59-0.2μm过滤器完整性验证方案
培养基模拟灌装小容量注射剂无菌生产工艺验证方案样本
分发部门：培养基模仿灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组一、概述厂区无菌操作生产线，按GMP及其附录规定进行设计，是专用于小容量注射剂非最后灭菌产品生产使用。
某某产品因无法进行F0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合灭菌办法。
无菌生产工艺是制药领域中最难工艺之一，保证产品无菌是该工艺最大难点，减少无菌工艺药物污染风险两项重要办法为：①人员培训 ②无菌工艺验证。
按SFDA 化学药物注射剂基本技术规定：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作一种系统验证，是判断无菌保证水平核心手段。
故在正式生产前必要按某某产品生产工艺进行培养基模仿灌装验证。
1 本次验证核心生产工艺流程图2 验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统表面和核心环境条件中，并模仿实际生产完毕工艺操作。
对装有培养基密闭容器进行培养以检查微生物生长并评价成果，拟定实际生产中产品污染也许性。
对于失败验证进行菌种分析并调查，确认并解决也许导致失败因素后，重新进行验证。
3验证次数按GMP 附录1规定因该生产线为新建厂区设施，为培养基模仿灌装实验初次验证，故需进行持续三个批次验证活动。
二、验证目1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定无菌生产工艺能保证产品无菌规定； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作有关人员资格，减少人员带入无菌风险；3通过该工艺验证活动保证生产符合现行GMP法规规定。
三、验证范畴和实行时间1本验证方案合用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模仿灌装验证活动；2筹划验证明行时间为3月~4月持续三个批次。
四、验证小组和职责1 验证小组依照验证内容和验证管理文献规定，成立验证小组，验证小构成员见下表，小组人员应在最后验证报告中签名确认。
在验证明行前，方案起草人应对所有有关参加人员进行验证方案培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
59-0.2μm过滤器完整性验证方案
华北制药股份有限公司验证方案验证编号：验字－2010－114－59 验证名称：过滤器完整性验证验证单位： 114车间起草人：日期：单位领导：日期：审核人：日期：日期：批准人：日期：1、验证名称过滤器完整性验证2、验证目的采用泡点检测法对5-8楼分装岗位用压缩空气过滤器、洗瓶岗位用注射用水过滤器和压缩空气过滤器、消毒剂罐用过滤器、酒精罐用过滤器、纯化水罐用过滤器、注射用水罐用过滤器、蒸馏水机用过滤器、蒸汽灭菌柜用过滤器进行检测，以证明除菌过滤器（0.22μm）完整性良好。
3、验证依据《药品生产验证指南》（化学工业出版社2003年7月第1版）《验证控制程序》 HYG/QP(7.5.2)01-20104、验证的实施小组组成及分工5、设备描述5.1 分装机：气流分装机所用压缩空气最后经末端过滤器（0.22μm）过滤后，用于粉针剂的分装，此种过滤器为本项验证的对象。
5.2 洗瓶机：生产用小瓶在洗瓶机上经注射用水清洗后，经压缩空气吹干，其中压缩空气最后经末端过滤器（0.22μm）过滤，注射用水最后经末端过滤器（0.22μm）过滤，此两种过滤器为本项验证的对象。
5.3 消毒剂罐和酒精罐：消毒罐里消毒液和酒精罐里酒精使用时经压缩空气加压出液，输送到各个使用口。
其中压缩空气经过滤器（0.22μm）过滤，消毒液和酒精出口分别经过滤器（0.22μm）过滤，此三种过滤器为本项验证的对象。
5.4 纯化水罐、注射用水罐、蒸馏水机：储罐和水机需要补充空气，空气经过滤器（0.22μm）过滤，此两种过滤器为本项验证的对象。
5.5 蒸汽灭菌柜：灭菌柜在程序运行中需要补充空气，空气经过滤器（0.22μm）过滤，此种过滤器为本项验证的对象。
5.6 过滤器滤芯性能指标：6、合格标准7、验证涉及的计量检测设备8、验证方法及步骤8.1 时间进度：本项验证进行时间为2010.09.11-2010.10.21。
8.2 验证步骤8.2.1采样点：数量、位置和编号见附表18.2.2 测试方法：8.2.2.1 测试前准备：安装好需要检测的过滤器，先用60％浓度的异丙醇溶液或注射用水，从过滤器前灌入，过滤器充分浸润后从滤后排出。
过滤器验证方案
过滤器验证方案起草人：起草日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：医药1、引言1．1．验证小组人员及责任概述过滤器在医药工业上要紧用于水和气体的纯化、去微粒、去细菌、分子分离及产品的浓缩，由于过滤材料、结构不同，性能亦不同。
有两种大体型式的过滤器：一种是深层纤维过滤器，无所谓孔径大小，过滤时不免有少量大颗粒物质进入滤液，专门在压力波动情形下，更易如此；另一种是微孔过滤器，滤膜孔径较为均匀，关于空气中的微粒更由于惯性和静电作用，使其滞留的效率更高，能挡住比孔径小3～5倍的尘粒，且微孔滤膜孔隙率高，因此阻力小，过滤速度较常规滤材快数10倍．1．3．验证目的成立过滤系统(过滤器)验证标准操作程序，通过检查、实验及长期运行，确认过滤系统(过滤器)达到设计技术标准的要求，确信过滤器系统（过滤器）的适用性。
适用范围：所有过滤系统(过滤器)的验证微孔过滤器材质要求滤芯的材料选择要紧考虑它们对众多化学溶液的抗腐性，被过滤液体与滤芯材料之间的化学相容性是十分关键的，一样选择滤芯的材料是看对被过滤液是不是有耐腐性。
微孔孔径及孔隙要求微孔孔径是指流过过滤器孔洞或通道的大小，一样用起泡点方式检查孔隙是在过滤器结构中的空间，应按工艺要求选择适合的孔径和孔隙。
疏本性和亲水性选择疏水性材料(如聚四氟乙烯),表面张力较大的液体(如水)难以透过,做起泡实验要用异丙醇等溶液湿润。
亲水性材料(如尼龙、聚砜),象水这种表面张力较大的液体易于通过,做起泡实验时没必要预先湿润。
起泡点在一块充分浸湿的过滤膜上,气体能从其中最大的毛孔束穿透(置换液体)形成气流时的压力确实是起泡点压力。
滤膜的类别依照微孔大小及用途、滤膜过滤器可分为：(1)微孔过滤：孔径～μm用于除微粒;μm去除细菌;μm去除病原体。
(2)超滤：孔径约5nm，用于分子分离、病毒分离、胶质分离、水质纯化，(3)反渗透：孔径约，用于去盐、水质纯化、抗生素浓缩。
过滤器的型式为有效地发挥滤膜的过滤作用，依照流量、阻力、安装方式等做成各类各样的过滤器，以平板过滤器和筒式过滤器最为经常使用。
(完整版)除菌过滤器的确认验证模版
除菌过滤器的验证方案验证方案会审验证方案批准：年月日一、概述1、本过滤器是筒式滤蕊过滤器，过滤器材质为优质不锈钢（316L），滤蕊材质是聚砜。
本滤器用于本公司无菌药品的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“筒式滤蕊过滤器清洁消毒规程”进行用前或用后清洗消毒。
洗好的过滤器按要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。
由于滤器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。
2、基本情况安装地点及使用单位：车间岗位。
生产商：主要技术参数：二、验证目的：确认滤芯与药液之间相互不产生不良影响，过滤器完好，除菌能力符合要求。
三、验证范围：在稀配后灌装前的药液，除菌过滤使用的0.20μm聚砜滤芯。
四、验证组织及验证人员组成通过对验证人员的培训，明确验证的目的和验证的程序和项目，确保验证数据的可靠性。
五、验证的内容及可接受的标准：1 起泡点试验1.1 目的确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。
1.2 实验用材料、介质和器具无油无菌压缩空气、压力表、注射用水。
1.3 方法将已清洁和灭菌的除菌过滤器装上待测滤蕊，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。
当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤蕊的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤蕊的实际孔径。
1.4 判断标准待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值：1.5.实验结果2 过滤器溶出物试验2.1 实验目的检查除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，核实过滤器在使用过程中是否向注射用水或被过滤液体中释放化学物质。
2.2 实验方法先用注射用水冲洗已装滤蕊的完整过滤器，并将过滤器内灌满注射用水，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，20min），然后取出过滤器中水样，按《中国药典》（二部）所载注射用水检查项目中易氧化物的检验内容进行易氧化物检验，并对此注射用水进行热原试验和急性毒性试验。
除菌过滤系统验证方案
除菌过滤系统验证方案编制人：编制日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：实施日期：验证方案目录1．概述及验证方案说明 (4)1.1概述 (4)1.2验证目的 (4)1.3验证实施条件 (4)2.预确认 (4)2.1目的 (5)2.2项目 (5)2.3小结 (5)3.安装确认 (5)3.1目的 (5)3.2项目 (5)3.3小结 (6)4.性能确认 (6)4.1目的 (6)4.2项目 (6)4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6)4.2.2对药液质量影响的确认 (8)4.3小结 (8)5.异常情况处理程序 (8)6.验证周期的确认 (9)附表2.1预确认检查记录 (10)3.1安装确认检查记录 (11)4.1最佳泵速确认记录 (12)4.2过滤能力确认记录 (13)4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)4.4清洗效果确认记录 (15)4.5过滤效果确认记录 (16)4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17)4.7性能确认小结 (18)1．概述及验证方案说明1.1概述****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。
我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。
滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****生产的****型工业蠕动泵。
粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。
1.2验证目的通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。
完整性测试2
P1V1=P2V2
三、压力保持/压力衰减试验
2． 检测方法 当测试气体的压力升高到给定数值时（一般为测扩散流时的压力），关闭气 源，气体通过膜孔里的水扩散出去，导致上游压力的损失。通过检测在一定 时间内上游压力损失的情况判断滤器的完整性。
三、压力保持/压力衰减试验
1． 计算公式 气体在滤膜上游，通过膜而在下游扩散出来的流量可根据下述公式计算： N = V a (p 1 －p 2 ) ÷ t×p n N——扩散流量值； V a ——上游套筒体积； p 1 ——上游气体压力； p 2 ——下游气体压力（一般为常压 p a )； t——测试时间； p n ——大气压力，但需注意 p 1 是一直变化逐渐变小的数据。对同一种滤器， 其最大允许压力衰减值 Δ p max 与最大扩散流 N max 的关系为： Δ p max = p 1 {1-exp[-N ma x ·t p 1 /( p n V a )]} 为了在测试中获得较高的精确率，测试前必须检查压力表及测试时间。
四、优缺点对比
1.起泡点 优点： 起泡点方法原理简单，易操作，膜面积较小时较为精确。 缺点： 只反映膜孔径，不反映膜厚度，而膜厚度与膜截留性能密切相关。另外，其 测定结果和出口管直径、升压速率有很大关系，数据不易重现。特别是对于 较大膜面积不易确定起泡点。 2.扩散流 优点： 起泡点方法原理简单，易操作，膜面积较大时比起泡点更精确，能够反映膜 的截留性能。
4 是不是所有亲水滤芯都能用起泡点测试，为什么？
完整性测试的目的是什么？
完整性测试的目的是什么？
滤芯制造商
认证 生产质量控制
滤芯用户
确认滤芯级别 确认滤芯正确安装
确认滤芯未受损坏
确认滤芯符合制造规格 确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 工艺认证文件 批次记录文件
液体过滤器的验证方案
12345制药有限公司企业标准液体过滤器验证方案文件编号：YZ-SF-09版本号：00第色页共_10_页5. 2. 3试验方法将微孔滤膜过滤器用液体充分浸湿后，逐步加大气体的压力至发 泡点的临界压力的80%,将系统密闭，在规定时间内观察并记录压力的 下降情况.继续升压，直至在过滤器下侧浸入水的管中有稳定的气流 发生。
记录气泡第一次出现时压力的读数。
5. 2. 4评价标准：5. 2. 4. 1压力保持实验：0. 26Mpa, lOmin 内压降〈5% 5. 2. 4. 2起泡点压力： 孔径/ U m 最低起泡点压力/ Mpa 压力保持实验值/ Mpa 0. 2 Um 0. 34 0. 24 0. 45 U m 0. 24 0. 17压力表5. 3微生物挑战性试验5. 3.1目的：用来检测无菌过滤器去除溶液中微生物的能力。
5. 3. 2材料和方法5. 3. 2. 1阳性对照：生理盐水。
5. 3. 2. 2生物指示剂：缺陷假单抱菌(ATCC19146)。
5. 3. 2. 3菌液浓度：每平方厘米有效过滤面积应达到10’个菌的 挑战水平。
5. 3. 2.4试验压力：约为020MPa5. 3. 2. 5 试验流量：筒式过滤器为每分钟 2L/0. lm 2-3. 86L/0. Im 3 • min5. 3.3微生物挑战性试验示意图5. 3. 3试验步骤5. 3. 3.1将过滤系统灭菌5. 3. 3. 2用无菌生理盐水润湿过滤器，之后进行过滤器的完好性12345制药有限公司企业标准液体过滤器验证方案文件编号：YZ-SF-09版本号：00第6页共10页试验。
5. 3. 3. 3将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器压滤，培养并检查无 菌。
5. 3. 3. 4将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待 试验的过滤器进行挑战性试验，操作同上。
5. 3. 3. 5进行过滤器的完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损 坏。
液体过滤器的验证方案
液体过滤器的验证方案1.确定验证目标和要求首先，需要明确液体过滤器的验证目标和要求。
这可以包括过滤器的过滤效率、工作压力、使用寿命等方面。
可以参考液体过滤器的规格表和设计要求来确定验证目标和要求。
2.准备验证设备和材料为了进行液体过滤器的验证，需要准备相应的设备和材料。
这包括：-一台液体过滤器，确保其符合设计要求；-一台流量计，用于测量液体的流量；-一台压力计，用于测量液体的压力；-一些标准颗粒物，用于验证过滤效果；-一些样本，用于检测过滤器的使用寿命；-一些其他所需的设备和材料。
3.进行初步测试首先，进行一些初步测试，以了解液体过滤器的基本性能。
这可以包括：-测试液体过滤器的流量特性，即在不同流量下测量压力差；-测试液体过滤器的压力特性，即在不同压力下测量流量。
通过这些测试，可以确定液体过滤器的基本性能是否符合设计要求。
4.进行过滤效率测试为了验证液体过滤器的过滤效率，可以使用标准颗粒物进行测试。
首先，将标准颗粒物掺入待过滤的液体中，然后通过液体过滤器进行过滤。
在过滤过程中，可以使用流量计和压力计进行测量。
通过测量出入口流量和压力差，以及标准颗粒物在过滤前后的浓度，可以计算出液体过滤器的过滤效率。
验证时可以重复多次测试，并取平均值来提高结果的准确性。
5.进行使用寿命测试为了验证液体过滤器的使用寿命，可以使用一些样本进行测试。
首先，将样本掺入待过滤的液体中，然后使用液体过滤器进行过滤。
过滤后，可以通过化学分析或其他方法来检测样本中目标物质的浓度。
通过定期取样和测试，可以得到液体过滤器的使用寿命。
当样本中目标物质的浓度达到设定值时，可以认为液体过滤器达到了使用寿命。
6.进行稳定性测试为了验证液体过滤器的稳定性，可以进行一些稳定性测试。
可以使用重复多次的相同条件下的过滤来测试液体过滤器的稳定性。
通过比较第一次和最后一次过滤的结果，可以评估液体过滤器的稳定性。
7.进行耐压试验8.分析和评估测试结果最后，根据测试结果进行分析和评估。
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华北制药股份有限公司
验证方案
验证编号：验字－2010－114－59
验证名称：过滤器完整性验证
验证单位：114车间
起草人：日期：
单位领导：日期：
审核人：日期：
日期：
批准人：日期：
1、验证名称
过滤器完整性验证
2、验证目的
采用泡点检测法对5-8楼分装岗位用压缩空气过滤器、洗瓶岗位用注射用水过滤器和压缩空气过滤器、消毒剂罐用过滤器、酒精罐用过滤器、纯化水罐用过滤器、注射用水罐用过滤器、蒸馏水机用过滤器、蒸汽灭菌柜用过滤器进行检测，以证明除菌过滤器（0.22μm）完整性良好。
3、验证依据
《药品生产验证指南》（化学工业出版社2003年7月第1版）
《验证控制程序》HYG/QP(7.5.2)01-2010
4、验证的实施小组组成及分工
5、设备描述
5.1 分装机：气流分装机所用压缩空气最后经末端过滤器（0.22μm）过滤后，用于粉针剂的分装，此种过滤器为本项验证的对象。
5.2 洗瓶机：生产用小瓶在洗瓶机上经注射用水清洗后，经压缩空气吹干，其中压缩空气最后经末端过滤器（0.22μm）过滤，注射用水最后经末端过滤器（0.22μm）过滤，此两
种过滤器为本项验证的对象。
5.3 消毒剂罐和酒精罐：消毒罐里消毒液和酒精罐里酒精使用时经压缩空气加压出液，输送到各个使用口。
其中压缩空气经过滤器（0.22μm）过滤，消毒液和酒精出口分别经过滤器（0.22μm）过滤，此三种过滤器为本项验证的对象。
5.4 纯化水罐、注射用水罐、蒸馏水机：储罐和水机需要补充空气，空气经过滤器（0.22μm）过滤，此两种过滤器为本项验证的对象。
5.5 蒸汽灭菌柜：灭菌柜在程序运行中需要补充空气，空气经过滤器（0.22μm）过滤，此种过滤器为本项验证的对象。
5.6过滤器滤芯性能指标：
6、合格标准
7、验证涉及的计量检测设备
8、验证方法及步骤
8.1 时间进度：本项验证进行时间为2010.09.11-2010.10.21。
8.2 验证步骤
8.2.1采样点：数量、位置和编号见附表1
8.2.2测试方法：
8.2.2.1 测试前准备：安装好需要检测的过滤器，先用60％浓度的异丙醇溶液或注射用水，从过滤器前灌入，过滤器充分浸润后从滤后排出。
将完整性检测仪一段连接好需检测的过滤器，另一端连接作为气源的压缩空气，准备测试。
8.2.2.2 测试过程：从过滤器上游加压，压力以递减的增幅开始增压至700mbar，然后稳定90秒左右停留15秒钟，再缓慢升压至最小泡点压力，保持30-60秒，滤后没有连续气泡产生。
然后继续升压，直至滤后鼓出第一个气泡，即为泡点压力。
8.2.3 可接受标准：
8.2.4 测试记录：填写过滤器完整性测试记录（见表1和表2）。
9、有关产品和工艺标准
表1 过滤器完整性测试记录楼层
执行人：日期：年月日
审核人：日期：年月日
表2 过滤器完整性测试记录
执行人：日期：年月日
审核人：日期：年月日
我也始终相信，你每天的认真付出总会有回报，生命不息，努力不止，好运总会来！我不信命，因为我的命掌握在自己手中！。