药动学一般原理
药物动力学
药物动力学药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的学科，它对药物在人体内的行为进行定量研究，为合理用药提供科学依据。
药物的吸收过程药物在体内的吸收途径药物可以通过口服、注射、吸入、外用等方式进入体内，其中口服是最常见的给药途径。
影响药物吸收的因素药物的理化性质、给药途径、药物的制剂形式、肠道内容物的影响等都会影响药物的吸收速度和程度。
药物的分布过程药物在体内的分布药物在体内主要通过血液输送到各组织器官，分布到组织器官的速度和程度取决于药物的脂溶性、离子性等因素。
影响药物分布的因素药物与血浆蛋白结合的程度、血流动力学、血-脑屏障等因素都会影响药物在体内的分布。
药物的代谢过程药物的代谢目的药物代谢是为了加快药物的排泄，使药物更容易从体内排除。
代谢通路药物代谢主要通过肝脏中的细胞内酶系统完成，包括细胞色素P450等。
药物的排泄过程药物的排泄途径药物主要通过肾脏排泄，也可通过胆汁排泄、乳汁排泄等途径。
影响药物排泄的因素肾功能状态、药物的分子大小、极性等性质都会影响药物在体内的排泄速度。
药物动力学参数表述药物动力学的参数有哪些常用的药物动力学参数包括药动学半衰期、药物清除率、生物利用度、药物浓度-时间曲线等。
参数的意义这些参数能够定量描述药物在体内的行为，为临床用药监测和药物研发提供参考。
药物动力学在临床上的应用用药策略制定根据药物的动力学特点，制定合理的用药策略，包括给药途径、用药剂量等。
临床用药监测通过监测药物浓度，根据药物动力学参数进行用药调整，确保疗效和安全性。
结语药物动力学是研究药物在体内行为的重要学科，对于提高药物治疗效果，减少不良反应具有重要意义。
科学掌握药物动力学知识，有助于提高临床用药的合理性，实现个体化用药的目标。
药动学一般原理及其在临床给药方案中的应用
一、临床药动学的一般原理
◈
2、药物在体内的处置
临
床
药 学
◈ P－GP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结 合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。 能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体起到 保护作用。目前已证实很多药物为P－GP的底物。
◈
如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuit
③上市后再评价。
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
◈
上市后撒出临床的药物
临 床 药
◈1980至今，美国FDA因预先未知的严重不良反应而从市场撤除的共 有12个药物。
◈ 非甾体抗炎药 苯噁洛芬(benoxaprofen)、
学 ◈ 抗菌药物
◈ 2、药物在体内的处置
临 床
⑴吸
收
药 ◈ 指药物从给药部位至大循环的过程。
学 ◈ 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因
◈ 此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的
影响。
两个参数：吸收速度、吸收程度
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 ◈ ◈吸收速度与疗效的关系
临
当浓度与疗效相关时
《药物动力学》教学大纲.
《药物动力学》教学大纲药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理和数学模式，定量地研究药物及其制剂在体内动态变化规律的科学。
药物动力学是近年来获得飞速发展的一门新兴药学与数学间的边缘科学，其原理与研究成果已渗透到药剂学、生物药剂学、药物化学、药理学、毒理学、药物治疗学等学科领域，对推动这些学科的蓬勃发展，产生着深远影响。
药物动力学已成为一种新的有用的工具，已广泛地应用于药学领域的各个方面。
通过药物动力学的理论学习和实验研究，掌握药物动力学研究的原理和方法，对指导临床给药方案设计与合理用药、药物化学结构改造与体内动态变化规律、药物剂型与制剂设计等新药研究与开发具有极其重要的意义。
第一章概述【目的要求】1. 掌握药物动力学研究中的基本概念。
2. 熟悉药物动力学研究的内容和意义。
3. 了解药物动力学的发展历史。
【教学内容】1. 一般介绍药物动力学的发展历史。
2. 详细介绍药物动力学研究的内容和意义。
3. 重点讲解药物动力学研究中的基本概念。
包括药物动力学的概念、隔室模型理论（单室模型、双室模型），药物转运的速率过程，速度常数，生物半衰期，平均稳态血药浓度、血药浓度时间曲线下面积，表观分布容积。
体内总清除率，生物利用度等内容。
单室模型【目的要求】1. 掌握单室模型iv给药、静脉滴注给药im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法，尿药浓度法及亏量法的数学处理方法。
3. 了解各种不同给药途径采用血药浓度法与尿药浓度法时模型的建立方法。
【教学内容】1. 一般介绍各种不同给药途径模型的建立方法。
2. 详细讲解各种不同给药途径采用血药浓度法，尿药浓度法、亏量法及残数法的数学处理方法。
3．重点讲解各种不同给药途径有关动力学参数的求算方法。
第二章双室模型【目的要求】1. 双室模型iv给药、V滴注给药、iv滴注给药、im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法、尿药浓度、亏量法、残数法、牛顿迭代法等的数学处理方法。
药代动力学及其参数基本概念
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
二、试验设计
一般应选用高、中、低3个剂量组，根据人体 耐受性试验的结果 高剂量组的剂量一般应高于临床试验的治疗 剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量 受试人数：每组8～12例
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
三、 试验操作步骤
三种单剂量的药代动力学试验结果反映不同药物 剂量（小、中、大剂量）的吸收和消除动力学的 规律是线性或非线性动力学
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
五、药代动力学参数的估算
线性或非线性动力学的判断标准举例：依立雄胺 （epristeride）的9名健康男性受试者单剂量口服 5 mg、10 mg、20 mg爱普列特片剂进行药代动 力学研究结果如下（表8-2、表8-3）
或因与血浆蛋白结合力高，不易进入组织，其Vd 值常较小，约为0.15~0.3L/kg；与此相反，碱性 有机药物如苯丙胺、山莨菪碱等易被组织所摄取， 血中浓度较低，Vd值常超过体液总量（60kg的正 常人，体液约36L，即0.6L/kg）。例如，地高辛 的Vd达600L（10 L/kg），说明该药在深部组织大 量储存。
物效的 浓最 度临低 。床中最毒佳浓效度果，是(维C持SS)药min物大的于(药CS物S)m的ax最小低于有药
（六）负荷剂量（Loading dose，DL）
概念：临床上为了使药物尽快到达稳态 从而尽早发挥疗效，常常先给予一个较维持 剂量大的剂量使药物迅速达到稳态水平，然 后在预定的给药间隔时间给予维持剂量维持 稳态水平，这个在第一次使用的剂量称为负 荷剂量。
应用
3. 根据表观分布容积调整剂量 通常药物的表观分布容积与体表面积成正
生物药剂学与药动学——药动学概述
生物药剂学与药动学——药动学概述一、药动学定义药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME 过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。
二、血药浓度与药物效应（一）治疗浓度范围治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。
治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。
（二）血药浓度与药物效应的关系对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。
药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。
三、药动学的基本概念和主要参数（一）血药浓度-时间曲线药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。
将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。
血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。
根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示，表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。
（二）血药浓度-时间曲线下面积血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。
其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。
AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。
血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。
（三）峰浓度和达峰时间血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。
血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用C max表示，C max的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。
药代动力学
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lambda_z 相当于一级消除速率常数Kel HL_Lambda 相当于半衰期 AUClast 相当于AUC0-t
AUCINF 相当于AUC0-
Kinetica 软件
Kinetica为Thermo Electron公司产品。
可方便的进行多种常规药动学模型拟合、PK-PD分析、非房室模型分 析、尿药动力学数据处理、双交叉试验设计、结合动力学、吸收动力 学估算等等。 运行界面简洁，操作方便，每种模型下均有丰富的可选项进行参数设 定，同时支持批量计算。
DAS 软件
DAS的开发是在新药开发的通用统计软件NDST的基础上发展起来的 ，基于Microsoft Windows运行的专业统计软件包。 DAS沿袭了NDST的三项基本设计思想，即(1)针对新药申报资料的特 点 ；(2)不懂计算机的也能使用 ；(3)不精通医药统计的也能使用。
在开发过程中紧扣“以人为本”原则，独创的“仿例输入”和“一键 完成”的功能大大方便用户的使用，确保DAS易用性。
缺点 模型不够多，对双峰等特殊的药代曲线处理尚不理想。不 能进行PK-PD计算。
DAS 软件操作
从桌面双击DAS图标，进入操作界面。
点击“药代动力学”菜单，下拉选择“智能化分析”，进入“智能分 析数据录入”界面。
填写表中相关数据，点击“运行”，便得出各项药代参数。
药物消除动力学
程序通用性强 运行快速稳定
DAS采用的计算方法是当前国内外普遍应用的规范方法。大部分运算模块提供编程的参考文献。DAS采用流行的VB6( Visual Basic 6.0)语言编制，全部采用模块化结构，模块调用采用多级菜单方式。计算迅速，性能可靠。全面兼容 Microsoft Excel数据和操作。数据输入采用填表式录入，对录入的数据可方便地进行修改、插入、删除、增加、存 盘、调用、检索、排序等操作。
药代动力学的研究
药物代谢动力学的研究摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。
UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。
药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。
关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。
药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。
药动学
粪
代谢
代 谢
硝酸甘油， 90%失活
药物的首关消除示意图
口服给药的影响因素
•吸收环境---如个体差异、空腹、肠道
功能（蠕动快，吸收时间短，药物吸
收量少）、饮食影响、微生物环境等。
驱虫药应避免与油性食物同 服，为的是减少吸收，发挥 局部驱虫作用。
吸收环境的PH对吸收也有很大影响
PH--通过改变解离与 非解离分子的比值而影 响吸收。
PH对药物转运的影响
例1：某病人因故服用戊巴比妥钠（酸性药 物，Pka=7.4），马医生用维生素C抢救， 尿液酸化为5.4，另一位朱医生用苏打水使 尿液碱化为9.4，哪位医生处置正确？ 例2：吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促进毒物 的排除，为什么？ 血液PH=7.4，胃：酸性，肠道：碱性 • 胃 （酸性）
原因？
诊断结果：脑血栓并发脑溢血
原因：
结合型
双香豆素 凝） 99%
游离型
1%（抗
+ 保泰松
凝过度）
98%
2%（抗
结合型
A药 B药 99% 98% 50% 49%
游离型
1% 2% 50% 51%
A、B同用，哪个药物作用明显？ A、B同用时，对血浆蛋白结合率 高的药物作用要明显。
• 药物还可与体内物质竞争血浆蛋白结 合。 如：磺胺药可竞争胆红素与血浆
内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。
第二节
药物的体内过程
• 吸收、分布、转化、排泄 • 吸收、分布、排泄----转 运
• 转化、排泄----消 除
• 转 化----代 谢
一、吸收(Absorption) ---药物由给 药部位进入血液循环的过程。 吸收最重要的影响因素是什么？
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
⑴吸 收 ◈吸收的程度 参数AUC：生物利用度(bioavailability) 影响因素除以上因素外，值得关注两个因素： 首关效应和肠肝循环。 作用因素：酶（CYP3A4）、转运蛋白。
◈
临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 ◈浓度与疗效的关系
时间依赖性与浓度（剂量）依赖性：抗菌药物可分 为时间依赖性和剂量依赖性两种，前者可根据给药 时间的调整改变疗效，后者可根据剂量调整（在一 定范围）提高疗效。青霉素、头孢菌素、红霉素、 万古霉素属于时间依赖性抗菌药，而氨基糖苷类抗 生素和喹诺酮类则属剂量依赖性抗生素。
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
◈
2、药物在体内的处置
临 床 药 学
◈
P-GP和CYP3A4
肠壁 肠 腔 血
P－GP
CYP3A4
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 ◈ 肠肝循环（enterohepatic circulation）
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 Mibefradil 停止市售
Mibefradil 为罗氏公司开发是一种新型抗高血压药， 能选择作用于钙离子T通道，为选择性作用于T通道的 第一个药物，无反射引起心动过速而稍减慢心率，起 初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久， 发现其可与多达25种药物发生致命性的药动学相互作 用，这是由于这药物抑制CYP2D6 和CYP3A4。
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
常见肠肝循环量较大的药物
◈ 激素类：己烯雌酚、雌三醇、异黄酮类； ◈ 洋地黄类：洋地黄毒苷、地高辛等； ◈ 镇痛药：吗啡； ◈ 抗生素类：氨苄青霉素、氯霉素等； ◈ 解热镇痛药：吲哚美辛、氟灭酸等； ◈ 其他：如卡马西平。
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临 床 药 学
◈
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
◈
临 床 药 学
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2、药物在体内的处置
P-GP的底物 ◈ 抗心律失常药：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁； ◈ 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑； ◈ 钙拮抗药：地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、 尼卡地平、维拉帕米/mibefradil; ◈ 免疫抑制剂：环孢素A、FK506、雷帕霉素； ◈ 激素类：氢化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮；
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 P-GP的底物
◈ ◈ ◈ ◈ ◈ 喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星等； 抗肿瘤药物：依托泊苷、阿霉素等； HIV－1蛋白酶抑制剂； 抗结核药：利福平等 其他：如地高辛等。
临 床 药 学
◈
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 1、基本概念 药物进入体内情况
组织 药物 药物 血液系统 排泄 药动学 药效学 效应 靶器官
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
◈ P－GP（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结 合盒（ABC）蛋白的主要的一种。它由MDR基因表达。 能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体起到 保护作用。目前已证实很多药物为P－GP的底物。 如服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuit juice), CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。有研究显 示缬沙坦可使脑中那非那韦浓度升高80倍。
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
◈己烯雌酚的肠肝循环 肠道
葡萄糖醛酸酶、细菌作用下，分解
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临 床 药 学
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吸 收
排 泄
在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷
肝脏
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置 ◈吸收速度与疗效的关系
当浓度与疗效相关时
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
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临 床 药 学
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◈ 吸收速度与疗效的关系
吸收快并不总是我们所想要的，因为吸收快， Cmax增大，易产生副作用。通过改变剂型可以延迟 Tmax降低Cmax可明显增加安全性（如安非他酮的缓释 形式可减少惊厥发生的危险性）。减少单次给药剂量， 增加用药次数也可达到同样的效果。
是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性 物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重 新进入全身循环，然后再经肝脏分泌。 其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁 排泄量大，则肠肝循环能使药物在体内停留时间延长。 临床表现：药时曲线中出现双峰甚至多峰现象；血药浓 度下降缓慢；消除速率常数，不能反映其真实值，半衰 期延长。
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
方平飞
中南大学药学院临床药学教研室
（供2004级药学专业用新版教材）
临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
内容提要：
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1、临床药动学的一般原理：
◈ 临床药动学概念 ◈ 药物在体内的处置 ◈ 房室模型 ◈ 单室模型药动学 ◈ 小结
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
◈ 吸收速度与疗效的关系 临床实际问题： 由于剂型不同致生物利用度不同，尽管按我国生 物等效性标准（AUC在80－125%的范围，Cmax在70－ 143%的范围）是等效的，但是临床使用还是有差别。 这可以解释病人为什么在开始的时候耐受，改用另一 厂家的药物后出现副作用或者用另一剂型替代后反弹。
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
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2、药物在体内的处置
临 ⑴吸 收 床 影响吸收速度因素： 药 学 ◈药物方面的因素：药物性质、剂型等。
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◈机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液循环等。
◈给药途径：
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理
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临 床 药 学
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2、药物在体内的处置 P-GP和CYP3A4
◈ 令人感兴趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一 种诱导剂如诱导CYP3A4，往往也同时诱导P－GP。但它 们基因编码、核苷酸系列都不相同。由此，我们可以 认为它们的共同作用是机体抵制外来物质对机体的损 害，同时导致药物的吸收减少（也加快药物消除）。
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临 床 药 学
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
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临 床 药 学
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◈浓度与疗效的关系
有些药物疗效与Cmax无关，而毒性与之有关，疗 效与Css(min)及AUC有关，如环孢霉素A，减慢吸收 速度对治疗有利。
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 2、药物在体内的处置
◈ CYP3A是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶， 占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP总量的70%，据 统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物， 约50%的药物全部或部分经过其代谢。
②指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性)
③上市后再评价。
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第一章 药动学的一般原理及其在临 床给药方案中的应用（一）
一、临床药动学的一般原理 上市后撒出临床的药物
◈1980至今，美国FDA因预先未知的严重不良反应而从市场撤除的共 有12个药物。 ◈ 非甾体抗炎药 苯噁洛芬(benoxaprofen)、 ◈ 抗菌药物 替马沙星(temafloxacin) ◈ 抗高血压药 氟司喹南（flosepuinan） ◈ 这3个药物的上市时间最短，只有4个月； ◈ 抗抑郁剂 诺米芬辛（nomifensine）仅上市7个月 ◈ 利尿降压剂 替尼酸（ticrinafen）上市仅8个月 ◈ 抗高血压药 米贝拉地尔（mibefradil），上市11个月 ◈ 非甾体抗炎药 溴芬酸（bromfenac），上市11个月