支气管哮喘小鼠胞浆型和V型磷脂酶A2表达的研究

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MAPK信号转导途径及其在支气管哮喘中的作用

ＭＡＰＫ信号转导途径及其在支气管哮喘中的作用温州医学院附属育英儿童医院呼吸科（温州３２５０２７）张维溪综述李昌崇审校摘要ＭＡｔｌＫ信号转导途径是参与支气管哮喘（哮喘）发病机制的～条重要受体信号转导机制。

在哮喘机体内，通过这一途径诱导肥大细胞促使气道平滑肌增殖，促使胞浆蛋白如磷脂酶Ａ２的磷酸化，促使转录因子和核蛋白如ｃ—ｌｏｓ、ｃ—ｍｙｃ、ｃ—ｊｕｎ和ＡＰ－１等磷酸化，进而促进细胞增殖和活化。

绝太数生长因子和部分其它细胞因子通过这一途径起作用。

这一机制的研究对于哮喘发病机制的深入了解，以及研制相应的拮抗剂治疗哮喘具有重要的意义。

关键词丝裂素活化蛋白激酶；信号转导；支气管哮喘在支气管哮喘（哮喘）患者机体内存在着庞大的细胞因子、粘附因子和炎性介质网络系统参与哮喘的发病机制。

研究发现在哮喘体内存在的受体信号转导机制调控着细胞因子、粘附因子和炎性介质对机体的作用，这成为揭示哮喘发病机制新的可能途径。

其中，丝裂素活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）是参与哮喘发病机制一条重要的受体信号转导机制。

本文就ＭＡＰＫ信号转导途径的特点、生物学效应及其在哮喘发病机制中的作用作一综述。

ｌＭＡＰＫ受体信号转导机制的特点及介导的生物学效应１．１ＭＡＰＫ信号转导途径的特点ＭＡＰＫ受体信号转导途径其级联中一般包括Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰＫＫ和ＭＡＰＫ。

ＭＡＰＫ包括细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｍｃｅｌｌｕｌａ＝ｒｓｉｇｌｍ［一ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ），主要有４４ｋＤ的ＥｔＬＫｌ和４２ｋＤ的ＥＲｌ（２两亚型；ＭＡＰＫ＿Ｋ（ＭＡＰＫ的激酶），包括ＭＥＫ、ＭＫＫ等；Ｒａｆ亦称ＭＡＰＫＫＫ（ＭＡＰＫＫ的激酶）；Ｒａｓ是小Ｇ蛋白，是原癌基因ｒａｓ（Ｒａｔｓａｒｃｏｍａ）的基因产物。

ＭＡＰＫ有两条主要激活途径：①经受体酪氨酸激酶途径激活ＭＡＰＫ：该途径是目前研究得最为清楚的一条途径。

胞浆型磷脂酶A2δ在银屑病发病中的作用探讨

实用医学杂志２０１３年第２９卷第５期
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胞浆型磷脂酶Ａ２８在银屑病发病中的作用探讨
廖洪利郑际伦田刚刘倩
摘要目的：探讨胞浆型磷脂酶Ａ２８（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２８，ｃＰＬＡ２８）在银屑病发病中的作用。方
司），凝胶电泳仪（北京市六一仪器厂），紫外透射分析仪（美国ＵＶＰ公司）。
１．３研究方法
ｃＰＬＡ２８、ｃＰＬＡ２ｅ和ｃＰＬＡ２￣，广泛存在于人类各种组织中，且含量相对稳定１２－３￣。ｃＰＬＡ２８表达在银屑
关键词银屑病：胞浆型磷脂酶Ａ２８：皮损
银屑病（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）是一种与皮损的发生、发展和持续存在密切相关的免疫性疾病…。银屑病发生的根本原因和发病机制至今尚未阐明，诸多因素与银屑病的发生有一定的联系。胞浆型磷脂酶Ａ２８（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ２８，ｃＰＬＡ２８）是胞浆型磷脂酶Ａ２（ｃＰＬＡ２）超家族６个胞内酶中的重要成
员之一。ｃＰＬＡ２亚型即ｃＰＬＡ２ｏｔ、ｃＰＬＡ２［３、ｃＰＬＡ２ｙ、
司）；ＰＣＲ反应试剂盒（大连宝生物公司）；免疫组化试剂盒（中杉金桥公司）；ＯｌｙｍｐｕｓＩＸ７０显微镜（日本Ｏｌｙｍｐｕｓ）；ＩＤＫＯＤＡＫ凝胶成像系统（美国Ｋｏｄａｋ公司）：ＰＥ．４８０型热循环仪（美国ＰｅｒｋｉｕＥｌｍｅｒＣｅｔｕｓ公

胞浆型磷脂酶A2—δ在银屑病皮损中的表达

均（１５－１１岁，３．－．）其躯干或四肢部位的正常对照皮肤Ｉ－
由我院外科及骨科手术获得。每一标本取材后除留取
适量组织进行固定并行组源自织病理检查外，其余组织立
色。采用双盲法统计实验结果，显微镜下每张切片随机选取１０个高倍视野（× ０）计算每个高倍视野中４０，阳性细胞数占肿瘤细胞总数的百分比，最后计算１０个视野阳性细胞的平均百分比，表达强度分为４个等
免疫组化法发现银屑病皮
免疫组化法检测银屑病患者皮损组织切片和对照组ｃＬ２ＰＡ８的表达；提取银屑病患者皮损组织和对照
组的ＲＡ，Ｎ用逆转录聚合酶链式反应（Ｔ—ＰＲ）测ｃＬ２ＮＲＣ检ＰＡ８ｍＲＡ表达水平。结果
损患者ｃＬ２ＰＡ８表达阳性率为１０，中表达阳性例数、０％其中度阳性例数及强阳性例数之间比较差异无统计学意义
（＝１０５Ｐ＞．５。对照组ｃＬ２表达阳性率为７２。两组之间ｃＬ２．２，００）ＰＡ８．％ＰＡ８表达阳性率比较差异有统计学意义（＝５．９Ｐ＜００）０４，．１。银屑病皮损患者ｃＬ２ＮＰＡ８ｍＲＡ表达也升高，两组比较差异有统计学意义（＝ｔ
银屑病是一种多基因遗传背景下的免疫性疾
病。如何预防和早期诊断银屑病、制其病变程度抑加重，已成为各国学者研究的热点问题。胞浆型磷脂酶Ａ２—８ｃｔｏｃｐｏｈｌａｅＡ（ｙｓｌｈｓｏｉｓ２—８ｃＬ２）ｏｉｐｐ，ＰＡ８表达

黄酮类化合物对支气管哮喘防治作用的研究进展

㊃综述㊃黄酮类化合物对支气管哮喘防治作用的研究进展马元俞琪珺王正霞孙知晓马其云黄茂南京医科大学第一附属医院呼吸与危重医学科,南京210029通信作者:黄茂,E m a i l h u a n gm a o 6114@126 c o m ʌ摘要ɔ 支气管哮喘(哮喘)是一组以气道高反应性㊁气道炎症和气道重塑为特征的慢性疾病㊂目前认为,哮喘的发生㊁发展受基因和环境因素的调节㊂过去的30年中,哮喘的发病率逐渐升高,尽管确切的原因尚不清楚,但饮食习惯的改变被认为是环境因素之一㊂黄酮类化合物作为多酚类植物的二级代谢产物,广泛存在于蔬菜㊁水果和饮料中,并具有抗氧化和免疫调节的作用㊂动物研究显示,黄酮类化合物可抑制多种炎症因子的释放和Ⅱ型辅助性T 细胞优势免疫应答㊂临床研究证实,黄酮类化合物可明显缓解哮喘患者的症状㊂流行病学研究发现,富含黄酮类化合物的饮食,可预防哮喘的发生㊁发展㊂本文就黄酮类化合物的作用及在哮喘中的研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 哮喘,支气管;黄酮类;饮食;预防;治疗基金项目:国家自然科学基金青年项目(81700028);江苏省自然科学基金青年项目(B K 20171080);江苏省卫生和计划生育委员会青年项目(Q 2017001);江苏省科教强卫工程青年医学人才项目(Q N R C 2016600)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 05 011R e s e a r c h p r o gr e s s o f f l a v o n o i d s o n p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f b r o n c h i a l a s t h m a M aY u a n Y uQ i j u n W a n g Z h e n g x i a S u nZ h i x i a o M aQ i y u n H u a n g Ma o D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a l C a r eM e d i c i n e t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y N a n j i n g210029 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r H u a n g M a o E m a i l h u a n gm a o 6114@126 c o m ʌA b s t r a c t ɔ A s t h m ai s a c h r o n i c d i s e a s e c h a r a c t e r i z e d b y a i r w a y h y p e r r e s po n s i v e n e s s i n f l a mm a t i o na n d r e m o d e l i n g I t i s b e l i e v e d t h a t a s t h m a i s c a u s e db y t h e i n t e r a c t i o nb e t w e e n g e n e t i c a n de n v i r o n m e n t a l f a c t o r s T h e p r e v a l e n c e o f a s t h m ah a s i n c r e a s e dw o r l d w i d e d u r i n g th e p a s t t h r e e d e c a d e s A l t h o u g ht h e p r e c i s er e a s o n st h a th a v ec a u s e dt h i si n c r e a s er e m a i n u n k n o w n d i e t a r yc h a n g e i s t h o u g h t t ob eo n eo f t h ee n v i r o n m e n t a l f a c t o r s F l a v o n o id s w h i c ha re p o l y p h e n o l i c p l a n t s e c o n d a r y m e t a b o l i t e su b i q u i t o u s l yp r e s e n t i nv e g e t a b l e sf r u i t sa n db e v e r ag e s p o s s e s sa n t i o x i d a n t a n da n t i -a l l e r gi c a c t i v i t i e s V a r i o u s s t u d i e s i n a s t h m a t i c a n i m a lm o d e l s h a v e d e m o n s t r a t e d f l a v o n o i d s c a n i n h i b i t p r o -i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r sa n da t t e n u a t et h eT h 2i mm u n er e s p o n s e C l i n i c a l t r i a l so f f l a v o n o i d sh a v es h o w nt h e i ra m e l i o r a t i v ee f f e c t so ns y m p t o m sr e l a t e dt oa s t h m a M o r e o v e r t h e r e s u l t so fe p i d e m i o l o g i c a ls t u d i e ss u g ge s tt h a ta ni n c r e a s ei nf l a v o n o i d si n t a k ei sb e n e f i c i a lf o r a s t h m a T h e i n f l u e n c e o f f l a v o n o i d s o na s t h m aw a s r e v i e w e d i n t h i s p a pe r ʌK e y wo r d s ɔ A s t h m ab r o n c h i a l F l a v o n o i d s D i e t P r e v e n t i o n T r e a t m e n t F u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a lS c i e n c e F o u n d a t i o n Y o u t h P r o j e c ti n c h i n a 81700028 N a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o n Y o u t hP r o j e c t i nJ i a n g s uP r o v i n c i a l B K 20171080 Y o u t hP r o je c tof J i a ng s uH e a l t ha n dF a m i l y P l a n n i n g C o mm i s s i o ni nJ i a n g s uP r o v i n c i a l Q 2017001 "s c i e n c ea n d t e ch n o l o g y o f s ci e n c e a n d e d u c a t i o n "Y o u t h M e d i c a l T a l e n t P r oj e c t i n J i a n gs u P r o v i n c e Q N R C 2016600D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 05 011㊃373㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第5期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2019,V o l .39,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.支气管哮喘(哮喘)是多种炎症细胞㊁细胞因子和炎症介质引起的以气道高反应性(a i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s s, A H R)㊁气道炎症和气道重塑为特征的变应性疾病[1]㊂吸入糖皮质激素和β2受体激动剂虽能有效缓解哮喘症状,但同时伴随许多不良反应㊂随着对哮喘发病机制的不断了解,新的治疗药物逐渐引起人们关注[2]㊂目前,全世界范围内约有3亿哮喘患者,且呈逐年增加的趋势[1]㊂基因和环境因素的共同作用导致个体对过敏原易感性增加[3],而饮食结构的改变可能与哮喘发病率增高密切相关[4]㊂食物中的维生素A㊁C㊁D㊁E,矿物质(如硒㊁铜㊁锌和镁),益生菌,ω-3多不饱和脂肪酸(p o l y u n s a t u r a t e df a t t y a c i d s, P U F A s)以及多酚类物质已被证明具有抗敏特性㊂而ω-6 (P U F A s)是白三烯C4的前体,可促进过敏性炎症㊂黄酮类化合物为多酚类植物的二级代谢产物,具有极强的抗氧化和免疫调节作用[5]㊂本文综述黄酮类化合物近年来的研究进展,特别是在哮喘的预防和治疗中的作用㊂1黄酮类化合物的结构黄酮类化合物为一大类小分子量的多酚类植物代谢产物,广泛存在于日常饮食中,如水果㊁蔬菜㊁坚果㊁黑巧克力㊁茶㊁红酒和咖啡等[5-6]㊂以往认为,黄酮类化合物主要是基本母核为2-苯基色原酮类化合物,现在则泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物(图1)[6]㊂黄酮类化合物的分类方法有多种,根据中央三碳链的氧化程度㊁B-环连接位置(2-或3-位)以及三碳链是否构成环状等特点,可将天然黄酮类化合物主要分为以下6大类:黄酮(包括香叶木素㊁木樨草素㊁芹菜甙元和黄芩甙元等)㊁黄酮醇(包括桑色素㊁高良姜素㊁漆树黄酮㊁山柰酚㊁槲皮素和杨梅酮等)㊁黄烷酮(包括橙皮素㊁柚皮素和圣草酚等)㊁异黄酮(包括黄豆苷元和染料木黄酮等)㊁花青素(包括花青色素和天竺葵色素等)和黄烷醇(包括儿茶素和原花青素等)[6]㊂此外,另有少数黄酮类化合物结构复杂,如咖啡酸苯乙酯为黄酮乙酯类化合物,水飞蓟素为黄酮木脂体类化合物,榕碱及异榕碱则为生物碱型黄酮[6]㊂黄酮类化合物具有广泛的抗病毒㊁抗炎㊁抗肿瘤㊁抗氧化和免疫调节等特性[7]㊂流行病学研究显示,适当增加饮食中黄酮类化合物的含量,可降低慢性疾病的患病风险[8]㊂图1 C6-C3-C6结构示意图2黄酮类化合物与哮喘的防治21实验室研究吸入物变应原(如尘螨㊁蟑螂壳㊁宠物毛屑和花粉)引起的免疫球蛋白E(i mm u n e g l o b u l i nE, I g E)变态反应,是哮喘(特别是儿童哮喘)最重要的危险因素[9]㊂I g E变态反应包括致敏阶段和效应阶段㊂目前证实,黄酮类化合物对这两个阶段均能发挥显著的抗过敏作用㊂F e w t r e s s等[10]首次发现,黄酮可以抑制小鼠肥大细胞分泌组胺㊂后继实验又发现,槲皮素可以抑制抗原诱导的人嗜碱粒细胞活化和分泌组胺[11]㊂黄酮类化合物同样可以抑制小鼠肥大细胞释放己糖胺酶[12],并通过抑制磷脂酶A2和(或)脂肪氧化酶,抑制半胱氨酰白三烯的合成[13]㊂此外,黄酮类化合物还可抑制多种细胞因子的表达,例如,木犀草素㊁槲皮素和黄芩甙元可阻抑抗原与人肥大细胞高亲和力I g E受体交联,从而抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t e m a c r o p h a g e-c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r, GM-C S F)的分泌[14]㊂在骨髓来源的小鼠肥大细胞中,木犀草素㊁槲皮素和黄芩甙元还可以抑制I g E介导的肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o rα,T N F-α)和I L-6的合成[15]㊂另有报道称,木犀草素㊁漆树黄酮㊁芹菜甙元可以明显抑制I g E介导的I L-4和I L-13的合成和分泌[16-18]㊂以上研究提示,黄酮类化合物可能是潜在的天然I g E抑制剂㊂根据以上体外研究进行推断,黄酮类化合物可能具有抑制哮喘I g E变态反应和气道炎症的作用㊂动物实验进一步揭示,木犀草素或芹菜甙元可以减轻哮喘小鼠气道狭窄和A H R,降低血清中卵清蛋白(o v a l b u m i n,O V A)-特异性I g E的水平和支气管肺泡灌洗液(b r o n c h o a l v e o l a r l a v a g e f l u i d,B A L F)中I L-4㊁I L-5的水平,并引起B A L F中γ-干扰素(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ)水平升高[19,20]㊂I F N-γ主要为Ⅰ型辅助性T细胞(Th e l p e r c e l l,T h)分泌的细胞因子,可与T h2细胞因子的作用相互拮抗,并抑制I g E的产生[21]㊂漆树黄酮可以减轻气A H R,抑制杯状细胞增生和黏液生成,减少B A L F中总细胞计数和嗜酸粒细胞(e o s i n o p h i l s,E O S)数,降低肺组织中气道炎症的关键启动分子(嗜酸粒细胞趋化因子和胸腺基质淋巴细胞生成素)和B A L F中T h2类细胞因子(I L-4㊁I L-5和I L-13)的水平,抑制胸腺淋巴细胞和脾细胞中T h2型转录因子G A T A-3的表达[22]㊂漆树黄酮对哮喘的保护作用,被认为与抑制一氧化氮合酶和N F-κB通路有关㊂大量类似的研究结果显示,槲皮素㊁山奈酚㊁硫磺菊素㊁水飞蓟宾㊁樱花素㊁蜜橘黄素㊁橙皮素㊁刺槐素㊁白杨素㊁染料木黄酮㊁黄芩黄酮㊁柚皮芸香苷等,均可不同程度地抑制哮喘气道的炎症反应[23-31]㊂我们课题组新近研究发现,高良姜素㊁香叶木素㊁桑色素㊁原花青素㊁咖啡酸苯乙酯等均对哮喘小鼠具有一定的保护作用,且其机制可能与抑制活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)产生有关[32-36]㊂R O S可作为关键因子调节细胞的多种生理功能,如细胞增殖㊁迁移㊁分化㊁免疫调节[36-37]㊂在哮喘的发病过程中,R O S增高可导致气道炎症㊁A H R㊁气道黏液分泌亢进㊁微血管通透性增加,引发肺组织损伤和相应的形态改变[38]㊂高良姜素㊁香叶木素㊁桑色素㊁原花青素㊁咖啡酸苯乙酯等可不同程度抑制R O S,防止自由基引起的损伤,在哮喘的预防和治㊃473㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第5期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗中发挥广泛的保护作用㊂22临床研究上述这些体外和体内实验证实了黄酮类化合物的抗哮喘功效,每日适当摄入黄酮类化合物可能起到预防和(或)治疗哮喘和其他免疫相关疾病的目的㊂然而目前只有为数不多的黄酮类化合物被用于哮喘的临床研究㊂碧萝芷是从法国海岸松中提取的,含有原花青素等水溶性生物黄酮类化合物的混合物,较早被临床研究证明具有抗哮喘作用㊂早期试验采用随机㊁双盲㊁安慰剂对照和交叉对照的方法,选取26例不同程度的哮喘患者,随机分为2组,分别每天给予1m g/1磅(最大剂量200m g/d)的碧萝芷或安慰剂,连续服用4周后将2组药物进行互换,继续观察4周㊂该研究发现,其中22例患者在服用碧萝芷时反应良好,且血清中白三烯水平明显小于安慰剂组[39]㊂随后,另一试验选择年龄范围6~18岁的60例轻-中度哮喘患者,将其随机分为两组,分别给予上述计量的碧萝芷或安慰剂,连续服用3个月㊂结果显示,碧萝芷组患者的哮喘症状和肺功能较安慰剂组明显改善,尿中白三烯含量亦较安慰剂组降低;且碧萝芷治疗组患者使用吸入型哮喘急救药物的频次明显减少,部分患者在服用碧萝芷期间从未出现哮喘急性发作[40]㊂最新一项为期6个月的临床研究同样证实,碧萝芷对哮喘患者具有确切而稳定的疗效[41]㊂该研究指出,碧萝芷100m g/d可显著改善哮喘症状,并减少其他哮喘治疗药物的用量㊂我们的课题组最新一项临床研究,将60例布地奈德福莫特罗吸入剂作为常规治疗的非急性发作期哮喘患者,随机分为安慰剂组及葡萄籽原花青素(o l i g o m e r i c p r o a n t h o c y a n i d i n s,O P C)高㊁中㊁低剂量干预组,药物干预持续8周;分别于受试前㊁干预第4周末㊁第8周末行哮喘控制测试(a s t h m a c o n t r o l t e s t,A C T)㊁外周血E O S数及肺功能检测㊂结果显示O P C干预4周后,仅高剂量组外周血E O S数量显著下降(P<005);持续干预至8周后,高剂量组A C T评分显著升高(P< 005),中㊁高剂量组外周血E O S数量显著下降(P< 005),中㊁高剂量组第1秒用力呼气容积占预计值百分比(F E V1%)显著升高㊁组间差异有统计学意义(P< 005)㊂剂量及干预时间两个因素分别与A C T评分及F E V1%呈正相关(r>0,P<005),与外周血E O S数量呈负相关(r<0,P<005)㊂该研究说明O P C可有效抑制气道炎症㊁改善通气功能㊁提高哮喘患者的生活质量,是极具潜力的哮喘辅助治疗候选药物[42]㊂23流行病学研究流行病学研究发现,大量摄入水果和蔬菜(两者均富含黄酮类化合物)可以降低成人和青少年哮喘的发病率[43]㊂来自多个国家和城市的横断面研究或病例对照研究显示,水果和蔬菜对改善儿童哮喘症状和肺功能有益[44-50]㊂然而,也有报道称,英国中东部地区的哮喘患病率与每日水果摄入量无关[51]㊂对孕妇饮食的调查发现,增加孕母饮食中蔬菜水果的比例,可明显降低其子出生后患哮喘的风险[52],同时大量摄入黄绿色蔬菜㊁柑橘类水果和胡萝卜,还可降低新生儿患湿疹的概率[53]㊂然而,上述果蔬的有益效果是否与黄酮类化合物相关,尚不明确㊂最近,一项系统的回顾性研究证明,上述流行病学的观察研究,对混杂因素和修正效应的处理有所欠缺,总体上还不足以判定饮食对哮喘治疗的作用[54]㊂目前,只有少数的流行病学研究能够证明饮食中黄酮类化合物的摄入量与哮喘的关系㊂S h a h e e n等对伦敦南部607例哮喘患者和864名正常人进行了对照研究,发现苹果的消费量和红酒的摄入量,分别与哮喘的患病率和严重程度呈负相关,并推断这两种食物可能通过所含的黄酮类化合物发挥保护作用[55]㊂然而,另一项研究又报道,日常饮食中儿茶素㊁黄酮醇和黄酮的摄入量与哮喘的患病率和严重程度并无直接关系[56]㊂芬兰的一项大型队列研究,共纳入了10054名观察对象,观察了山奈酚㊁柚皮素㊁橙皮素㊁槲皮素㊁杨梅酮等黄酮类化合物与心脑血管疾病㊁肿瘤㊁2型糖尿病和哮喘等慢性疾病的关系,结果显示,柚皮素㊁橙皮素㊁槲皮素与哮喘的发病率呈负相关[57]㊂尽管目前对黄酮类化合物的摄入量与哮喘关系的病例对照研究和纵向研究数量有限,但上述流行病学研究仍倾向于认为,增加日常饮食中黄酮类化合物的摄入,对哮喘具有一定的保护作用㊂3总结和展望哮喘因其不断增高的发病率而受到越来越多的关注[1],目前认为饮食的改变或能控制哮喘发病率的增高[4]㊂黄酮类化合物具有多种生物活性,细胞及动物实验证明,黄酮类化合物对哮喘具有显著的保护作用,然而临床和流行病学的研究还较局限㊂对于哮喘患者每日黄酮类化合物的适宜摄入量,仍期待更加充分的研究予以证明㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 R o t h e T S p a g n o l o P B r i d e v a u x P e t a l D i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n t o f a s t h m a-t h e s w i s s g u i d e l i n e s J R e s p i r a t i o n2018955364-380D O I1011590004867972 A d c o c kI M C a r a m o r iG C h u n g K F N e w t a r g e t sf o rd r u gd e v e l o p m e n t i na s t h m a J L a n c e t200837296431073-1087D O I101016S0140-67360861449-X3 K a u f f m a n nF D e m e n a i sF G e n e-e n v i r o n m e n t i n t e r a c t i o n s i na s t h m a a n d a l l e r g i c d i s e a s e s c h a l l e n g e s a n d p e r s p e c t i v e s J JA l l e r g y C l i nI mm u n o l201213061229-1240D O I101016j j a c i2012100384J o l l i f f e D A G r e e n b e r g L H o o p e r R L e t a l V i t a m i n Ds u p p l e m e n t a t i o n t o p r e v e n t a s t h m a e x a c e r b a t i o n s as y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i so f i n d i v i d u a l p a r t i c i p a n td a t a J L a n ce tR e s p i r M e d2017511881-890D O I101016S2213-26001730306-55 M i d d l e t o nE K a n d a s w a m i C T h e o h a r i d e sT C T h e e f f e c t so fp l a n t f l a v o n o i d s o n m a mm a l i a n c e l l s I m p l i c a t i o n s f o ri n f l a mm a t i o n h e a r td i s e a s e a n dc a n c e r J P h a r m a c o lR e v2000524673-7516 M a n a c h C S c a l b e r t A M o r a n d C e ta l P o l y p h e n o l s f o o ds o u r c e s a n db i o a v a i l a b i l i t y J A mJC l i n N u t r200495727-747㊃573㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第5期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.7 R u s s o M S p a g n u o l o C T e d e s c o I e t a l T h e f l a v o n o i dq u e r c e t i n i nd i s e a s e p r e v e n t i o na n dt h e r a p y f a c t s a n d f a n c i e sJ B i o c h e m P h a r m a c o l20128316-15D O I101016jb c p2011080108 H o o p e rL K r o o nP A R i mm E B e t a l F l a v o n o i d s f l a v o n o i d-r i c h f o o d s a n d c a r d i o v a s c u l a r r i s k a m e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l s J A m JC l i n N u t r200888138-509 C u s t o v i c A S i m p s o n A T h er o l eo fi n h a l a n ta l l e r g e n si na l l e r g i c a i r w a y s d i s e a s e J J I n v e s t i g A l l e r g o l C l i n I mm u n o l2012226393-40110 F e w t r e l lC M G o m p e r t sB D E f f e c to ff l a v o n ei n h i b i t o r so ft r a n s p o r tA T P a s e s o nh i s t a m i n e s e c r e t i o n f r o mr a tm a s t c e l l sJ N a t u r e1977655595635-63611 M i d d l e t o n E J r K a n d a s w a m i C 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All Rights Reserved.34 M aY G e A Z h u W e ta l M o r i n A t t e n u a t e s O v a l b u m i n-I n d u c e d A i r w a y I n f l a mm a t i o n b y M o d u l a t i n g O x i d a t i v eS t r e s s-R e s p o n s i v e MA P K S i g n a l i n g J O x i d M e d C e l l L o n g e v20165843672D O I1011552016584367235 G eA L i u Y Z e n g X e ta l E f f e c to fd i o s m e t i no na i r w a yr e m o d e l i n g i na m u r i n e m o d e lo fc h r o n i ca s t h m a J A c t aB i o c h i m B i o p h y s S i n S h a n g h a i2015478604-611D O I101093a b b s g m v05236 M aY Z h a n g J X L i u Y N e ta l C a f f e i ca c i d p h e n e t h y l e s t e ra l l e v i a t e s a s t h m ab y r e g u l a t i n g t h ea i r w a y m ic r o e n v i r o n m e n tv i at h e R O S-r e s p o n s i v e MA P K A k t p a t h w a y J F r e e R a d i c a l B i o M e d201613101163-175D O I101016jf r e e r a d b i o m e d20160901237 L a m b e t h J D N o x e n z y m e s a n d t h e b i o l o g y o f r e a c t i v eO 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2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用

2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用摘要神经酰胺是鞘脂代谢的中心，也是一种重要的信号分子，参与细胞分化、增殖、凋亡和迁移等多种生物功能。

神经酰胺合成酶介导神经酰胺的合成。

哮喘是一种以气流阻塞、气道高反应性和肺部炎症为特征的慢性气道疾病,极大地影响了患者的生活质量，是重要的公共卫生问题。

研究表明，神经酰胺在哮喘的病理生理发展中发挥重要作用。

本文重点讨论神经酰胺对参与哮喘发病的多种细胞的影响，以及不同种类神经酰胺作用的差异性，以期为人们更好地了解哮喘及寻找哮喘潜在治疗靶点提供理论基础。

关键词：哮喘；神经酰胺类；综述文献(主题)支气管哮喘严重影响人们的生活质量及健康状况。

我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%,患者总数达4570万例，处于高患病率、低治疗率、低控制率的阶段。

哮喘在全球造成残疾生活年限的主要疾病中排名第16位，在疾病负担的主要疾病中排名第28位，是重大公共卫生问题。

哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性(airwayhyperreactivity z AHR)为特征的异质性疾病,主要表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。

哮喘的发病由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与。

鞘脂是一类复杂的脂质，是细胞膜的重要结构成分，参与细胞内外信号转导，涉及细胞的增殖、分化、凋亡、转移及血管生成、免疫细胞转运等多种生物学效应。

迄今为止，鞘脂已经在多种人类疾病中进行了研究，表现出极大的结构和功能多样性。

神经酰胺是鞘脂代谢的中心，由神经鞘氨醇长链碱基和可变长链的脂肪酸组成。

神经酰胺主要有3种合成途径：(1)从头合成途径:由丝氨酸棕桐酰转移酶(Serinepa1mitoy1transferase,SPT)将1-丝氨酸和棕楣酰-CoA缩合为3-酮二氢鞘氨醇为起始步骤，之后经一系列酶的作用下生成神经酰胺；(2)鞘磷脂酶途径：鞘磷脂酶将鞘磷脂水解生成神经酰胺；(3)补救途径：先将复杂的鞘脂转化为鞘氨醇，然后通过鞘氨醇的再酰化生成神经酰胺。

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基金项目：国家中医药管理局中医药科学技术研究专项基金资助（项目编号０６４）７１２３５）
作者单位：５１５０４１汕头大学医学院第一附属医院妇产科
ＮＦ．Ｋ１３、ＭＭＰ－９与ＥＭｓ关系的研究进展作一综述。１基质金属蛋白－９１．１生物学特征ＭＭＰｓ是一类肽链内切酶，由于它们在几乎所有人类肿瘤组织中的表达量与活性均高于正常组织而倍受重视。ＭＭＰ－９是ＭＭＰｓ家族中分子星最大的明胶酶，来源于结缔组织细胞、巨噬细胞、中性白细胞¨Ｊ。ＭＭＰ－９由功能各不相同的３部分组成Ｈ］，即氨摹酸的信号肽和前肽部分，中间的催化活性区域和羧基端的类血红素结合蛋白区。信号肽和前肽部分与ＭＭＰ－９活性有关，信号肽由２０～３０个氨基酸残基组成，其后紧接的前肽部分由８０一９０个氨基酸残基组成，其内的半胱氨酸残基被认为ＭＭＰ－９活化的“开关”，经与其侧链上的巯基与催化活性中心的ｚｎ结合，阻断ＭＭＰ－９的催化位点与其作用底物的结合，使ＭＭＰ－９保持无活性的状态；催化活性区由约１７０个氨基酸残基组成，含有２个ｚｎ和２
参考文献
［１］王澍寰．手外科学．人民卫生出版社，２０００：４３３，４３４，４６６．［２］ＹａｌａｍａｎｃｈｉＮ，ＫｌｅｉｉｎＭＢ，ＰｈａｍＨＭ，ｅｔａ１．Ｆｌｅｘｏｒ．ｔｅｎｄｏｎｗｏｕｎｄ
ｈｅａｌｉｎｇｉｎＶｉｔｒｏ：ｌａｃｔａｔｅｕｐ－－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ－·ｂｅｔａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．ＨａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｆｇ，２００４，１１３（２）：６２５－６３２．［３］ＭｏｏｒｅｓＡＰ，ＯｗｅｎＭＲ．ＴａｒｈｏｎＪＦ．Ｔｈｅｔｈｒｅｅ—ｌｏｏｐｐｕｌｌｅｙｓｕｔｕｒｅｖｅｒ－￥１１８ｔｗｏｌｏｃｋｉｎｇ—ｌｏｏｐｓｕｔｕｒｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｐａｉｒｏｆｃａｎｉｎｅａｃｈｉｌｌｅｓｔｅｎ－ｄｏｍ．ＶｅｔＳｕｒｇ，２００４，３３（２）：１３１－１３７．［４］王春渤，辛畅泰，安贵林．防止肌腱粘连的研究进展．局解手术学杂志，２００３，１２（４）：２９１－２９２．

钙敏感受体通过ERK信号通路参与低氧诱导的人气道上皮细胞黏液高分泌

钙敏感受体通过ERK信号通路参与低氧诱导的人气道上皮细胞黏液高分泌杨红菊;尤列·皮尔曼;维克多·科罗索夫;周向东【摘要】目的探究钙敏感受体(CaSR)在低氧诱导的气道黏液高分泌中的信号通路.方法低氧培养箱(37℃,94％N2-1％ O2-5％ CO2)培养人气道上皮细胞16HBE复制细胞低氧模型.分为对照组、低氧组、CaSR特异性激动剂CaCl2+低氧组、对照siRNA+低氧组、CaSR-siRNA+低氧组、细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路特异性抑制剂U0126+低氧组.RT-PCR检测黏蛋白(MUC)5AC的转录水平,Western blot检测CaSR、ERK1/2及磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白相对含量,ELISA检测MUC5AC的分泌水平,四甲基偶氮唑盐法(MTT)测定细胞的活性.结果 CaSR表达于人气道上皮细胞,转染特异性的CaSR-siRNA明显抑制CaSR的表达.低氧组p-ERK1/2、MUC5 ACmRNA和MUC5AC蛋白的相对含量分别为(0.63±0.11、0.51 ±0.03、0.56±0.07)较对照组(0.27 ±0.04、0.18±0.04、0.25 ±0.06)显著增加(P＜0.05).CaSR的激动剂CaCl2可进一步增强低氧引起的上述作用(P＜0.05),而转染CaSR-siRNA及给予ERK信号通路特异性抑制剂U0126可抑制低氧引起的上述效应(P＜0.05).结论 CaSR可通过MEK/ERK1/2信号通路参与低氧诱导的气道黏液高分泌.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)007【总页数】5页(P877-881)【关键词】钙敏感受体;缺氧;黏蛋白;ERK【作者】杨红菊;尤列·皮尔曼;维克多·科罗索夫;周向东【作者单位】重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010;俄罗斯医学科学院远东呼吸生理与病理研究所,俄罗斯布拉戈维申斯克675000;俄罗斯医学科学院远东呼吸生理与病理研究所,俄罗斯布拉戈维申斯克675000;重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010【正文语种】中文【中图分类】R363.1气道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等慢性气道炎性反应疾病的重要临床表现和病理特征之一，亦是影响慢性气道炎性反应疾病患者病情变化及预后的独立危险因素[1- 2]。

磷脂酶的分离纯化技术研究进展

４，化磷酸二酯酯键水解和碱基交换反应的一类酶）属催
的总称。
ｃ。用ＨＬｍ）ＰＣ鉴定所收集的活性最强的峰的纯度，发现达到了９％，ＳＳ— ＡＥ和质谱（Ｓ —Ｍ）９用ＤＰＧＥＩＳ测得
其分子量为１．６Ｄ。查红光等用一步层析３９２ｋａ法— — 凝胶层析Ｓｐａｓ４ｅｈｒｅＢ柱（．ｍ × ０ｅ就从ｏ１８ｃ２ｍ）金环蛇蛇毒中纯化出了ＰＡ，ＳＳ— ＡＥ检验证实Ｌ经ＤＰＧ
Ｋｅｗｏｄｓ：Ｐｏｐｈｌｓｙｒｈｓｏｉｅ；Ｉｏａｉｎ；Ｐｕｉｃｔｏｐａｓｌｔｏｒｆａｉｎ；Ｔｅｈｎｌｇｉｃｏｏｙ
磷脂酶可用于卵磷脂的酶法改性，一方面能改善其
乳化性能，一方面可以获得特殊结构的磷脂产品。根另据磷脂酶水解磷脂的不同部位可将磷脂酶分为磷脂酶Ａ、２Ｃ和Ｄ２。磷脂酶Ａ（Ｃ．．．２ＰＡ）。Ａ、ＩＥ３１１３，Ｌ。是
后需再进行精细分离，通常使用高分辨率的柱层析方法。
常用的柱层析方法有离子交换层析、胶层析、水作用凝疏
层析、亲和层析、ＰＣ等，ＨＬ一般需要４～５个柱层析步
骤，也有少部分研究者利用一步纯化或一些特殊的纯化
收稿日期：１０２２— ７—１００基金项目：国家自然科学基金项目（１７５９；３０１６）江苏省自然科学基金项目（Ｋ０２８）江苏省农业自主创新资金项目［Ｘ（１２５］。Ｂ２１７５；Ｃ１）０７作者简介：王道营（９９，，１７一）男河南新乡人，助理研究员，博士研究生，从事肉品加工与质量控制研究。通讯作者：徐为民。

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４ａ．Ｍｅｈｎｓｓｏｏｅｌｇｉｔｒｃｉｎ．ＡｌｅｇｓＡｃａｉｍｆｎｓ－ｕｎｅａｔｎｏｌｒｙ，１９５９－９９，４：４１５．０
本组研究在致敏组见到腹腔注射卵清蛋白全身致敏后鼻腔卵清蛋白激发，敏组动物皆诱发出变应性鼻炎，３致有只动物诱发出哮喘，有动物ＢＬ所ＡＦ涂片及鼻腔粘膜均呈现
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Hale Waihona Puke ６４・９中华结核和呼吸杂查ｏ生旦堕箜鲞箜塑２
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态反应性炎症的细胞学变化。同时在本组实验中见到，表代
３２反应的ＩＲＡ及蛋白表达在致敏组均有增加，实３１Ｌ４ｍＮ证
了气道变应性疾病的发生是体内反应失衡成为３２反应３１为主的机制。
出现以上结果与鼻和支气管、之间具有反射机制有肺
关，这一机制的探索已有的研究倾向以下几方面：１鼻腔对（）对下气道粘膜具有保护作用，应性鼻腔疾病使这一保护作变
２ＶａｎｅＥ，Ｋｕｍａ，ＤｅｄＰ，ｅ１ｆｅｔｆｔｈｓａｉｅｎｎＧａｓａｆｎＬｒｅＭｔ．Ｅｃｓｏｉｉｔｍｎｓｉａｎａ
性鼻炎者约２％一８％，８５组织学检查见即使无鼻部症状的哮
喘患者也有鼻腔的变应性炎症改变。
Ａｄｈａｔｕｓｈｍａｔａａｙｉｏｌｎｃｌｒａｓ：ａｍｅａｎｌｓｓｆｃｉｉａｉｌ．ＥｕｓｉＪ，９７，１ｔｒＲｅｐｒ１９０：
２６２２２１．２４．
３Ｌｎｂｒ，ｅｔｒｒｎＧ，ＡｌｉｇＫ，ｔ１ｕｄｅｇＪＳｔｇｅｅｖｎｅ．Ｎｉｃｏｉｅｒｄｃｄｉｈａｔｘｄ，ｐｏｕｅｎｔｅｉｒ
图４Ｒ．ＣＴＰＲ正常组与致敏组肺组织Ｂａｔ、Ｌ及ＩＮ７ｃＮ－ｃｎＩ４ｉＦ－ＤＡ扩增电泳结果
讨论
鼻腔作为呼吸道的门户，在接受各种变应原及理
ｌＧｒｎＡ，ＮｉｏｅｓＣＦ，ＦｎｙＳ，ｅ１ｅｉｚｅｉａｉｎｓ诫ｔａｔＪｃｄｍｕｉ￣ａｔ＆．Ｃｔｌｌｎｐｔｔｒｎｅｈ
明显的变态反应性炎症，组织ＩＲＡ的表达明显增肺Ｌ４ｍＮ强，清和ＢＬ血ＡＦ上清ＩＬ４的蛋白水平明显增高并差异具有
５ＵｄｍＪｎｅＢ，ＭｃｅａｄｒＭ，ＨｕｔｒＤＤ．ＮｅｒｂｏｏｙｏｅｕｐｒａｄＡｌｘｎｅｎｅｕｏｉｌｇｆｔｐｅｎｈ
ｓａｏａｒｉｉｓｎｃｎｏｔｎａｔｍａ：ｐｏｐｃｉｅ．ｒｎｏｚｄ．ｅｓｎｌｈｎｔａｄｏｃｍｉｔｓｈｉａｒｓｅｔｖａｄｍｉｅ
化刺激上皆是首当其冲的。因此呼吸道变态反应性疾病首先易发生于鼻腔，者变应性鼻炎单独存在，者变应性鼻轻重
ｕｐｒａｒａｓｐｅｉｗｙ，ｍａｃｎａ “ ｅｏｒｎ ’ ａｈｏｏｅｈｃｕｍｏａｙｙａｔｉｎａｒｃｉｅ ’ｆｓｉｎｔｎａｅｐｌｎｒｎｏｙｅｐａｅｉｕｎ．ＡｔｙｉｌＳａｄ，１９ｘｇｎｕｔｋｎｈｍａｓｃａＰｈｓｏｃｎ９５，１５：６７４５４－６９．
炎和哮喘同时发生。近年研究报道Ｉ２，喘患者合并变应Ｉ３哮，
ｐａｅｏｃｎｒｌｄｔａ．ＪＡｌｒｙＣｉｍｍｕｏ，１９９９３９２．ｌｃｂ－ｏｔｌｒ１ｌｇｌｎＩｏｅｉｅｎｌ９５．５：２－３
；ｉ
＿Ｙ：
Ｍ：准品１正常组标
２致敏组
炎性白细胞与粘附分子相互作用吸收人血Ｌ，细胞因子刺４或ｊ
激骨髓增加循环的炎细胞数目Ｌ。４Ｊ
（文图１３见插图ｌ —１本，１）参考文献
用减弱或完全丧失［；２在气道变应性疾病发生时，气道３（）３全
ＢＩＩ一ＬＦ
的神经反应性增高使鼻支气管反射增强Ｌ；３上气道的炎４（） ’ 症反应可以通过多种途径经全身循环迁延至下气道：变应即原从发生变态反应的粘膜局部吸收进入外周循环，循环的或
ｌｗｅｉｙｏｒａｒｓ．Ａｒ，１９，４：１９ｗａＨｅ￣９９５８・３．