幽门螺杆菌与胃粘膜屏障

粘液凝胶

小的离子和溶质可通过 胃蛋白酶无通透性 胃粘膜表面有连续的粘液层

HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层
胃粘膜糖蛋白

由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物
糖基化部分（碳水化合物侧链环绕的蛋白质核心)

亚单位
非糖基化合物

糖蛋白－－－高粘性、不溶于水、有弹性凝胶
胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)
自由基清除系统
ຫໍສະໝຸດ Baidu
氧自由基
生成
白细胞 浸润
胃粘膜损伤
胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36
其他防御修复因子:热休克蛋白 (HSP)

生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水 平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达， 抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡
胃粘膜防御修复五个层次
1.粘液－ HCO3-屏障
2.上皮层屏障
3.胃粘膜血流
4.免疫细胞炎症反应
5.修复重建因子
胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32
防御修复第一层次:粘液-HCO3 -
屏障
•胃腔内可溶性粘液与食物相混
胃粘液 •上皮表面粘液凝胶层 •粘液细胞囊泡内粘液
早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤 周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。
晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化, 增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细 胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转 化为腺体。
1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13 2 胃粘膜损伤与保护—基础与临床,上海科学技术出版社：2004
羊乳、羊胃液中可培养(+)
昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp
M.F.GO. 2002
H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal Biopsy
Hematoxylin & Eosin Stain
Warthin-Starry Silver Stain
其它防御修复因子:三叶肽

小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋 白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达： TFF1 TFF2 TFF3 遍布胃上皮 远端胃上皮和十二指肠腺 全小肠和大肠上皮

保护作用： 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮 基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复
1 国外医学药学分册，2001，28（5）：257－63 2 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353
其他防御修复因子： 巯基-氧自由基清除系统
胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)： 95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH) +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原 酶
胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应

HP磷脂酶是重要的毒力因子 具有细胞外作用

铋剂、硫糖铝能抑制HP的PLA2
Hp感染导致不同胃部疾病的因素

Hp方面： 致病因子. CagA致病岛起主要作用 宿主方面 1. 遗传易感性决定: 氧化应激，亚硝基化作用 炎症分布. 胃窦为主： 胃体为主： 2. 感染年龄越小，胃粘膜病变越严重 环境方面 胃液中Vit C，饮食因素（亚硝基化合物）
全面阐述胃粘膜保护机制
1996年
Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将 胃粘膜的防御修复分为五个层次
Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB,1996;10:731-40 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2
防御修复第三层次:胃粘膜血流
胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制 中处于基础地位：



运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的 结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄 取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞 分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引 起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促 进修复意义重要 前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相 关肽CGRP能显著增加GMBF
“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现
1964年 Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障 作用”1 1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现： “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细 胞保护（Cytoprotection）的概念”2
1. Davenport HW. Digestion. 1972;5:162 2.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764
Identification of H. Pylori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosis
HP ----- 屏障破坏因子

损伤SAPL

溶解粘液
HP感染

十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低 粘液凝胶的多聚结构减低 粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏 抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答 抑制粘液的糖基化和硫基化
防御修复第五层次:修复重建因 子…1
EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理 状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区 附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在 局部与EGF受体结合，促进上皮修复：
“胃象瓷器一样耐腐蚀!”
1855年
法国实验生理学家Bernard提出：
“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样
耐腐蚀！”
1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-53 2. 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31
1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004
粘膜受损
溃疡

HP在球部似不能直接导致溃疡
HP感染

磷脂酶A2（PLA2)
HP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2 特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC) 损害粘膜表面活性磷脂（SAPL)

血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂
HP感染

HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C） 降解PC，PE
防御修复第五层次:修复重建因 子…2
bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎 机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞 能生成并释放bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成
1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13 2 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004
Hp毒力因子（1）
定植因子 1）鞭毛----运动 2）尿素酶----分解尿素产生氨，与 胃酸中和，产生近中性的微环境，以 利生存 3）粘附因子----Hp与胃粘膜上皮特异性 结合是Hp造成上皮损伤的先决条件


二棕榈酰卵磷脂 食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类) PGE2促进SAPL分泌
Helicobacter Pylori
Hp寄生宿主
人 主要宿主 试验动物：猫、猴
圈养动物：羊是主要宿主
羊血清 羊乳 羊肉 Hp抗体阳性率 Hp DNA (＋)率 Hp DNA (＋)率 100％（32/32） 60% （38/63） 30% （6/20）
胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004
防御修复第四层次:免疫细胞-炎 症反应

巨噬细胞/肥大细胞定居在 固有层,作为警戒细胞感受 异体成份,释放炎性介质, 增加粒细胞浸润,形成适当 炎症反应
Normal
Mild
Moderate
Marked

炎症是“双刃剑”，既有 防御作用,其产生的 “氧 自由基”也有损伤作用
防御修复第二层次:上皮屏障
胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次
正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察 正常胃粘膜上皮层 HE
1.Digestion, 1986,35:182-8 2. 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35

提高胃粘膜疏水性

减低粘液H＋的通透性
SAPL主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（34－35％）
磷脂酰乙醇胺（15－32％）
SAPL来源

粘液颈细胞 壁细胞的层状小体 主细胞
屏障破坏因素

胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林 ---破坏SAPL降低凝胶的疏水性 其致溃疡作用可被下列物质抑制
幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障
浙江省消化病学术中心 浙江大学医学院 黄怀德
“胃液为什么不能消化自身?”
18世纪
法国自然科学家Reaumur发现 “将胃液注入其他任何体腔如气 道、胸腔、腹腔、关节腔都会引 起炎症坏死，唯独胃液为什么不 能消化自身呢？”
胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31
•厚度：平均180µ m,呈连续性分布 •主要成分: H+ 表层:糖蛋白 减慢H+扩散, + - 形成pH阶差 次层:磷脂 HCO3 •保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散
1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33
DNA损伤 致癌物形成 细胞增殖
胃酸分泌增高 D.U 胃酸分泌正常或降低 萎缩，癌
Naito Y. et al 2002
Hp毒力因子
1） Hp是最具有基因多态性的细菌之一 2） 各菌株都有6－7％特异编码区，与其他菌株不同 3） 70％基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带） 4）Cag A、Vac A基因型的不同与菌株地理分布有关， 与疾病种类关系不明显 5） IL-6、IL-8在Hp感染早期出现，随后有IL-10、IL12、IFN-(干扰素)产生 Stein M, et al. 2001
攻击-防御因子的平衡是 维护胃健康的基础

1963年 Shay和Sun提出: 胃粘膜攻击-防御因 Protective Factor 子平衡理论
Aggressive Factor
1.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序1 2.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.
HP感染 PU的危险性（10－20％）

空腹血清胃泌素中度升高 餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高 健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍
（十二指肠溃疡患者为6倍）
HP感染
胃窦SS 胃泌素
抑制SS与粘膜受体的结合 DU时炎症局限于胃窦,壁细胞总数 HCL
HP感染

定植在球部胃粘膜化生区 十二指肠酸负荷增加引起炎症

HSP70在大鼠应激 状态下 胃粘膜组织的表达
世界华人消化杂志，2002，10（8）：969－71
胃粘膜表面的完整性

上皮细胞
– 紧密联结
– 上皮修复过程
– 粘膜血流 – HCO3分泌 – 胃粘液
粘液

(0.1－0.2mm厚 胶质层)
上皮细胞分泌（HCO3-) 动态平衡维持 来自腔面的侵蚀 粘液为一种粘膜屏障 ---粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）