【精编完整版】乳腺癌及其癌前病变的抗血管生成疗法重庆医科大学附属课件最新版

其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功
能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知
VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，
前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导 11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因 的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对 VEGFR有负调节作用。
四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增 生与血管生成的关系
文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究， 而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未
见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了
初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特异
性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶性
病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别以 微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血管 内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行定 量分析。
其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解 酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血 管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管 状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血 管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉
积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成
熟的毛细血管，然后血流贯通。
但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常， 排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易 通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤 细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基
②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α 和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内 皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF） β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化 酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板
第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多 种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用， 血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一 旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌
注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生
血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如
包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，
VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达 与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-β、 KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌 激素可诱导VEGF基因表达。
VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的
分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对
一、血管生（形）成在肿瘤发生、发
展及转移中的作用
已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂 的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作 用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过23mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散 渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤
的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状
础。
肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分
泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细 胞表达的生长因子调控。
2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
（1）血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它
是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按
其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，
发现从正常乳腺组织——单纯腺上皮增生—
—轻度非典型增生——中重度非典型增生——乳
腺癌，MEA和MVD呈进行性增加，(P＞0.05和P
＜0.01)，说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管
生成呈正相关。提示非典型增生至癌变过程对血 管生成有明显的依赖性。
我们还探讨了上述病理过程与PA、P53、CerbB-2的关系，发现随着MEA、MVD的增加， PA、P53和Cerbβ-2也有增加之势，二者呈正相 关。说明血管生成与不典型增生至癌变过程中的
果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发
展和远处转移。
上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。
Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血
管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，1015天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依 赖于血管生成。
还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如 乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能
刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反
应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。
二、肿瘤血管生成的基本过程及其主
要影响因素：
1、血管生成的基本过程：正常生理条件
下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚
胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤 的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管 在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽 状分支，
3、抑制整合素等粘附因子的 ⑴Vitaxin（LM609）、 2000 抑制内皮细 胞表皮整合素、Ⅱ期临床 ⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat， EMDI21947等
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4、非特异作用机理的 ⑴反应停（thalidomide），2000，也有认为
有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床
⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的 ⑴TNP-470（AGM-1470） 1992 抑制内皮细胞 的增殖和迁移 Ⅲ期临床 ⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床 ⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ期临床 ⑷CA4P 2000 尚有诱导凋亡的作用 Ⅰ期临床 ⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、 PDGF Ⅲ期临床 ⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、 bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶，
抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床 ⑵Marimastat（BB2516）1999 作用与 Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，
BMS-275291等，也已进入Ⅰ期临床实验