晚期非小细胞肺癌维持治疗共51页文档
比较培美曲塞维持治疗与二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效
比较培美曲塞维持治疗与二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效目的：评价晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诱导化疗获益后二线化疗药物培美曲塞（PEM）应用于早期维持治疗与延迟二线治疗的疗效。
方法：81例晚期NSCLC患者（ⅢB或Ⅳ期）均接受以铂类为基础的一线治疗4～6周期后，病情获得缓解或稳定的患者随机分为早期组（n=58）和延迟组（n=23）。
所有患者均予PEM（500mg/m2，第1天）联合最佳支持治疗，21d为一周期，同时维生素B12、叶酸、地塞米松预防毒副反应。
结果：早期组的中位无进展生存期（PFS）较延迟组显著延长（6.8±0.7个月比2.7±0.5个月，字2=54.878，P ＜0.001），而中位总生存期（OS）较延迟组有所延长（14.7±0.6个月比12.4±0.5个月，字2=3.018，P=0.082），但差异无统计学意义，腺癌患者中位OS较鳞癌患者显著延长（16.5±0.6个月比11.2±0.5个月；字2=14.734，P＜0.001），两组间的药物的安全性与毒性发生率差异无统计学意义。
结论：提早应用二线化疗药物培美曲塞维持治疗明显延长患者的PFS，并且没有增加毒性反应，腺癌患者可获得较好的生存期。
标签：非小细胞肺癌；维持治疗；二线治疗，培美曲塞过去30年我国肺癌发病率上升465%，其中80%以上为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）。
但由于缺少有效的早期诊断方法，70%～80%的肺癌患者就诊时已属晚期（Ⅲ、Ⅳ期）[1]，无法对其进行根治性手术切除，其治疗主要是以化疗为主。
然而，对于经过4～6周期的标准一线治疗后取得病灶稳定或缓解的NSCLC患者是否予维持治疗还存在争议[2]。
目前，大量研究表明，应用安全性和耐受性好的化疗或靶向药物，如多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、厄洛替尼和吉非替尼等维持治疗能够有效延缓疾病进展。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
晚期非小细胞肺癌放射治疗联合靶向治疗的应用及预后分析
晚期非小细胞肺癌放射治疗联合靶向治疗的应用及预后分析1. 引言1.1 晚期非小细胞肺癌的治疗挑战1. 难以手术切除：晚期非小细胞肺癌患者的肿瘤常常已经发展到不适合手术切除的程度，因此手术治疗的机会较小，需要寻找其他治疗方式来控制肿瘤的生长和转移。
2. 化疗耐药问题：化疗是目前晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式，但部分患者会出现化疗耐药现象，导致治疗效果不佳。
寻找新的治疗方法来解决化疗耐药问题是当前的研究重点之一。
3. 病情进展速度快：晚期非小细胞肺癌的病情进展速度通常较快，患者容易出现严重的症状和并发症，给治疗带来一定困难。
4. 存活率低：晚期非小细胞肺癌的存活率相对较低，治疗挑战较大。
如何提高患者的生存率和改善生活质量成为当前研究的重点之一。
晚期非小细胞肺癌的治疗挑战主要包括手术切除困难、化疗耐药问题、病情进展速度快和存活率低等方面，需要采取综合治疗措施来提高患者的治疗效果和生存率。
1.2 放射治疗和靶向治疗的应用在晚期非小细胞肺癌治疗中，放射治疗和靶向治疗被广泛应用。
放射治疗可以通过高能量射线破坏肿瘤细胞的DNA，抑制其生长和扩散，是非小细胞肺癌治疗的重要手段之一。
靶向治疗则是针对肿瘤细胞中特定的生长信号通路或分子靶点，通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖来达到治疗效果。
相比传统化疗，靶向治疗具有更好的靶向性和更少的毒副作用，可以有效减轻患者的痛苦和提高治疗效果。
近年来，放射治疗联合靶向治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中备受关注。
通过结合两种治疗方式的优势，可以更有效地杀灭肿瘤细胞，并减少治疗所带来的不良反应。
放射治疗和靶向治疗的联合应用在治疗晚期非小细胞肺癌患者中取得了显著的疗效，为患者带来了新的希望。
放射治疗联合靶向治疗也面临着一些挑战，如治疗方案的选择、副作用的管理等问题，需要进一步的研究和探讨。
【这里可能需要补充一些具体的研究成果或案例来支撑以上论述】。
2. 正文2.1 放射治疗联合靶向治疗的机制放射治疗联合靶向治疗的机制主要是通过联合作用来增强对晚期非小细胞肺癌的治疗效果。
晚期非小细胞肺癌一线化疗规范化
every
3 weeks until
PD
progression
CP: carboplatin 6AUC+ paclitaxel 200mg/m2
Primary endpoints：OS
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50
维持治疗： 培美+贝伐 *N Cycle
OS=？
在有PEM和BEV赠药的前提下，患者接受：
PEM+DDP+BEV的一线， 以及PEM+BEV的维持， 以及特罗凯+BEV的二线，
OS=？
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
？
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
内容纲要
• NCCN指南介绍 • EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗 • EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗 • 鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗
PD
• 主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查) • 次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性 • 探索性终点：生物标记物评估 • 分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型
Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
1%
增加的
4~9.2% <1% <5%
下降的
增加的 33.3% RR 下降的
43%
增加的, >50–70% RR
2%
增加的 39.1% RR
各种突变亚组组间PFS对比结果
C. Chiu, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
晚期NSCLC一线化疗+靶向：ECOG 4599研究
进展后无交叉 使用贝伐单抗 Chemothrapy－naive stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) PC 6 (n=444) Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + PC 6 (n=434) PD*
0
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Sandler A, et al. ASCO 2005. Abstract 4.
不良反应
ECOG 4599研究显示,贝伐单抗联合化疗组的整体耐受性良好。但与化疗组相 比,>3级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高(4.4%对 0.7%,P<0.001);治疗前肺内病灶空洞形成和近期咯血是贝伐单抗治疗后潜在出血 的危险因素。
Cisplatin/Gemcitabine + Bevacizumab 15 mg/kg 0.85 (0.73-1.00); P = .0456 6.6 30 (P < .0017) 13.4
Manegold. C, et al. ASCO 2007. Abstract LBA7514.
AVAiL研究：OS
AVAIL研究
AVAIL研究为ECOG4599 的补充性研究,入组标准与ECOG 4599研究类似。 AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗ⅢB/Ⅳ期初 治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。
晚期NSCLC一线化疗+贝伐单抗：AVAiL研究
入组患者:
既往未治IIIB/IV期 或复发非鳞型 NSCLC 非鳞癌 ≥18岁 PS 0-1 足够内脏功能
嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞亚群在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中的临床价值演示稿件
对未来研究的建议
进一步探讨嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞亚群在肺癌免疫治疗中的作用机制，为肺癌免 疫治疗提供理论支持。
开展更大规模的队列研究，以验证嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞亚群在肺癌免疫治疗中 的临床价值，提高研究结果的可靠性。
关注肺癌患者的免疫功能状态，制定个体化的免疫治疗方案，提高肺癌患者的生存 率和生活质量。
嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞亚群在免疫治疗中的作用
嗜酸性粒细胞
在免疫治疗中，嗜酸性粒细胞可以发挥抗肿瘤作用，通过释放颗粒酶和嗜酸性粒细胞趋化因子等介质，诱导肿瘤 细胞的凋亡。
T淋巴细胞亚群
T淋巴细胞亚群在免疫治疗中扮演着重要的角色，其中CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞等具有抗肿瘤活 性，通过识别肿瘤细胞表面的抗原，激活免疫应答，杀伤肿瘤细胞。
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04
免疫治疗在非小细胞肺 癌中的应用
免疫治疗的原理和分类
免疫治疗的原理
通过激活或调节人体免疫系统， 增强其对肿瘤细胞的识别和攻击 能力，从而达到控制或消灭肿瘤 的目的。
免疫治疗的分类
根据作用机制和激活途径的不同 ，免疫治疗可分为过继性细胞免 疫治疗、免疫调节剂治疗、肿瘤 疫苗治疗和细胞因子治疗等。
02
分析不同免疫治疗方案对嗜酸性 粒细胞、T淋巴细胞亚群的影响及 其与患者预后的关系。
02
嗜酸性粒细胞与肺癌的 关系
嗜酸性粒细胞的生物学特性
嗜酸性粒细胞是白细胞的一种 ，具有杀伤细菌、寄生虫和肿 瘤细胞等作用。
嗜酸性粒细胞能够释放多种生 物活性物质，如组胺、白三烯 等，参与免疫调节和炎症反应 。
CD8+T淋巴细胞数量减少、功能缺陷与肺癌的恶性程度、转移和预后不良密切相 关。
TP方案和NP方案治疗晚期非小细胞肺癌
TP方案和NP方案治疗晚期非小细胞肺癌【摘要】目的探讨TP方案和NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副反应。
方法采用随机法分为TP(紫杉醇+顺铂)组和NP(长春瑞滨+顺铂)组。
结果TP和NP两组有效率分别是63 %和55.6 %。
两组比较疗效均无显著性差异。
两组毒副反应,表现为骨髓抑制,恶心呕吐,周围神经毒性反应,过敏反应,脱发,静脉炎,肝功能损害等均可耐受,两组无显著性差异。
结论TP方案和NP方案治疗晚期非小细胞肺癌具有较好的临床疗效,毒副反应相似且均可耐受。
【关键词】非小细胞肺癌; 化疗; 紫杉醇;长春瑞滨;顺铂肺癌是一种最常见的恶性肿瘤,非小细胞肺癌约占肺癌发病率的75%~80%,确诊时约30%~40%的患者已属晚期,丧失手术机会,联合化疗成为其主要治疗手段。
但就如何提高化疗有效率、延长生存期、减少毒副反应、改善生活质量,已成为晚期非小细胞肺癌治疗中面临的主要问题。
为探索不同化疗方案治疗非小细胞肺癌患者的有效性,我院自2005年6月至2008年6月,用随机法分为TP(紫杉醇+顺铂)组和NP(长春瑞滨+顺铂)治疗晚期非小细胞肺癌患者,观察患者的近期疗效、毒副反应。
1 资料与方法1.1 临床资料54例晚期非小细胞肺癌患者均有明确的病理学诊断。
其中男28例,女26例,平均(58.4±15.3)岁;鳞癌30例,腺癌24例。
采用国际联盟1997年肺癌TNN分期标准,Ⅲb期26例,Ⅳ期28例,均为无手术患者。
卡氏评分为50~80分,有可测量的病灶,有化疗适应证,预计生存期大于3个月。
化疗前血常规、肝肾功能和心电图均正常。
两组资料患者年龄、性别、肺癌分期、分型方面无差异,(P ＞0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法TP化疗方案:紫杉醇(四川太极集团)135 mg /m2第1天,顺铂25 mg/m2第1~3天,21 d为1个周期。
NP化疗方案:长春瑞滨(江苏豪森药业股份公司)25 mg/m2第1、8天,顺铂25 mg/m2第1~3天,21 d为1个周期,2~3个周期为1个疗程评价疗效。
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【摘要】本文报道1例女性肺腺癌患者,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、V-Ki-ras2 鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因突变及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)检测结果均为阴性；一线接受贝伐珠单抗(15 mg/kg)联合常规剂量紫杉醇、卡铂方案6周期化疗以及后续贝伐珠单抗的维持治疗.共应用贝伐珠单抗42周期,应用总剂量达44,730 mg,患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)长达39个月,患者的长期生存获益远超出了不良反应所带来的危害.%We report an advanced stage Chinese female lung adenocarcinoma patient who was negative for epidermal growth factor receptor (EGFR),V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene mutations,also negative for chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) gene rearrangement and treated with bevacizumab (15 mg/kg) in combination with 6 cycles of conventional doses of paclitaxel and carboplatin chemotherapy.She was then treated with maintenance bevacizumab for a total of 42 cycles,the total dose of bevacizumab is 44,730 mg.The progression-free survival was 39 months.Our findings suggest that maintenance bevacizumab for the treatment of non-small celllung cancer (NSCLC) is safe and its benefit for long-term survival overwhelms its side effects.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】5页(P325-329)【关键词】贝伐珠单抗;化疗;肺肿瘤【作者】武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【作者单位】101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科【正文语种】中文1 临床资料患者女性,59岁,无吸烟史,因刺激性干咳6月余于2007年12月17日入院.咳少量白色泡沫痰,无发热、胸痛、胸闷、痰中带血等不适.既往体健,否认高血压、肾脏病等慢性病史.胸部CT检查显示双肺多发团块状阴影,右侧胸膜多发结节影,双侧纵隔淋巴结肿大.经CT定位下肺穿刺活检病理诊断为腺癌,分期T4N3M1.右锁骨上淋巴结活检病理诊断为转移性腺癌,免疫组化结果支持来源于肺.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、V-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KせS)基因突变检测以及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因表达结果均为阴性.患者于2008年1月参加了SAiL 研究,行6周期紫杉醇(paclitaxel, PTX)、卡铂(carboplatin, CBP)联合贝伐珠单抗(安维汀,Avastin)方案化疗以及化疗后的贝伐珠单抗维持治疗.贝伐珠单抗15mg/kg d1,PTX 175 mg/m2 d1,CBP AUC=6.化疗期间有4级中性粒细胞下降、3级血小板下降、1级鼻出血及齿龈出血、指趾麻木等毒副反应.每2周期复查胸部CT,评价疗效.基线及2、4、6周期化疗后靶病灶长径之和分别为17.0 cm、15.4 cm、11.4 cm及13.1 cm,提示靶病灶与基线相比分别缩小9.4%、32.9%及22.9%,非靶病灶稳定,无新病灶发现,最佳疗效评价为部分缓解(partial response, PR).6周期化疗后继续应用贝伐珠单抗15 mg/kg,每3周1次,维持治疗至2011年3月30日,在贝伐珠单抗维持治疗期间每6周进行全面复查,评价疗效(图1A-图1D).前后共应用贝伐珠单抗42周期,贝伐珠单抗总剂量为44,730 mg.于2011年4月19日复查胸部CT,显示靶病灶与最佳疗效相比增大20%,且非靶病灶增多增大,肺内出现新发转移结节,疗效评价进展(progressive disease, PD)(图1E,图1F).患者末次随访时间为2012年9月,PFS为39个月,总生存期(overall survival, OS)为57个月.患者在贝伐珠单抗维持治疗期间体力状况评分(performance status, PS)为1分,治疗期间不良反应见表1,主要副反应为蛋白尿、继发性高血压和自发性气胸等.继发性高血压出现在治疗第6个月,最高达160 Hg/100 mmHg,应用硝苯地平控释片口服治疗后血压控制在正常范围.2011年1月患者曾患轻度自发性气胸,未行特殊治疗,后气胸自行吸收.患者于2008年7月即贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现蛋白尿,当时尿常规检查显示尿蛋白(++).按照方案贝伐珠单抗未减量,继续维持治疗.以后每3周复查24 h尿蛋白定量,尿蛋白定量<2.0 g/kg时继续应用,否则暂停贝伐珠单抗治疗,每3周复查,至24 h尿蛋白定量符合应用标准时继续应用.患者从贝伐珠单抗治疗第19个月开始,尿蛋白开始出现>2 g/24 h,故予以第1次暂停贝伐珠单抗.自2009年8月至治疗结束共发生因尿蛋白副反应暂停贝伐珠单抗应用7次,其中最长一次停药时间持续约3个月.24 h尿蛋白定量的最高值为3,926mg/24 h,按照国立癌症研究所常规毒性评价标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria, NCI-CTC)分级3级,出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.采用中西医结合治疗蛋白尿,先后曾应用贝那普利及口服百令胶囊等中药治疗,结果显示贝伐单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.表 1 贝伐珠单抗治疗期间的主要不良反应Tab 1 Adverse events occurred during maintenance therapy with bevacizumab*from the first bavacizumab infusion. **one year after stop use of bavacizumab treatment.Adverse event Occurrence time* (month) Grade Recovery time* (month)Gum bleeding 1 1 12 spontaneous pneumothorax 36 1 43 Hypertension 6 2 41 Proteinuria 6 3 Proteinuria(+)**图 1 患者治疗前后的胸部CT表现.A、B:基线检查显示双肺多发结节影(2007-12-10);C、D:6周期贝伐珠单抗合用化疗后显示双肺病变明显缩小及空洞改变(2008-05-19);E、F:贝伐珠单抗维持治疗39个月时CT显示双肺病变增多增大,病情进展且右肺出现自发性气胸(2011-03-04).Fig 1 The computed tomography scans before and after treatment. A, B: The CT scans (10-Dec-2007) of the baseline showed multiple massive and nodular shadows in both lungs; C, D:The CT scans (19-May-2008) after six cycles of chemotherapy and bevacizumab showed that the tumor began shrinking obviously with cavity formation; E, F: The CT scans of the maintenance therapy with bevacizumab for 39 monthes (04-Mar-2011). The tumor sizes had been increasing, pneumothorax in the right lung can be seen and new metastatic nodules were also found in the lungs.2 讨论贝伐珠单抗联合化疗目前成为非鳞型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者标准的一线治疗方案.许多肿瘤治疗指南推荐将化疗联合贝伐珠单抗作为晚期NSCLC的一线治疗方案[1,2].贝伐珠单抗作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路,可通过精确抑制VEGF,使肿瘤新生血管退化,存活血管正常化及抑制血管再生,从而持续抑制肿瘤生长和转移[3-5].2 0 0 6年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG4599研究[6]采用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC,结果显示:与紫杉醇+卡铂联合安慰剂相比,紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗方案改善了患者的有效率、PFS和OS,化疗联合贝伐珠单抗方案可使中位OS延长2个月.2年后的AVAiL研究[7]从有效率和中位无进展生存期方面证实了ECOG4599的结果.近期发表了两篇荟萃分析[8,9],对所有已发表的比较化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC疗效的随机对照研究进行系统评价和分析,结果均在不同程度上证实了贝伐珠单抗的治疗益处.在目前NSCLC的维持治疗中,抗肿瘤血管生成治疗已经成为维持治疗的模式之一.多项大型临床研究证实在一线含铂化疗结束后,继续应用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获得最长的生存获益.我们回顾总结了近期含贝伐珠单抗治疗临床试验的结果(表2),其中应用贝伐治疗最长的是在SAiL研究中,时间为132.3周.2010年8月发表了大型IV期临床研究SAiL的结果[10],包括中国在内的2,212例患者参加了该项研究,其中1,332例患者接受了贝伐珠单抗的维持治疗.结果显示,中位疾病进展时间(time to progression, ヰP)为7.8个月,中位OS为14.6个月.其中亚洲患者314例,TTP为8.3个月,中位OS为18.9个月,明显高于总体人群.SAiL 研究进一步验证了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的生存优势.表 2 贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的主要临床试验Tab 2 Clinical trials combining bevacizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancerCP: Carboplatin/Paclitaxel; CG: Cisplatin/Gemcitabine; Bev: Bevacizumab; CPem: Cisplatin/Pemetrexed; NA: not applicable.Study Patient enrolled Treatment regimen Median PFS(month)MedianOS(month)Median cycles of Bev Median duration of Bev (week)E4599: Sandler et al.[6] 878 CP-Bev 6.2 12.3 7 NA AVAIL: Reck et al.[7] 1,043 CG-Bev 7.5 mg 6.8 13.6 6 (1->18) 19.6 CG-Bev 15 mg 6.6 13.4 5 (1->18) 17.6 SAiL: Crinò et al.[10] 2,212 Carboplatin doublets-Bev 7.6 (7.2-8.1) 14.3 (13.2-15.6) 7 (1-43) 21.3 (0.1-132.3)JO19907: Niho et al.[11] 180 CP-Bev 6.9 (6.1-8.3) 22.8 (17.4-28.5) NA NA AVAPERL: Barlesi et al.[12] 376 CPem-Bev Bev maintenance 6.6 15.7 NA NA CPem-Bev Pem+Bev maintenance10.2 >15.7 NA NA ABIGAIL: Mok et al.[13] 303 CG or CP Bev 7.5 mg 6.8 13.4 NA NA CG or CP Bev 15 mg 6.7 13.7 NA NA AVF0705: Johnson et al.[14] 99 CP-Bev 7.5 mg 4.3 (0.2-12.9) 11.6 (0.2-56.8) 10 (1-18) 12 (0.2->24)CP-Bev 15 mg 7.4 (0.7-12.5) 17.7 (0.8-57.8)Patel et al. [15] 50 CP-Bev 7.8 (5.2-11.5) 14.1 (10.6-19.6) 7 (1-51) NA BRIDGE: Hainsworth et al.[16] 31 CP-Bev 6.2 (5.32-7.62) NA 6 (1-18) NA本例患者治疗按照标准的紫杉醇与卡铂联合方案化疗及贝伐珠单抗15 mg/kg治疗6周期.化疗结束后继续应用贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展.该患者共应用贝伐珠单抗42周期,PFS达39个月,取得了较长的生存期;经检索,这是首例肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗(含维持)超过36个月的病例报道,该病例也说明了对于化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后疾病缓解及稳定的患者,可能会受益于贝伐珠单抗的维持治疗.本例患者在贝伐珠单抗治疗过程中出现的主要不良反应为继发性高血压和无症状蛋白尿.高血压是常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率为8%-67%,其中多数患者为3级以下的轻中度血压升高,3级以上的严重高血压发生率为5%-18%[17].本文患者应用贝伐珠单抗治疗共39个月,其中单药维持治疗35个月.在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现了NCI-CTC分级2级的继发性高血压,应用一种抗高血压药物治疗,血压可控制在正常范围,血压增高程度未随贝伐珠单抗的应用时间及累计剂量增加而加重.蛋白尿是另一类常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率约为0.7%-38%,大部分为无症状蛋白尿,3级蛋白尿的发生率<3%,4级蛋白尿的发生率<1%[17].荟萃分析[18]显示蛋白尿的发生与贝伐珠单抗呈剂量依赖性.本文患者在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现无症状蛋白尿,初始蛋白尿CTC分级为1级.贝伐珠单抗治疗第14个月时首次出现CTC分级2级蛋白尿.24 h尿蛋白定量的最高值3,926 mg/24 h(CTC分级3级)出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.贝伐珠单抗维持治疗期间的尿蛋白呈现随药物应用时间及累计剂量增加的进行性上升趋势.治疗过程中遵循24 h尿蛋白>2 g即暂停贝伐珠单抗治疗的原则.治疗经验显示贝伐珠单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.值得关注的是在患者停用贝伐珠单抗1年后的尿常规检查仍显示尿蛋白为1+.有文献[19]报道在应用贝伐珠单抗治疗肺癌的过程中可能会出现自发性气胸,可能的原因主要为病变位于肺外周,甚至已经侵犯了胸膜,损伤胸膜形成支气管胸膜瘘;其次,与肿瘤近远端气道的单向阀原理及肿瘤栓子引起的肺梗塞可能形成气体渗漏等因素有关.综上所述,本例患者应用贝伐珠单抗15 mg/kg治疗39个月,与贝伐珠单抗长期使用的相关主要不良反应为继发性高血压、蛋白尿及自发性气胸.患者的治疗相关不良反应可以耐受,未影响生存质量,反映出该患者长期应用贝伐珠单抗维持治疗的安全性良好,患者得到的长期生存获益远远超出了不良反应所带来的危害.参考文献【相关文献】1 Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. 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