帕金森病的运动症状波动和异动症

帕金森病的运动症状波动和异动症引言—在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症[1]。

这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。

(参见“帕金森病的药物治疗”)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。

然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。

该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。

由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。

MF为“开”期与“关”期间的变动。

“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。

异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。

异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。

本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。

PD的一般治疗方法将单独讨论。

(参见“帕金森病的药物治疗”)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。

晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。

(参见“帕金森病的外科治疗”)疗效减退现象—晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。

改变左旋多巴给药—如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[2]。

然而，加大药物剂量常会加重副作用，却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。

通常来说，缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。

然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患者开始出现“全或无”反应，因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。

这种现象的出现是因为在疾病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。

当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁(卡比多巴-左旋多巴)。

然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水，而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。

现已有液体息宁每日供应的制备说明，但这种方法最好留给专业人士使用[3]。

如果可获得左旋多巴-卡比多巴凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴，以缩短“关”期。

一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持，该试验纳入了71例晚期PD患者[4]。

结果发现，与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比，持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间(4.0 vs 2.1小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间(4.1 vs 2.2 小时)改善显著更多。

该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。

左旋多巴持续释放(sustained-release, SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达90分钟[5]。

但是，以上结论的证据并不一致[5-8]，美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)在2006年发布的实践参数总结到：与速释剂型相比，卡比多巴-左旋多巴SR剂型并没有减少“关”期时间[9]。

此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临床疗效。

随后关于新型卡比多巴-左旋多巴缓释(extended-release, ER)剂(IPX066)的一项随机对照试验表明，与卡比多巴-左旋多巴速释剂相比，该药使一日的“关”期缩短了约70分钟，但该试验中所用缓释(ER)剂型的左旋多巴最终每日总剂量平均是速释剂型的约2倍[10]。

加用第二种药物—如果上述调整无效，则需要加用第二种药物。

多巴胺激动剂—多巴胺激动剂常用来减少晚期PD患者的“关”期时间，并且可能减少左旋多巴的剂量[11-17]。

多巴胺激动剂包括溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。

由于有潜在的心脏瓣膜损伤风险，培高利特于2007年退出美国市场。

卡麦角林是一种长效的多巴胺激动剂，也与心脏瓣膜损伤相关。

在美国，卡麦角林仅被批准用于治疗高催乳素血症性疾病，不能用于治疗PD。

因为卡麦角林在其批准的适应证中使用时剂量小，现在仍然被认为是安全的。

对不同多巴胺激动剂疗效的比较研究发现各种药物间没有显著差异，或者一种药物比另一种仅有微弱优势[18-23]。

当患者突然转为“关”期时，皮下给予多巴胺激动剂阿扑吗啡可用作快速起效(通常10分钟内)救援治疗[24]。

在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，对29例尽管接受了积极口服药物治疗、“关”期仍然为2小时或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿扑吗啡注射(2-10mg)后，其“关”期状态事件得到成功改善，而接受安慰剂注射的患者中这一比例仅为23%[25]。

一项综述总结到，皮下给予单剂阿扑吗啡引起运动症状反应的程度和模式与口服左旋多巴相当；4mg剂量可以使75%的患者获得显著临床改善[26]。

卡麦角林在减少晚期PD患者的“关”期时间方面可能有一些效用，但数据有限。

一项单中心、为期24周、纳入37例患者(19例活性药，18例安慰剂)的研究发现，与安慰剂组相比，卡麦角林(平均剂量5.4mg/d)治疗组的每日“关”期时间显著减少[卡麦角林组2小时vs 安慰剂组0.7小时(40% vs 18%)][27]。

然而，由于两组间在“关”期持续时间方面可能有混杂的基线差异，导致该项研究的结果受到限制[9]。

另一项单中心、针对27例患者(17例活性药物，10例安慰剂)、为期24周的研究中，卡麦角林治疗组的患者(平均剂量4.9mg/d)“开”期时间增加[2.7小时，(30%)]，“关”期时间减少[3.3小时，(59%)][28]，但是该研究未提供安慰剂组关于这些指标的数据[9]。

在这些试验中，卡麦角林治疗没有增加异动症[27,28]。

然而，一项纳入210例PD患者的回顾性病例对照研究发现，卡麦角林的高累积剂量及长期治疗与经胸超声心动图发现的心脏瓣膜病的风险增加有关[29]。

在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，溴隐亭减少了“关”期时间(溴隐亭为8% vs 安慰剂为3%)，差异不具有统计学意义[19]。

COMT抑制剂—儿茶酚氧位甲基转移酶(Catechol-O-methyl transferase,COMT)抑制剂(如托卡朋和恩他卡朋)，当和一剂左旋多巴一起给药时，可能会延长和加强左旋多巴的药效并减少“关”期时间[2]。

其最终结果是使症状波动的患者左旋多巴的药效增加。

COMT抑制剂可以使左旋多巴每日总剂量减少多达30%。

(参见“帕金森病的药物治疗”)托卡朋的起始剂量是100mg，一日3次；临床症状改善很快。

恩他卡朋的剂量是一片200mg的片剂，和每剂左旋多巴一起服用，每日最多服用8剂恩他卡朋。

这些药物最常见的副作用是由多巴胺能刺激增强引起的，包括异动症、精神症状(主要是视幻觉)、恶心、腹泻以及直立性低血压。

这些不良反应通过加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后减少左旋多巴的剂量而得到处理。

这两种药物也可能导致尿液变成褐黄色。

在临床试验中，在1%-3%服用托卡朋的受试者中出现短暂的、无症状的转氨酶[谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)和谷丙转氨酶(Alanine transaminase, ALT)]升高[30]。

据报道有3例使用托卡朋的患者死于肝毒性，导致托卡朋从加拿大和欧洲退市[30]，但是目前在美国托卡朋仍可用，推荐其应用于治疗MF，但仅限于其他方法无效时，并且在治疗的最初6个月要严密监测ALT和AST水平。

至今，恩他卡朋没有发现与肝脏毒性相关。

在服用托卡朋治疗时，必须采用肝功能检查(liver function tests, LFTs)监测肝酶：首先在基线时监测1次，然后在托卡朋治疗的第一年每2周监测1次，在接下来的6个月每4周监测1次，此后每8周监测1次。

如果托卡朋的剂量增加到200mg，一日3次，则LFT监测应该重新以先前的频率进行。

如果ALT或AST超过正常上限，或者如果临床症状或体征提示出现肝衰竭，则应停用托卡朋。

MAO B抑制剂—雷沙吉兰是一种选择性单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)B抑制剂。

由于它不可逆地作用于MAO B受体，所以它对多巴胺传递具有潜在的长期作用。

随机临床试验显示雷沙吉兰似乎对PD的运动并发症有效[31,32]。

其中，一项为期18周的多中心LARGO(Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily)试验评估了687例PD患者，这些患者尽管接受了最佳的左旋多巴/多巴脱羧酶治疗，每日仍至少有一小时的MF[31]。

这些患者被随机分配至雷沙吉兰(1mg/d)、恩他卡朋(每剂左旋多巴加200mg恩他卡朋)或安慰剂的辅助治疗。

与安慰剂组相比，雷沙吉兰和恩他卡朋都使平均每日“关”期时间(主要结局指标)减少了大约1小时，并且都增加了每日无令人困扰异动症的“开”期时间。

雷沙吉兰的有益作用与年龄(<70岁vs ≥70岁)无关，与是否同时辅助服用多巴胺激动剂无关。

在这些研究中，雷沙吉兰的耐受性很好[31,32]。

在LARGO试验中，雷沙吉兰组的多巴胺能不良事件的发生率与恩他卡朋组和安慰剂组相近[31]。

司来吉兰是另一种选择性MAO B抑制剂。

与雷沙吉兰不同，司来吉兰被代谢为苯丙胺衍生物。

尽管司来吉兰可能延长左旋多巴的作用，但其临床获益通常相对轻微[33]。

一项小型随机对照试验的结果提示，口服司来吉兰崩解片也可能有益，但是该研究没有报道左旋多巴剂量的改变[34]。

其他策略—抗胆碱能药物和金刚烷胺治疗疗效减退效应不是很有效，并且考虑到有其他更有效的选择，所以它们极少适用于此目的。

初步研究提示，根除螺杆菌定植(大约存在于人群的一半中)可能是PD患者中增加左旋多巴吸收从而减少MF的有用方法[35,36]。