椎间盘退变疾病的基因治疗研究进展
Sox9
Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】椎间盘退变性疾病椎间盘退变性疾病(disc degeneration disease,DDD)是一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为主要表现的临床症候群，据资料表明，DDD患者占美国骨科住院人数的1/3以上，目前对DDD的常规治疗方法包括药物治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。
但是，这些措施仅能够改善疾病的临床症状，并不能从根本上减缓或终止退变的进程。
因此，进一步研究椎间盘退变的发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而对椎间盘退变进行治疗是非常有价值的。
以往对DDD发生机制的研究主要集中在椎间盘的生物力学改变、椎间盘的自身免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等几方面。
近期的研究显示，Sox家族的Sox9基因很可能与椎间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。
1椎间盘退变与胶原改变椎间盘内含有大量的胶原，其中Ⅰ、Ⅱ型胶原是最主要的胶原，约占总量的80%，其次是Ⅵ型胶原，占10%~20%。
在正常情况下，Ⅰ型胶原主要存在于外层纤维环，Ⅱ型胶原则主要分布在髓核和软骨终板。
Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含量最高，到边缘则逐渐减少，而Ⅰ型胶原则刚好相反。
而且胶原在椎间盘内的分布情况并不随年龄的增长而改变。
但是，随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。
在退变的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势，提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在核中软骨细胞的Ⅱ型胶原mRNA增强表达得到证实［1］。
髓核中，Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ⅰ型胶原在纤维环中也呈增加趋势。
随退变程度的加重，胶原的性质发生了改变，Ⅰ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶原的表达。
Ⅳ型和Ⅹ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特征而出现骨化现象。
基因治疗椎间盘退变的实验研究
因子 ， 而上调的 ＭＭＰ３和 －
盘退变神经根性痛的重要 原因之一 。有研究者。发现 在 。
退变突出椎 间盘组织 中自介 素（Ｌ 一ａ 有较 高活性 ， Ｉ） 具 ｌ 且 能刺激腰椎 间盘细胞合成疼痛介质 ； 提示 Ｉ ａ １ 在退 变椎 间盘组织中高表 达， 过其他 炎症介质 诱发神 经根性疼 通 痛， 可能是 疾病 的始 动 因素 之一 。也 有 研究 者［ 发 现 ， ４ Ｉ－￣ ＬＩ 和肿瘤坏死 因子 （ Ｎ ） Ｔ Ｆ一 ａ在退 变和 突出椎 间盘 中 的表达高于正常 ， Ｉ－￣ 且 Ｌ Ｉ 基因在退变椎间盘中表达 的阳 性 比例要 高于 Ｔ Ｆａ基因（ Ｎ－ 分别为 ７ 和 ５ ）８ ９ ９ ；０ Ａ ０ Ａ的 ０ 退变椎 间盘细胞 Ｉ Ｌ１受体 阳性 ， Ｎ Ｔ ａ 受体 与正常相 比 无明显差别 ； 提示 两种细 胞 因子 均参与 了椎 间 盘退 变 的 致病过程 ， Ｉ－￣ 能 比 Ｔ － 但 ＬＩ 可 ＮＦａ起 了更 重 要 的作 用。 Ｋ ｈａ ａ ｏ ｙｍ 等 观察到退变椎间盘标本 中含有 高活性水平 的一氧化氮（ ｏ）并证实 Ｎ Ｎ ， ｏ能诱导细胞凋亡 ， 使细胞数 目减少 ， 细胞外基质合成下 降。Ｍｉ ｍ ｔ 等 对 １ 个退 ｙ ｏｏ ａ ５ 变突出椎 间盘 中环氧 化酶 （ Ｏ ） Ｃ Ｘ一 ２的基 因表 达进行 研
维普资讯
国际 骨 科学 杂志
２０ ０ ７年 １ 月 第 ２ １ ８卷
第 ６期
Ｉ ｔ ｔ ｏ ｅ ５ ２ ０ ，Ｖｏ．２ ，Ｎｏ ６ Ｊ １ ８ ．
・
３５ ・ ３
基 因治疗椎 间盘退变 的实验研究
椎间盘退变的基因治疗研究进展
覆盖在椎体之上ｌ １ ｌ 。上下 的软骨板与纤维环一起密封着髓核 。纤 维环的胶原纤维束由纤维软骨构成 ， 位于髓核 的四周 。由于要承
受 日常生活 中较大 的扭转负荷和弯 曲纤维 环的纤维束相互斜行 交叉重叠 ， 以使纤维环成为坚实的组织 。但若患者长期承受较大 的负荷 ，容易造成椎 间盘退化 。椎间盘退变 （ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｖ ｅ ｒ ｔ ｅ ｂ ｒ ａ ｌ Ｄ ｉ ｓ ｃ
经组织 。近年来 对基 因重组 的 Ｂ ＭＰ 一 ２和 Ｂ ＭＰ 一 ７的研 究发 现 ，
椎间盘退变 的主要原 因是髓 核内蛋 白多糖 的合成 和分解 的
不平衡 ，因此 治疗椎 间盘退 变就可 以从增加蛋 白多糖 的合成 以 及抑 制蛋 白多糖的分解两方面来展开 。对 于椎 间盘 退变患者来
性得到证实后 ，国内外越来越多 的医院将骨形 态发生蛋 白应用
在 临 床 治疗 中 。
３ ． ３ 生 长 分化 因子 一 ５
生长分化 因子一 ５ ， 也称为软骨源形 成蛋 白一 １ 。哎胚胎 的形成
过程 中．生长分 化因子一 ５主要存 在与形成 软骨的间质内以及 形 成长骨过程 中的软骨核心 中 ， 实验发现 ， 生长分化 因子一 ５能够促
生殖 细胞 基因治疗是指将正常的基 因转移 到患者的生殖 细 胞中使其发育成为正常 的个体 ，生殖 细胞是指 男性的精细胞 和
功能蛋 白质 。其属于转化生长因子一 Ｂ超家族蛋 白。细胞表面 的 转 化生长 因子一 ３受体可结合转 化生长 因子一 １ Ｂ从而使受体 被激
活。 ３ ． ２ 骨 形 态发 生蛋 白
的受体 细胞 中而制 造的产物得到治疗 。目前临床上对基 因治疗 的应用 主要集 中在那些对人类健康具有严重威胁 的疾病 ， 包括 ： 遗传病 、 心血管疾病 、 椎间盘退 变、 感染性 疾病 、 恶性肿瘤等 。
椎间盘退变的基因治疗进展
总结近年 来 国 内外关 于椎 间盘 退行 性 变基 因治疗的进展 情况 。
３ 材料和方法
３１ 资料检索 ．
行 性 变疾 病的生 物治 疗 包括 细胞 因子 的 直接
中图分类号： ８ Ｒ６ １ 文献标识码 Ａ 文章编号： ７ —２ ５ １ ３８２ ６
（０ ８４ —８ ４ — ２ ０ ）２０ ３ ８０ ４
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语 言种类为Ｅ ｇ ｓ 。 索数据库：Ｐ ｂ ｄ ｎ ｌｈ 检 ｉ ｕｍｅ数据
厍 ， 网址 ： Ｗ Ｗｎｂ． ｍ．ｉ． ｖ ｕ Ｍｅ ； 英 Ｗ ． ｉ ｌ ｎｈｇ ／ ｂ ｄ ｃ ｎ ｏＰ
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腰椎间盘退变模型研究进展
第十一章腰椎间盘退变模型研究进展上海第二医科大学附属第九人民医院骨科侯筱魁腰椎间盘突出症的基本病理变化是椎间盘的退变。
退变蕴涵了两方面的涵义：一方面为组织衰老，即随年龄而出现的改变的积累；另一方面，退变是指随着细胞或组织的退行性病理改变而出现的生物化学的改变，进而引起组织物理特性的衰变，并最终表现为功能的破坏和丧失。
在今天，对腰椎间盘退变及由其而引起的下腰痛的关注，已不仅仅局限于医学领域，更逐渐成为一个严峻的社会问题。
据统计，70%的成年人在一生当中都经历过下腰痛的折磨。
目前已知许多因素都与椎间盘退变有关，包括遗传、环境、年龄、慢性长期负重、强体力劳动、肥胖、吸烟、酗酒、糖尿病等等，都被发现能够加速椎间盘的退变。
此外，退变也可继发于某些外科操作，如脊柱内固定、长节段融合、后路突出髓核摘除，经皮融核或激光减压有时也会诱发腰背痛和神经症状。
最近的实验研究焦点已经把目光放在了对未来的退变性椎间盘疾病的处理上。
建立一种可靠而容易重复的椎间盘退变模型而实现对其的系统研究是非常必要的。
本章通过对文献的复习和归纳，对于目前的腰椎间盘退变模型的建立方法和相关研究做一总结。
第一节实验动物的要求及选择首先，医学科研中应用的实验动物应该具备以下完整的资料：①品种、品系及亚系的确切名称；②遗传背景或其来源；③微生物检测状况；④合格证书及合格的饲育条件等。
根据不同的实验目的，应当选择相应的合适的实验动物。
人类属于陆生脊椎动物门，相应的脊椎疾病动物模型的选择也必然局限于此范围内。
椎间盘退变的模型动物应该具备类似人类脊椎的解剖和生理特点，建立的模型应该与人类的椎间盘退变相似和具有可比性。
而模型的可重复性和能够模拟再现人类疾病的客观规律也是基本要求。
目前已经使用并证实效果确切的椎间盘退变模型动物包括鼠、兔、羊、猪、狗、猴等。
鼠尾椎间盘常被用以制作退变模型，缘于其操作容易，对动物的损伤不大，但其对于人类的腰椎间盘疾病的代表性尚需商榷。
椎间盘退变的细胞治疗进展
丰 富 。在 髓 核 内有 两 种 形 态 不 同 的细 胞 ： 骨 样 细 胞 与 脊 软
索 细 胞 。人 类 脊索 细胞 的数 量 在 儿 童 时期 急剧 减 少 ， 而 从
导 致 成 人 椎 间 盘 内 这种 细胞 的缺 乏 。纤 维 环 的 细胞 主要 由
内层 的软 骨 细 胞 和 外层 的成 纤 维 细 胞 构 成 。 正 常 的 髓 核 被 认 为 是 人 体 中 最 恶 劣 的 生 理 环 境 ：Ｈ ｐ
的 改 变造 成 的 ． 些 变 化包 括椎 间 盘 内 细 胞 密 度 的 下 降 伴 这
随 细 胞 外 基质 内 Ⅱ型胶 原 和 蛋 白 聚糖 成 分 的减 少 ． 核 的 髓
Ⅱ型 胶 原 被 ｌ型胶 原 替 代 ． 常 的 支 架 结 构 被 破 坏 。纤 维 正 环 的 放 射 状结 构也 变得 不 完 整 ， 维 的弹 性 和 承 重 能 力 下 纤
１１ 正 常 椎 间 盘 ．
多糖 和 水 分 的 丢 失 ． 着 出现 震 动 吸 收 能 力 的 下 降 ， 而 接 从
导致 椎 问盘 结 构 改 变 。 引起 微 骨 折 、 赘 形 成 、 间 盘 突 出 骨 椎
和 疼 痛
椎 间 盘 由外 周 的 纤 维 环 和 中央 的髓 核 及 上 下 软 骨 终 板 构 成 ． 核 和 纤 维 环 的 细 胞 数 量 均 较 少 ， 细 胞 外 基 质 髓 而 ２ 椎 间盘 退 变 细 胞 治 疗 的研 究现 状 广义 的细胞治疗包括 体外培 养椎 间盘细胞移 植 ， 结 合 组 织 工 程 的 椎 间 盘 细 胞 移 植 。 椎 问 盘 细 胞 移 植 ， 合 非 结 基 因工 程 的 细 胞移 植 。 目前 研 究 的 热 点 主要 是 间质 干 细 胞 移植 、 自体 软 骨 细 胞 移 植 及 髓 核 细胞 移 植 。 ２１ 间质 干 细 胞 移 植 ． 间 质干 细胞 主要 存 在 于 骨髓 中 。人 体 脂 肪 中也 含 有
腰椎间盘退变的流行病、遗传学及基因治疗研究进展
年龄和性别
椎间盘退变程度在不同年龄有很大差异， 退变评分在2~28岁的患者中逐渐升高。 椎间盘组织的信号密度改变反映了椎间盘 髓核组织中水分的含量，从幼儿到成人后 期，其水分含量逐渐降低。（该指标与年 龄关系最为密切）
年龄和性别
1926年Heine 等报道女性患者出 现的时间要比男性晚１０年；与女性 相比，男性椎间盘退变较早且更严重， 估计与其重体力劳动和椎间盘组织更 长 的 营 养 供 给 途 径 有 关 。
退变椎间盘的基因治疗
转基因
维持正常椎间髓核内 蛋白多聚糖和Ⅱ型胶原的能力
延缓和逆转椎间盘退变
两种思路
转导能够增强髓核细胞生物学活性的外源 性基因来促进合成代谢功能 转导能够抑制细胞外基质降解的基因来阻 止分解代谢的过程
Thompson等于1991年报道了生长因子对成年狗椎间盘培养细胞的 影响,是最早探索用生长因子诱导退变椎间盘修复的研究之一。 我国顾树明等研究证实,对于多次传代的去分化髓核细胞,TGF β1 有促进蛋白多糖核心蛋白基因表达的作用。
家族性和遗传影响
Sambrook等报告用MRI对86对单卵双胞 胎和154对双卵双生的双胞胎的脊柱进行 检查，结果发现基因遗传因素对椎间盘 退变有显著影响。
椎间盘退变的相关基因类型
遗传因素对椎间盘退变有很大影响； 可能具有共同的寡基因特性、多因素影响的遗传特性。 到目前为止，有几个与椎间盘退变相关的基因位点已 被发现。 遗传因素可以通过多种机制影响椎间盘退变，如影响 脊柱结构的大小和形态，进而影响脊柱的力学结构， 导致对外力作用的不耐受等。 基因可以预先决定椎间盘的生物学进程，包括椎间盘 结构和生物化学成分的合成和破坏，对一些人可以导 致椎间盘退变加速。
环境和行为
Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状
Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状【关键词】椎间盘退变性疾病椎间盘退变性疾病(disc degeneration disease,DDD)是一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为主要表现的临床症候群，据资料表明，DDD患者占美国骨科住院人数的1/3以上，目前对DDD的常规治疗方法包括药物治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。
但是，这些措施仅能够改善疾病的临床症状，并不能从根本上减缓或终止退变的进程。
因此，进一步研究椎间盘退变的发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而对椎间盘退变进行治疗是非常有价值的。
以往对DDD发生机制的研究主要集中在椎间盘的生物力学改变、椎间盘的自身免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等几方面。
近期的研究显示，Sox家族的Sox9基因很可能与椎间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。
1椎间盘退变与胶原改变椎间盘内含有大量的胶原，其中Ⅰ、Ⅱ型胶原是最主要的胶原，约占总量的80%，其次是Ⅵ型胶原，占10%~20%。
在正常情况下，Ⅰ型胶原主要存在于外层纤维环，Ⅱ型胶原则主要分布在髓核和软骨终板。
Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含量最高，到边缘则逐渐减少，而Ⅰ型胶原则刚好相反。
而且胶原在椎间盘内的分布情况并不随年龄的增长而改变。
但是，随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。
在退变的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势，提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在核中软骨细胞的Ⅱ型胶原mRNA增强表达得到证实克隆了Sox9基因，发现它与SRY的HMG框区域的同源性大于60%，基因定位于染色体17q24Ⅱ~25Ⅰ区段内，在男性睾丸的发育中与SRY基因相同，作为转录因子而调控其下游基因的表达。
SRY基因并不是直接调节睾丸的发育而是通过Sox9共同作用才发生作用。
Foster等［5］将从三个独立文库中分离得到的cDNA克隆序列组装出Sox9的复合转录单位，其长度为3934 bp，Sox9基因具有一个开放阅读框架，该框架能够编码509个氨基酸，其中104~182位的79个氨基酸残基编码HMG盒，与SRY基因的HMG盒编码序列同源性高达71%；除此之外，在其所编码的Sox9蛋白C端约1/3处有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸的区域，该区域类似于某些转达录因子的反式激活域，这一非酸性区域在进化上相当保守，很可能Sox9蛋白因含有HMG盒样DNA结合基序及该TA域而具有转录因子活性。
椎间盘退行性疾病的生物学治疗进展
基 因 治 疗 是 将 目的 基 因通 过 一 定 方 式 导 入 靶 细 胞 ． 改 变 靶 细 胞 的 基 因 构成 ， 制 其 蛋 白产 物 的 表 达 ． 而 不 控 从 仅影 响靶 细 胞 自身 的 代 谢 ． 影 响周 围细 胞 及 细胞 外 基 质 也
变 的较 早 阶段 ． 间 盘细 胞 合 成 及代 谢 功 能 降 低 程 度 相 对 椎
物 学 治 疗 正 是 着 眼 于促 进 细 胞 外 基 质合 成这 一核 心环 节 ， 通 过 应 用 生 长 因 子 、 因 治 疗 及 细 胞 移 植 等 方 法 来 实 现 治 基
疗 目的 。笔 者 就 Ｄ Ｄ的 生 物 学 治疗 研 究 进 展 作 一 综 述 。 Ｄ
在 Ｄ Ｄ治 疗 中的 作 用 变得 相 对 局 限 。如 果 结 合 有 效 的 持 Ｄ 续 给 药 方 法 ，避 免过 多 的反 复 注 射 给患 者带 来 的 不适 。 生
长 因 子 在 Ｄ Ｄ的 治 疗 中 必 将 发挥 极 为重 要 的 作 用 。 Ｄ
１ 生 长 因 子 的应 用
２ 基 因 治疗
生 长 因子 对 于 椎 间 盘 细 胞 增 殖 及 细 胞 外 基 质 合 成 的
促 进作 用 已经 被 越 来 越 多 的科 研 成 果 所 证 实 。 椎 间 盘 退 在
因 子 一 （Ｇ — ） 与 胰 岛 素 样 生 长 因 子一 Ｉ （Ｇ —Ｉ） Ｂ Ｔ ＦＢ ＩＦ 。
１９ 年 ， ｈ ｍ ｓ ｎ将 Ｔ Ｆ Ｂ加 入体 外 培养 的 正 常 狗 髓 核 ９ １ Ｔ ｏ ｐｏ Ｇ —
为 促 进 细 胞 合 成 代 谢 的 Ｔ Ｆ Ｂ、 Ｆ Ｇ — Ｉ —Ｉ等 生 长 因 子 的 逆 Ｇ 转 录 Ｄ Ａ：第 二 类 为抑 制 细 胞 外 基 质 降 解 的 Ｉ－ 受 体 抗 Ｎ Ｌｌ
基因和基因修饰的骨髓间充质干细胞治疗椎间盘退变的研究进展
期 治疗作 用 ， 导人靶 细胞 的具 有 治疗 潜 能 的外 源 基 因
要能够促进细胞外基质的合成 、 降低其分解 ， 或能减少 椎 间盘 细胞 的凋亡 或 死 亡 ， 到恢 复椎 间盘 生 理 功 能 起
的作用 。 目前 研究 较 多的治 疗基 因主 要有 生长 分化 因
子 （ Ｇ ‘ ） 骨形 态发 生 蛋 白 （ ＭＰ ） ＬＭ 矿化 蛋 白一 Ｔ ＦＢ 、 Ｂ ｓ 、Ｉ
的微 环境 改变后 激 活潜 伏 状 态 的降 解 酶 ， 使椎 间盘 也
基质 分解 加速 。椎 问盘 老化 或营养 供 应 障碍时椎 问盘
细胞 又会 合成 分泌 些 细胞 因子 ， 响细 胞 活 性 和 细 影 胞 问信息 交 流 ， 致细胞 凋 亡 。 导
解 临 床症 状 ， 没 有 对 椎 问盘 的 固 有 功 能 进 行 修 复 。 并
维环 的二 次损 伤 Ｊ 。
２ １ 靶基 因 ．
由于椎 间盘 内部 独 特 的 内环 境 ， 了能 够 实 现 长 为
其营 养 主要 通 过软 骨终板 途径 和纤 维环外 周途 经被 动 扩散 而来 。椎 间盘 细胞 老化可 导致其 细胞 功 能减退 和
细胞 活性 下降 ， 而 引起 椎 间盘退 变 。长期 过 高 和 过 进
［ 键词 ］椎 间盘退 变 ； 因治疗 ； 细胞 治疗 ； 述 关 基 干 综
［ 中图分 类号 ］Ｒ ８ ． ６ １５
［ 文献标 识码 ］Ａ
［ 文章编 号 ］１７ —２４ ２ １ ）４０ １—４ ６ １６６ （０ ２ ０ —５ ６０
ｄ ｉ１ ．９ ９ ｊｉ ｎ １ ７ —２ ４ ２ １ ．４ ０ １ ｏ ：０ ３ ６ ／．ｓ ． ６ １６ ６ ．０ ２ ０ ． ３ ｓ
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高度 。Ｗａｓ ［ ｌ ｈ等 比较 Ｇ Ｆ 、Ｇ 一 ｌＩ Ｆ １Ｆ Ｆ等 ４ Ｄ ６ Ｔ Ｆ １ 、 一 、Ｇ ３ Ｇ
种 因 子对 鼠柞 间 盘 退 变 模 型 的 治疗 作 用 ，结 果 显 示 只 有 Ｇ Ｆ Ｄ ６与 对照 组 相 比能 增加 椎 间 盘 高度 ． 而且 还 发 现 它 能
椎 间 盘 退 变 是 受 诸 如 年 龄 、 械 物 理 、 胞 、 因 以 机 细 基
间盘 组 织 含 水 量 及 蛋 白多 糖 含 量 ， 较 好 地 维 持 椎 间 盘 的 能
及 生 化 因子 等 多种 因素 影 响 的 复 杂 的病 理 生 理 改 变ｌ 。 】 目 ＿
前 各 种 手 术 及 保 守 治 疗 手 段 仅 仅 是 针 对 椎 间 盘 退 变 引 起 的各 种 ｌ 腐床症 状 的治 疗 ， 不是 从恢 复 椎 问 盘 细 胞 功 能 的 而 角度 上 去 逆转 椎 间盘 的 退 变 。 因治 疗 作 为一 种 新 的治 疗 基
粒 细 胞 和 成 骨细 胞 分 泌 多 种 Ｂ ｓ ＭＰ ，通 过 转 染 此 目的 基 因
可 以影 响多 种 生 长 因 子 而 产 生 效 应 ：ｏ ９编 码 基 因 ＿ 软 Ｓｘ ｌ ５ 堤
基 因治 疗 是 通 过 转 入 一 段 核 酸序 列 （ 目的 基 因 ） 变 改 细胞 成 分 使 细胞 表 达 特 定 的 基 ， 而 达 到 治 疗 或 者 预 防 从
１６ ５
中圈脊柱脊髓杂志 ２ １ ０ ０年第 ２ ０卷第 ２期 Ｃ ｉｅｅＪｕｎｌｆ ｉｅｍ ｄＳ ｉｄ ｏｄ，０ ０，ｏ．０ Ｎ ． ｈｎ ｓ ｏｒａ ｏ ｎ ｐｎ Ｃ ｒ ２ １ Ｖ １ ， ｏ ２ ２
因
椎 间盘退 变 疾病 的基 因治 疗 研究 进展
吴 剑宏 ， 王德 利 ， 洪奎 ， 辛 阮狄 克
蛋 白酶 组 织 因如 Ｔ ＭＰ １ Ｉ 一、
生物 学 治 疗 研 究 领 域 中 的一 个 新 热 点 ， 年 来 ， 这 一 领 近 在 域 已 经取 得 了 一 些 可 喜 的研 究 成 果 笔 者 就 椎 问 盘 退 变 １
疾 病 的基 因治 疗 研 究 现状 及 进 展综 述 如下
异 常 可 能反 应 了一 种 特 异 的病 理 生 理 过 程 ．使 Ｓ ｘ ｏ ９有 可 能成 为 治 疗 颈椎 病 独 特 的 目的 基 因 。 ４ 细 胞 永 生化 基 因 。 （）
猿 猴病 毒 ４ Ｓ ４ 和 端 粒 酶 逆 转 录 酶 （ ＥＲ 基 因 ， ０（ Ｖ ０） ＨＴ Ｔ） 目
综 合 近 年 的 文 献 报 道 ． 目前 研 究 较 多 的 目的 基 冈 主 要 分 为 以下几 类 ： １ （ ）增 加 合 成 代 谢 的 基 冈 。 转 化 生 长 因 子 一 （ Ｇ — ）编 码 基 冈［ 转 化 生 长冈 子 的 超 家族 成 员 骨 ＢＴ Ｆ Ｂ ６ １ 、 形 态 生 成 蛋 白 （ ＭＰ ） 族 编 码 基 冈 生 长分 化 因 子 一 Ｂ ｓ家 、 ５
疾 病 的 目 的 通 过 改 变 细胞 的 遗 传 学 性 状 ， 细 胞 成 为 一 ・ 使
个 “ 白加 工 厂 ” 不 仅 影 响转 基 因 细 胞 的代 谢 ， 影 响 周 蛋 ， 还 围细 胞 的代 谢 在 对 椎 问 盘 退 变进 行 临 床 基 因治 疗 之 前 ， 。
骨 形 成 和 Ⅱ型胶 原 表 达 的 转 录 冈 子 ． 在 细 胞 当 中 的 表达 它 缺 失 有 可 能 是 导 致 椎 间 盘 退 变 的 原 因 之 一 。有 研 究 ｆ发 １ ｑ
ｒＭＰ ２可 以 减 少 基 质 的 降 解 ｌ。 白细 胞 介 素 １受 体 抗 体 ｒ 一 Ｊ １ ２ １
Ｉ 基 因 治疗 的概 念
（Ｌ ｉ ａ基 可 阻 止 Ｉ一 介 导 的椎 间 盘 降 解作 用 【。 （ ） Ｉ— Ｒ ） Ｌ１ ｌ ３ 引 多效 能基 冈 。骨 矿 化 蛋 白 １Ｌ Ｐ １ 编码 基 因ｆ能 够 刺激 （Ｍ — ）
使 内纤 维 环 和移 行 带 的细 胞 数 目增 加 。 ｈｍ ｓｎ等 ＿研究 Ｔ ｏ ｐｏ ｌ ｌ １
了体 外 条 件 下 Ｉ Ｆ １ Ｅ Ｆ及 Ｆ Ｆ等 因子 对 成 年 狗椎 间盘 Ｇ 一 、Ｇ Ｇ 细 胞 蛋 白 多糖 合 成 能 力的 影 响 ， 果 三 种 因 子 均 有促 进 作 结 用 ， Ｅ Ｆ的作 用 最 明 显 。 ２ 减 少 分解 代 谢 的 基 因 。 属 但 Ｇ （） 金
间 盘 组 织 有 确 切 的 生 物 效 应 ，并 且 在 动 物 模 型 中 得 到 验
证
２
目的基 因的 选 择
前对 Ｓ ４ Ｖ ０和 Ｈ Ｅ Ｔ基 冈都 有 成 功 构 建 髓 核 细 胞 永 生 化 Ｔ Ｒ 的报 道［， ． １１ 为获 得 大 规 模 的 髓 核 细胞 提供 了更 为 理 想 、 ７】 ８ 功 能 更 加 强 大 的种 子 细 胞 选择 。
现 ，从 颈椎 间 盘 来 源 的髓 核细 胞 的 Ｓ ｘ ｏ ９含 量 明显 高 于 腰
必 须 做 两步 工 作 【 （ ） 须 在 体 内 外 的 实验 中证 实椎 间盘 ３ １必 】 ：
组 织 对 目的基 因 转染 是 易 感 的 ； ２ （ ）需 证 实治 疗 基 因对 椎
椎 间 盘 细胞 ，这 可能 提 示 在 颈 椎 间 盘 退 变 过 程 中 Ｓｘ ｏ９的
（ 军 总 医 院骨 科 １０ ８ 北 京 市 ） 海 ００ ４
ｄ ｉ１ ． ６ ／ｉ ｎ１０ － ０ Ｘ２ １． ． ｏ ：０３ ９ ．ｓ． ４ ４ ６ ． ００ １ ９ ｊｓ ０ ０ ２４
中图 分 类号 ： ８１５ Ｒ６ ． 文 献 标识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ４ ４ ６ ２ １ ） ０ — ５ — ４ １ ０ — ０ Ｘ（ ０ ０ 一 ２ ０１ ６ ０