MDM2基因多态性与肝细胞肝癌易感性的关系研究

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MDM2基因多态性与肝细胞癌临床病理特征的关系研究

MDM2基因多态性与肝细胞癌临床病理特征的关系研究刘顺;张艳艳;潘冬香;谭超;于祥远;余红平【摘要】目的:研究MDM2启动子区309位点单核苷酸多态性与肝细胞癌(简称肝癌)临床病理特征的关系.方法:收集349例肝癌病例的临床病理资料,并应用PCR-RFLP法检测患者309位点多态性.结果:x2检验未见其与肝癌临床病理特征有关.但分层分析结果显示:在女性中,其与肿瘤数目、有无癌栓有关;在男性中,其与肿瘤有无癌栓有关;在HBsAg阳性患者中,其与肿瘤数目有关.结论:在某些特征人群中,该位点多态性可能与肝癌预后有关.【期刊名称】《华夏医学》【年(卷),期】2014(027)004【总页数】5页(P1-5)【关键词】MDM2;单核苷酸多态性;肝细胞癌;病理特征【作者】刘顺;张艳艳;潘冬香;谭超;于祥远;余红平【作者单位】广西医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室,广西南宁530021;北京市顺义区疾病预防控制中心,北京 101300;广西壮族自治区疾病预防控制中心,广西南宁530021;广西医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室,广西南宁530021;桂林医学院公共卫生学院,广西桂林541004;桂林医学院公共卫生学院,广西桂林541004【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）是人类最常见的恶性肿瘤之一，位居肿瘤死因顺位的第3位［1］。

HCC起病隐匿，进展迅速，预后极差，严重影响人们的生命健康。

P53是一个重要的抑癌基因，在调节细胞周期和保持基因组完整性方面发挥重要的作用，而MDM2（human homolog of mouse double minute 2）是P53通路上一个主要的负调控蛋白［2］，是肿瘤分子发生机制研究的一个热点。

MDM2基因启动子区rs227944位点（MDM2-309）单核苷酸多态性（T→G突变）可增强MDM2蛋白的表达，进而抑制TP53蛋白功能，从而成为众多遗传易感性研究的候选位点。

肝细胞性肝癌中Hep27和MDM2蛋白的表达及意义

学分析，００Ｐ＜．５有统计学意义。计数资料采用ｘ检验，指
标间的相关性检验采用Ｓｅｒａ关分析。ｐａｍｎ相
２结果
究采用免疫组化法检测肝细胞性肝癌和癌旁组织中Ｈｐ７ｅ２
无关（００）ＭＭ２蛋白在肝癌组织中的表达与患者的Ｐ＞．５；Ｄ性别、年龄及肿瘤的组织学分级、是否伴肝硬化、转移和大小均无关（００）３肝癌中Ｈｐ７蛋白与ＭＤ２蛋白阳Ｐ＞．５。（）ｅ２Ｍ性表达呈正相关（＝０２６Ｐ＜００）ｒ．９，．５。结论Ｈｐ７蛋白ｅ２与ＭＤ２蛋白在肝细胞肝癌中表达增高并具有一定的相关Ｍ
・
１００２・
临床与实验病理学杂志
ＪＣｉＥｐＰｔｌ２１ｅ；７９ｌｘａｈ０１Ｓｐ２（）ｎｏ
肝细胞性肝癌中Ｈｐ７和ＭＤｅ２Ｍ２蛋白的表达及意义
褚晓磊吴永平柳，，红刘慧，
４０例，女性ｌ，龄３４例年６—７８岁，均５．５±１．１岁。平３６０９
放射肿瘤学系和综合癌症中心，ＭＭＤ２单克隆抗体、ｌｉｏＥｉｓｎＶｉ
法试剂盒购自福州迈新公司，Ｖ法试剂盒、ＡＰＤＢ显色剂购自北京中山公司。
白在肝癌组织中的表达与患者的年龄及肿瘤的组织学分级相关（００）号陛别、Ｐ＜．５，是否伴肝硬化、转移及肿瘤大小均
按Ｅｍｏｄ分级法进行分级：ｄｎｓＩ一Ⅱ级为高分化组２２例，ｍ

MDM2在恶性肿瘤中的研究进展

启动子附近的２个ｐ３结合位点调节ＭＤ５Ｍ２的转录。ＭＭＤ２基因有不同的ｍＮＲＡ剪接方式，表达多种蛋白，如ｐ７ｐ６ｐ５ｐ０等，５、７、８、９在体内起主要生物学作用的是ｐ０９。进
一
步研究发现ＭＤ２蛋白具有４个功能区：区包括Ｎ端约ＭＩ
增殖活性，挥生长调节功能１ＭＭ发１。Ｄ２也可与Ｒ６ｂ蛋白相
Ｍｏａｄ等首先提出了ＭＤｍｎＭ２与ｐ３相互作用，５这种
假说通过免疫沉淀研究被证实，两者之间相互作用的位点已经被发现。通过Ｏ３基因敲除和变体研究，５发现ＭＤ２结合Ｍ在ｐ３蛋白Ｎ端转录活性区域。对ｐ３蛋白Ｎ端的１５５１个氨基酸和ＭＤ２蛋白Ｎ端１９个氨基酸片段的复合物进行晶Ｍ０体ｘ线衍射研究，现ＭＤ－５发Ｍ２ｐ３结合界面的表面积为１．８ｍ，４９ｎ二者之间主要以疏水作用结合。ＭＤＭ２疏水裂隙界面上排列有１４个芳香性和疏水性氨基酸，５ｐ３疏水面与
和发展，与预后不良相关。本文概述了ＭＤ２基因的并Ｍ作用机制以及在恶性肿瘤中的研究进展。
在ＭＤ２基因内存在两个启动子ｐＭ１和ｐ，１在编码基因的２ｐ
上游，组成性地表达，２位于第一个内含子中，５可ｐｐ３通过ｐ２
・
２８・７
临床肿瘤学杂志２１０２年３月第１第３期７卷

MDM2和PTEN表达与肝癌发生发展的相关性

（２：ｌ０１）２６—１１．２５
ｔｎａｒｔ —ｌｅｉｔｒｅｔｎｆｒａｕｅｒｓｉｔｒｓｒｓｙ・ｉｓａｆｓ — ｉｎｅｖｎｉｏｃｔｅｐｒｏｙｄｉｅｓｓｎ・ｏｉｎｏａｔ
广东医学
２１００年５月第３卷第９期ｌ
ＧｕｎｄｎｄｃｌｏｒａＭａ．２１，Ｖ１１Ｎ９ａｇｏｇＭｅｉａｕｎｌＪｙ００ｏ．３，ｏ
．１２１９．
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ｉｔｅｅｃｅａｍｎ［］ｃｄＥｅｅ，０５２ｎｈｅｒｎｙｄｐｒｅｔＪ．ＡａｍｒＭｄ２０，１ｅｍｇｔｇ
（２）７６— １．１：０７０
ｄｏｌＪ．ＣｉＣｒＭｄ２０３（）８— ５ｒｍｅ［］ｒａｅｅ，０７，５１：１２．ｔ［０ＭＲＡＰＧ，ＡＱＮＧＲＮＥＲＪＭ，ｅａ．Ｆｃｒ１］ＥＬＮＩＰＳＵＩＡＰ，ＡＩｔ１ａｔｓｏ
程有限公司。
１２方法。
１２１免疫组化Ｓ—Ｐ法检测ＭＤ．．Ｍ２蛋白和ＰＥＴＮ蛋

遗传多态性与疾病易感性的关系

遗传多态性与疾病易感性的关系遗传多态性指的是在同一物种中存在着多种基因型，而这些基因型的表现型可以有所差异的现象。

在人类中，遗传多态性是极为普遍的现象。

在这些基因型中，有一些基因型是与疾病易感性有关的。

疾病易感性是指某些人由于身体内部的生化代谢、免疫系统等方面的特异性结构或功能，使他们容易患某些疾病，而其他人则不会这样。

这种差异往往与遗传多态性有关。

例如，人们常说的“乳糜泻”（Celiac disease）是一种自体免疫性疾病，患者对乳糜中的麸质产生过敏反应，导致小肠上皮细胞损伤。

研究发现，患乳糜泻的人中有很多人有一种遗传多态性，即HLA-DQ2和HLA-DQ8基因。

HLA-DQ2和HLA-DQ8是类II组织相容性抗原（MHC-II）基因的亚型，在人类中非常常见，但是这些亚型与乳糜泻的发生密切相关。

研究表明，如果一个人的基因型包括HLA-DQ2和HLA-DQ8亚型，那么他患乳糜泻的风险就很高。

同样，有些人喝酒后容易患肝病，而有些人喝酒却不会患肝病。

这种差异也与遗传多态性有关。

目前已经发现，ADH、ALDH等酶的基因型与喝酒引起的肝病的发生有关。

ADH和ALDH是人体内关键的代谢酶之一，它们的主要功能是将乙醇转化为醛，然后再转化为酸，最终排出体外。

一些人的基因型导致他们的ADH和ALDH酶活性低下或变异，因此，饮酒后乙醛聚积在体内，造成酒精中毒，长期饮酒就容易引起肝病。

此外，遗传多态性还与癌症、心血管疾病等常见疾病的发病风险相关。

例如，研究表明，BRCA1、BRCA2基因的突变与乳腺癌的发生相关。

在心血管疾病方面，APOE、MTHFR等基因多态性被发现与疾病易感性相关。

遗传多态性的研究，有助于人们更好地预防和治疗常见疾病。

对于有遗传多态性的人群，可以通过一些调整饮食、生活方式等措施来降低患病风险。

此外，基因检测技术的发展也有望为人们提供更精准的健康管理服务。

总之，遗传多态性与疾病易感性之间存在着密切的关系。

Mdm2和pAkt在肝细胞癌中的表达及临床意义

ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ｐＡｋｔ）ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｏｆＭｄｍ２ａｎｄｐＡｋｔｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ Байду номын сангаасｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅｏｆｍｕｒｉｎｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２（Ｍｄｍ２）ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏ — ｓｅｒｉｎｅ／
［关键词］肝细胞癌；鼠双微体基因２；丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶［中国图书资料分类法分类号］Ｒ７３５．７［文献标志码］Ａ
ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｉｃｆａｎｃｅｏｆＭｄｍ２ａｎｄｐＡｋｔｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
临床病理特征之间的关系。结果：Ｍｄｍ２在ＨＣＣ中阳性率为３４．３％，显著高于癌旁组织（Ｐ＜０．０１），其表达在肿瘤＞５ａｍ和有淋巴结转移患者的ＨＣＣ样本中显著增高（Ｐ＜０．０５）。ｐＡｋｔ在ＨＣＣ中表达率为３７．１％，显著高于癌旁组织（Ｐ＜０．０１），其表达在肿瘤大小、病理分级、ＴＮＭ分期和淋巴结转移等临床病理参数上差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。Ｍｄｍ２与ｐＡｋｔ表达在ＨＣＣ组织中呈正相关关系（ｒ＝０．４４１，Ｐ＜０．０１）。结论：Ｍｄｍ２和ｐＡｋｔ与ＨＣＣ进展有关，有可能作为评价ＨＣＣ预后的指标。

致癌基因调控的真相

致癌基因调控的真相美国波士顿Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）的科学家发现了调控着致癌基因MDM2的基因。

MDM2又调控着肿瘤抑制蛋白质p53。

但是这组科学家发现，这些基因并不是MDM2基因的“通断”开关，而更像一个调光器开关，这提示了一个更复杂的信号传导路径，它对于变化的环境敏感。

在8月17日出版的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上报告的这项关于上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径，该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。

这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记，有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。

p53防止身体出现肿瘤，在50%的癌症中它出了问题。

p53被称为基因组的卫士，它是一个由各种蛋白质组成的完善的防御系统的一部分。

它通过暂停正常的细胞分裂周期而让细胞有时间修复日常环境攻击造成的DNA损伤，从而防止癌症出现。

如果这种损伤太严重而无法修复，p53就会触发细胞死亡。

Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛大学医学院的病理学助理教授Wenyi Wei说，由于p53具有破坏性，它以“阴阳”的方式存在——就像和对立面保持平衡。

“当DNA受到破坏之后，MDM2后退，允许p53暂停细胞并进行修复，”Wei解释说。

“而当MDM2重新出现后，p53消失，细胞周期恢复正常。

”然而，已知MDM2 也是一种致癌基因，因为MDM2过多会完全制止p53，因此也就削弱了它的预防癌症的能力。

在这项新的研究中，Wei与其合作者发现，MDM2并非简单地逐渐消失，而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。

其中一个酶称为酪蛋白激酶I（CKI），当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活，尽管这种激活的细节尚不很清楚。

它的工作是让MDM2磷酸化，这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。

beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用，这就像给一件不想要的家具贴上“垃圾”的标签。

Ⅱ相代谢酶基因多态性与肝癌遗传易感性研究进展

Ⅱ相代谢酶基因多态性与肝癌遗传易感性研究进展
叶新平;黎乐群
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2004(26)11
【摘要】原发性肝癌(简称肝癌)是威胁人类健康的恶性肿瘤之一，流行病学研究表明，乙肝病毒、黄曲霉素、饮水污染和亚硝胺是我国肝癌的主要危险因素。

但人群共同暴露于环境，仅部分人群易患肿瘤的事实表明，个体是否患肝癌并非单纯取决于环境因素，在很大程度上还取决于个体的遗传易感性。

毒物代谢酶的遗传多态现象是肿瘤易感性的重要方面。

它决定了个体对环境中致癌剂、致突变剂的不同易感性。

本文就近几年国内外关于Ⅱ相毒物代谢酶与肝癌遗传易感性的研究现状作一综述。

【总页数】3页(P1656-1658)
【作者】叶新平;黎乐群
【作者单位】广西医科大学一附院肝胆外科,南宁,530021;广西医科大学一附院肝胆外科,南宁,530021
【正文语种】中文
【中图分类】R735
【相关文献】
1.Ⅱ相代谢酶基因多态性联合烟酒习惯对肝癌易感性的影响 [J], 贺菽嘉;顾永耀;廖志红
2.Ⅰ、Ⅱ相代谢酶基因多态性与肺癌遗传易感性研究进展 [J], 王雪峰;戴路明;张继先
3.ⅠⅡ相代谢酶基因多态性与食管癌遗传易感性的病例对照研究 [J], 邓健;郭瑞玲;岳红卫;黄志刚;马艳霞
4.代谢酶基因多态性与胃癌遗传易感性的研究进展 [J], 黄雪;谭至柔
5.Ⅰ、Ⅱ相代谢酶基因多态性与苯遗传易感性的关系(综述) [J], 史军
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（４）：２７１— ２７３．（编校：谈静）
［８］王凤燕，李肖．恶性梗阻性黄疸的介入治疗［Ｊ］．实用肝脏病杂
志，２０１２，１５（４）：３７４— ３７６．
ＭＤＭ２基因多态性与肝细胞肝癌易感性的关系研究
王霞，张广亮，张一帆，孙霞，杨阳，禹立霞，丁慧，刘宝瑞，钱晓萍
ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＭＤＭ２ａｎｄｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆ
医堂Ｑ生８月— 第卷第８期
２０１２，９（７）：４９４— ４９６．
ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ．Ａｕ２０１３．ＶＯＬ．２１．ＮＯ．０８
・
１８０１・
［９］曹海根，王金锐．实用腹部超声诊断学［Ｍ］．北京：人民卫生出
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）
ＷａｎｇＸｉａ，ＺｈａｎｇＧｕａｎｇｌｉａｎｇ，ＺｈａｎｇＹｉｆａｎ，ＳｕｎＸｉａ，ＹａｎｇＹａｎｇ，ＹｕＬｉｘｉａ
ｒｆｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆｃａｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ（Ｔ，０．４９；Ｇ，０．５１）ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｔｈｏｓｅｏｆｃｏｎｔｒｏｌｓｕｂｊｅｃｔｓ（Ｔ，０．５９；Ｇ，０．４１）（Ｐ＝０．０１５）．ＴｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆＧＧｇｅｎｏｔｙｐｅｏｆｔｈｅＳＮＰ３０９ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＣＣ（２２．２９％）ｗａｓｓｉｇｎｉｉｆ — ｃａｎｄｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｈｅａｌｔｈｙｐｅｏｐｌｅ（１３．３８％）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭＤＭ２ｐｒｏｍｏｔｅｒＳＮＰ３０９ＧａｌｌｅｌｅｏｒＧＧｇｅｎｏｔｙｐｅ
版社，２０１１：５７３—５７８．
［７］钱晓军，戴定可，翟仁友，等．恶性梗阻性黄疸介入治疗并发症分析及其防治的探讨［Ｊ］．实用放射学杂志，２００７．２３：１３７１— 连娟，罗福成，等．经皮肝胆管穿刺置管术治疗恶性肿瘤致胆道梗阻的临床价值［Ｊ］．实用肝脏病杂志，２００９，１２
ａｎａｌｙｚｅｄＭＤＭ２ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｆｒｏｍｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆ１６６ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＣＣａｎｄ１５７ｃａｎｃｅｒ — — ｒｆｅｅｈｅｌｔａｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓｃｏｎ．．ｓｅｃｕｔｉｖｅｌｙ．ＧｅｎｏｔｙｐｉｎｇｏｆＭＤＭ２ｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄｂｙＳＹＢＲＧＲＥＥＮＰＣＲｗｉｔｈＴｍ —ｓｈｉｔｆｐｒｉｍｅｒｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅａｌｌｅｌｅ
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ＤｉｎｇＨｕｉ，ＬｉｕＢａｏｒｕｉ，ＱｉａｎＸｉａｏｐｉｎｇ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｅｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｆＮｏａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｆｏＯｎｅｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ
（ｍｕｒｉｎｅｄｏｕｂｌｅｍｉｎｕｔｅ２）ａｎｄｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｗｅ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＳＮＰ（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）ｉｎＭＤＭ２
ＤｒｕｍＴｏｗｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｆＮｏａｎｇＵｎｗｅｍｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ，ＪｉａｎｇｓｕＮａｎｇ２１０００８，Ｃｈｉｎａ．