中IL-1β、TNF-α、炎性蛋白( MIP) -1α、MIP-1β、诱导型一氧化氮合酶( iNOS) 的mRNA 表达和NO 水平均显著升高，从而证实炎症细胞因子参与了宫内感染所导致的脑白质损伤。Nelson 等［11］研究表明在脑瘫患儿血液及羊水中细胞因子水平增高。美国新生儿学家Romero 等［12］有关羊水中炎症细胞因子水平与早产儿脑白质损伤、脑瘫关系的研究结果显示，羊水中炎症细胞因子( IL-6 和IL-1β) 水平的增高与早产儿发生脑白质损伤存在密切关系，也与远期脑瘫的发生存在较高的相关性。事实上，羊水中的炎症细胞因子水平可用于预测早产儿远期是否会发生脑白质损伤或脑瘫。脑损伤可能机制如下: ( 1) 炎性细胞因子直接损伤少突胶质细胞和神经元。( 2) 炎性细胞因子引起脑白质中小神经胶质细胞活化，引起二级损伤; ( 3) 炎性细胞因子通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞引起直接损伤和二级损伤的联合作用。

3 围产期感染与新生儿脑损伤的诊断由于早产儿脑损伤症状不典型，

甚至无临床症状，因此影像学检查在围产期感染致新生儿脑损伤的诊断尤其是早期诊断中占有重要位置，是诊断不可缺少的手段。最常用的方法是头颅B 超、CT 和MR 等。头颅B 超对脑中心部位病变诊断效果好，但对周边部位病变敏感性差。头颅CT可探及周边部位病变，对于早期生发层基质的出血及脑室内出血比较敏感。早产儿进行脑CT 检查最好在生后1 周以内，过迟检查常因血肿正处于等密度期而漏诊。由于囊性PVL 较少见，弥漫性脑白质损伤较囊性多见，因此MR评估脑白质损伤更为敏感。另外，可采用振幅整合脑电图进行脑功能监测。由于FIRS 参与了早产儿脑白质损伤的发病机制，脐带血IL-6 水平具有一定的预测价值。但多数学者认为羊水中的炎症细胞因子水平，尤其是IL-6 和MMP-8 的预测价值更大也更准确。

4 围产期感染致新生儿脑损伤的管理早产儿脑损伤目前尚无特异性有效治疗方法，改善早

产儿的管理对其预后非常重要。首先应减少侵入性操作和干预。研究证明用非侵入性呼吸模式，如持续性气道正压( CPAP) 等替代呼吸机的使用，可降低早产儿后遗症的发生率。有学者认为，产前应用抗生素并未证明对降低早产的发生或改善预后有效。产前应用抗生素在某种程度上可改善早产儿急性期的临床表现，降低败血症和颅内出血发生率，但是对早产儿远期的神经系统后遗症并无明显改善。抗生素不能改善神经后遗症的原因目前尚不清楚。另外，据报道对有产前感染的早产儿产前应用糖皮质激素很重要。糖皮质激素除了有促胎肺成熟作用外，还可明显提高早产儿存活率

并降低神经后遗症的发生率。有研究表明，早期应用神经保护剂促红细胞生成素EPO) 和自由基清除剂乙酰半胱氨酸，可对新生儿脑损伤起到预防作用。研究者用重组EPO( rhEPO) 治疗宫内感染导致的新生大鼠脑白质损伤，发现有一定疗效。其可能机制为在宫内感染的早期炎症反应阶段，EPO 可能通过抑制宫内感染新生大鼠脑内炎症细胞因子的大量表达，减轻炎症反应，而起到治疗作用。但目前该研究仅限于动物实验，还需进一步验证这些药物的应用价值。综上所述，围产期感染与早产儿脑损伤及继发脑性瘫痪等神经系统后遗症的发生显著相关。因此，加强围产期感染早产儿的随访及早期干预，研究有效的治疗方法，从而减少神经系统后遗症的发生，对改善早产儿带后遗症生存，提高人口素质有重要意义。