钠离子通道与临床
钠,钾通道阻滞剂
普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的β-受体阻滞活性，还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子，两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用，但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导，R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用，但R型体对酶的亲和力大于S型体，所以先与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少S型体与酶的结合机率，从而使S型体的消除减慢，血药浓度增加。
一、钠通道阻滞剂
钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
IA类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率，延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来，奎尼丁(quinidine，9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide，9-50)、丙吡胺(disopyramide，9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline，9-52)等。
盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水。
本品首先用于治疗心绞痛，后来又用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用；对钠、钙通道均有一定阻滞作用。
第三节 钠、钾离子通道阻滞剂
Sodium and Potassium Channel Blockers
一、钠通道阻滞剂
膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs） 快通道阻滞剂（fast channel blocking agent）
钠通道阻滞剂的作用机制
主要是抑制Na+内流
– 抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度 – 使其传导速度减慢，延长有效不应期 – 具有良好的抗心律失常作用
关键问题
– 各种离子通道阻滞活性的最佳比例
主要学习内容
重点药物
– 盐酸美西律 – 盐酸胺碘酮
钠、钾离子通道药物的作用和分类 复合Ⅲ型抗心律失常药������ 新药曲线
二、钾通道阻滞剂
延长心肌细胞动作电位时程
– 延长有效不应期 – 但不影响传导及最大除极速率，并能够使传
导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍 处于不应期
使心律失常消失，恢复窦性心律（Ⅲ） 延长动作电位时程药物������ 复极化抑制药
钾离子通道
广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离 子通道
阻滞钾通道后，能致人死亡
– 避光密闭贮藏，三年也不分解
水溶液则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好
– 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
鉴别反应
羰基反应
– 2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀
碘
– 加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
主要代谢物
Deethylamiodarone具有相似的电生理活性
吸收与代谢
口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达 95%
抗心律失常药分类
（Vaughan Williams）法
– Ⅰ类：钠通道阻滞剂
离子通道病
离子通道病近年来，随着膜片钳技术、选择性神经毒素、以及基因克隆和测序技术的发展和使用，人们对细胞膜结构和膜通道功能有了更深入的了解。
通道是细胞膜结构，由蛋白质集聚而成，其中心具有亲水孔隙，允许离子通过。
通道控制离子流进出细胞，从而使细胞去极化和超极化。
膜片钳技术通过直接记录单一开放通道的电流来测量单离子的活动。
神经毒素能选择性失活离子通道上不同位点，从而能够确定通道的组成及其功能。
组成通道的蛋白质由不同的基因编码，目前这些基因大部分已被克隆，其结构已经确定。
本文将描述各种膜通道的结构、生理功能，然后将讨论各种神经系统通道病。
1、离子通道(Ion channels)离子通道是形成膜电位的基本结构。
通过产生动作电位或形成电位梯度，神经元之间信息得以传递。
细胞兴奋时，一些通道开放而另一些关闭，离子通过细胞膜并产生电位变化。
膜电位变化既可产生“全或无”的动作电位，也可产生梯度电位，使细胞膜极性增高或降低。
Siegelbaum等将膜通道的特性总结为：（1）传导离子，（2）识别和选择特定的离子，（3）针对特定的电、机械或化学信号，开放和关闭通道。
静息膜电位和膜电位变化均有赖于各种离子通道和一些膜转运体。
通道广泛分布于神经系统，存在于细胞体、树突、轴索和突触，存在于神经肌肉接头和肌膜上。
通道的数目及类型依细胞类型及其位置而不同。
在轴索离子通道主要为Na＋和K＋通道；在有髓纤维郎飞氏结处有高密度的Na＋通道；在神经肌肉接头处有高密度的烟碱型Ach配基门控通道；Cl－通道对肌细胞来说特别重要，70％肌细胞静息膜电位取决于Cl－通道。
细胞膜上存在数种类型通道：非门控性、门控性、和第二信使门控性通道。
非门控性通道开放或关闭与简单的离子浓度梯度有关，而门控性通道需要一种“钥匙”来打开通道之门。
通道的开放和关闭需要通道构型变化，然而仅仅部分构型变化特征被弄清楚。
近来Siegelbaum等提出三种通道开放和关闭的物理构型模型。
神经性钠离子通道Nav1.8对心脏功能和疾病的影响论文
自从１９９２年编码的“心脏”钠通道Ｏｔ一亚基（Ｎａ。１．５）的 ＳＣＮ５Ａ基因被克隆以来，传统的心脏电生理学一直认为，它 掌控着心肌细胞动作电位的０相除极和心肌组织的快速传 导性能…。ＳＣＮ５Ａ突变所致的通道动力学和蛋白合成转运 等方面的改变可导致峰钠电流（，№，）降低和（或）晚钠电流
（，…．）增大，从而诱发心脏钠离子通道病。与ＳＣＮ５Ａ突变
节。Ｂｏｏｇａａｒｄ等在ＳＣＮ５Ａ—ＳＣＮｌ０Ａ位点确定了２个增强子，
它们是通过ＴＢＸ３及其家庭成员和激活物，ＴＢＸ５调控。研 究还表明，ＳＣＮｌ０Ａ增强子的一个单核苷酸多态性（ＳＮＰ）可 改变人体心脏传导的模式，破坏与ＴＢＸ３／ＴＢＸ５的结合，降低 增强子在体内的心脏活性，并且可能增加心律失常的易感 性¨…。进一步研究确认ＳＣＮｌ０Ａ的一个常见ＳＮＰ （ｒｓ６８０１９５７）可与ＳＣＮ５Ａ的启动子相互作用，在人体心脏中 与ＳＣＮ５Ａ的表达水平有关。从而认定ＳＣＮｌ０Ａ的常见变异 可以影响心脏电生理，增加心律失常易感性’２“。目前在 Ｎａ。１．５和Ｎａ。１．８之间所观察到的功能相互作用，可能是在 ２个通道间直接存在的，亦或是在一个较大的蛋白质复合物 间间接产生的。 三、ＳＣＮｌ０Ａ常见与少见变异在心脏疾病中的影响 近期大量的ＧＷＡＳ研究支持Ｎａ。１．８通过影响人群的 ＰＲ问期、ＱＲｓ时程、心率以及致心律失常的风险，在调节人 体心脏电生理上扮演着非常关键的角色。有几个影响心脏 传导和心率的独立ＳＣＮＩＯＡ位点已经确定，包括ｒｓ６７９５９７０ （Ａ１０７３Ｖ）［４－９］、ｒｓ６７９８０１５（ＩＶＳ８．１８６ Ｇ＞Ａ）㈨…、ｒｓ６８００５４１
ｓｔｕｄｙ，ＧＷＡＳ）意外提示编码Ｎａ。１．８（曾命名为
ＰＮ３，ＳＮＳ）钠电流的ＳＣＮＩＯＡ基因，是心电图上心脏传导参 数（如ＰＲ间期，ＱＲＳ间期等）的重要决定因素之一，其关联 性甚至强于ＳＣＮ５Ａ。４。１“。后续的研究进一步确认，这个以前 认为主要在神经系统（背根神经节）中分布的钠电流，也存 在于人类心脏，并可能与多种心律失常的发生有关¨“。在 过去的５年，尽管医学界对ＳＣＮｌ０Ａ与心脏的关系进行了大 量的研究，对于它的认识也取得了不小的进步，但是目前对 于ＳＣＮｌ０Ａ和（或）其相关产物是如何影响心肌传导和心律 失常的发生出现了空前的争论，并且迄今为止尚无任何针对 性的药物或治疗措施可以有效纠正ＳＣＮｌ０Ａ异常所致的心 脏事件。本文就目前ＳＣＮＩＯＡ与心脏的关系予以总结，并对 其中热点问题进行总结讨论。 一、Ｎａ。１．８在心脏中的表达分布 哺乳动物的钠通道现已发现９种，分别是Ｎａ。１．１一 Ｎａｖｌ．９，其中Ｎａｖｌ．５、Ｎａｖｌ．８和Ｎａｖｌ．９同为Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （１ｆｒｘ）一耐受性电压门控钠通道，其他亚型均为ＴＹＸ一敏感性。 ＳＣＮｌ０Ａ位于人类染色体３Ｐ２１－２２区域，与ＳＣＮＳＡ和 ＳＣＮｌｌＡ毗邻¨３。“ｊ。人类ＳＣＮｌ０Ａ和ＳＣＮ５Ａ的氨基酸序列 相似度高达７０．４％。一直以来，Ｎａ。１．８作为经典的外周神
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
离子通道与疾病
摘要细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关.离子通道的主要类型有钾、钠、钙、氯和非选择性阳离子通道，各型又分若干亚型.离子通道的主要功能是:提高细胞内钙浓度，触发生理效应;决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;调节血管平滑肌的舒缩活动;参与突触传递;维持细胞的正常体积.离子通道的主要研究方法为膜片钳技术、分子生物学技术、荧光探针钙图像分析技术.离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病.疾病中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理改变.从离子通道与疾病的关系角度，加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科交叉深入研究，对于深入探讨某些疾病的病理生理机制、早期诊断及发现特异性治疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义.0 引言离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，是神经、肌肉细胞电活动的物质基础.随着分子生物学、膜片钳技术的发展，人们对离子通道的分子结构及特性有了更加深入的认识，并发现离子通道的功能、结构异常与许多疾病的发生和发展有关[1].近年来，对于离子通道与疾病关系的研究取得了重大进展，不仅阐明了离子通道的分子结构突变可导致某种疾病，而且还明确了某些疾病可影响某种离子通道功能甚至结构.本文论述离子通道的主要类型、功能、研究方法及其与疾病的关系.1 离子通道的主要类型离子通道的开放和关闭，称为门控(gating).根据门控机制的不同，将离子通道分为三大类:(1)电压门控性(voltage gated)，又称电压依赖性(voltage dependent)或电压敏感性(voltage sensitive)离子通道:因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的离子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，各型又分若干亚型.(2)配体门控性(ligand gated)，又称化学门控性(chemical gated)离子通道:由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等.非选择性阳离子通道(non-selective cation channels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+、Ca2+ 或K+ 通过，属于该类.(3)机械门控性(mechanogated)，又称机械敏感性(mechanosensitive)离子通道:是一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道.此外，还有细胞器离子通道，如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)，位于细胞器肌质网(sarcoplasmic reticulum，SR)或内质网(endoplasmic reticulum，ER)膜上的Ryanodine受体通道、IP3受体通道.2 离子通道的主要功能离子通道的主要功能有:(1)提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca2+依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列生理效应;(2)在神经、肌肉等兴奋性细胞，Na+ 和Ca2+通道主要调控去极化，K+主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性;(3)调节血管平滑肌舒缩活动，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(4)参与突触传递，其中有K+、Na+、Ca2+、Cl-通道和某些非选择性阳离子通道参与;(5)维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活使Na+、Cl-、有机溶液和水分进入细胞内而调节细胞体积增大;在低渗环境中，Na+、Cl-、有机溶液和水分流出细胞而调节细胞体积减少.3 离子通道的主要研究方法研究离子通道功能的最直接方法是用膜片钳技术直接测定通过离子通道的电流或测量细胞膜电位的变化.膜片钳技术是利用一个玻璃微吸管电极完成膜片或全细胞电位的监测、钳制和膜电流的记录，通过观测膜电流的变化来分析通道个体或群体的分子活动、探讨离子通道特性.分子生物学技术为离子通道的分子结构分析、基因克隆、功能表达研究提供了有力工具，对于编码离子通道亚单位的基因结构可采用基因定位克隆确定其在染色体上的定位，用逆转录-聚合酶链反应、Northern杂交等明确其在器官组织中的分布，用Western杂交检测基因表达产物等.荧光探针钙图像分析技术为检测细胞内游离钙离子浓度提供了有效手段，常用的荧光探针有Fura-2/AM、Indo-1/AM、Fluo-3/AM、Calcium Green等，常用的检测仪器有双波长显微荧光光度计、激光扫描共聚焦显微镜等，目前国外Olympus、Zeiss、Spex等公司已生产了测定细胞内游离钙离子的显微荧光装置，国内自行研制的活细胞钙离子浓度荧光显微检测系统也已问世[2].将离子浓度图像记录和膜片钳记录结合，同时进行光电联合检测，从离子产生的离子浓度、图像变化和电信号变化多个方面研究离子通道，将获得更多的离子通道功能信息.4 离子通道病(channelopathy)离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病，具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，离子通道的功能发生不同程度的减弱或增强，导致机体整体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官.迄今为止，研究比较清楚的离子通道病主要涉及钾、钠、钙、氯通道领域，现简介如下:4.1 钾通道病钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方面发挥重要作用.已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodic ataxia type 1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia)、癫痫、1-，2-，5-，6-型长QT综合征、Jervell和Lange-nielsen综合征[3]、Andersen综合征[4]等.4.2 钠通道病钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用，已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、3-型长QT综合征、1-型假性醛固酮减少症、Liddle综合征[5]、全面性癫痫热性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)[6]等.4.3 钙通道病钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程.已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2-型发作性共济失调、6-型脊髓小脑共济失调、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle)、恶性高热、Lambert-Eaton 肌无力综合征[7]、癫痫等.4.4 氯通道病氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用.已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter综合征[8]等.需要说明的是，相当数量的离子通道病并不是新出现的疾病，而是早已出现甚至早被熟知的疾病，只是此前一直未发现其在离子通道水平存在病变，如癫痫、偏头痛等;有些离子通道病为单一离子通道结构或功能异常而至，如1-型发作性共济失调是由于KCNA1基因突变引起，该基因位于染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道;也有些离子通道病涉及多种离子通道结构或功能异常，如癫痫与L型电压依赖性钙通道(a1 D亚单位基因表达减弱)、电压依赖性钾通道(KCNQ2和KCNQ3基因突变)、乙酰胆碱受体通道(a4和b2亚单位基因突变)等有关.5 离子通道病的主要研究方法离子通道病研究作为近年来新兴的一门前沿交叉学科研究方向，正在成为基础医学、临床医学和生命科学工作者研究的热点，其研究的关键因素之一在于离子通道病模型的制备.对先天性离子通道病，多采用基因克隆技术将可疑的致病基因剔除或插入(knock out/Knock in)在整体动物上制造基因突变，生产转基因动物;或将离子通道基因直接微注射于细胞表达系统，如爪蟾卵母细胞(xenopus oocyte)、人胚肾细胞(HEK293)、中华仓鼠卵母细胞(CHO)等，然后对其所表达的离子通道进行单通道记录和分析，并与野生型进行比较.对获得性离子通道病，主要采用以患者血清或提纯的免疫球蛋白被动转移或人工重组抗原主动转移于整体实验动物的免疫学方法;或将传代细胞与患者血清或纯化的抗体共同培养，而后对其电生理变化进行检测.通过制备上述离子通道病研究模型，结合分子生物学、膜片钳记录、荧光探针钙图像分析、细胞内电生理记录、免疫组化等多种技术手段进行在体(in vivo)和离体(in vitro)实验研究，是目前离子通道病的主要研究策略.6 疾病中的离子通道改变病变中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理生理改变.比如老年性痴呆(Alzheimers’disease，AD)，大量的研究发现AD患者体内的一些内源性致病物质(如b-淀粉样蛋白、b-淀粉样蛋白前体、早老素蛋白-1，2)与钾通道、钙通道功能异常密切相关，可能通过影响钾通道、钙通道的本身结构和/或调节过程等，参与AD患者早期记忆损失、认知功能下降等症状的出现.又如脑缺血，脑缺血后能量代谢紊乱，细胞内ATP合成下降，突触间隙的谷氨酸剧增，谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，引起受体依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致神经细胞内Ca2+超载;谷氨酸还可经非NMDA途径使Na+通道开放，引起Na+通内流增加，随即引起Cl-和H2O内流，导致神经细胞急性渗透性肿胀.再如支气管哮喘，致病因素作用于肥大细胞后，引起细胞膜钙通道开放，Ca2+内流，促使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解产生肌醇三磷酸(IP3)，后者促进肌浆网释放Ca2+，导致胞内Ca2+增多，进而激活钙-钙调蛋白依赖性酶(磷酸化酶激酶、腺苷酸环化酶、磷酸二脂酶等)参与肥大细胞脱颗粒，释放组胺，导致炎症反应和哮喘发作;钙通道阻滞剂硝苯地平、维拉帕米能阻断钙通道，减少胞内Ca2+浓度，抑制肥大细胞脱颗粒，减轻炎症递质的反应性，缩短哮喘发作时间，改善哮喘症状.7 问题和展望随着分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科交叉研究的深入，已经逐步明确了许多离子通道的分子结构，克隆了相应离子通道的cDNA，使得阐明离子通道结构与功能的关系、基因突变与疾病的关系成为现实，从而部分解开了长期以来一直困扰人类的某些疾病的病因、发病机制和治疗之谜.但还有一些问题有待深入研究，比如基因突变与疾病的不一致性，具体表现为尽管发现某种离子通道病确实存在基因突变、细胞膜离子电流变化，然而只有部分患者有临床症状和体征，另一部分患者却无任何症状和体征;又如多种离子通道结构或功能异常导致的离子通道病，为什么不同基因的突变或功能异常会出现相同或相似的症状和体征;再如由于离子通道自身的复杂性和多样性，使得人们对一些离子通道病的认识存在一定的局限性，同时还有一些可能的离子通道病没被认识等.从离子通道与疾病的关系角度，进一步加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科交叉深入研究，通过建立稳定的离子通道病研究模型和先进的研究方法，深入研究离子通道的结构和功能，深入探讨离子通道病的基因结构和功能异常，加强特异性离子通道协同或拮抗药物开发，加强特异性离子通道亚基基因干预治疗研究，将对深入探讨某些疾病的病理生理机制、早期诊断及发现特异性治疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义.2003级临床专业08班学号***********王科戈。
钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展
基因组学与应用生物学,2020年，第39卷，第10期，第4866-4871页评述与展望R e v i e w a n d Progress钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展张慧敏1田欢2张晶钰1东北林业大学生命科学学院，哈尔滨，150040; 2东北林业大学野生动物与自然保护地学院,哈尔滨，150040* 通信作者，***********************摘要电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是大脑所有区域神经元兴奋性的关键膜蛋白通道，也是影响神经元电兴奋性的关键因素。
它们通过外周和中枢神经系统中的动作电位产生和传播 来传输电信号，在静止、激活和失活状态之间进行转换。
越来越多的证据表明V G S C不仅在神经元的正常电 生理活动中起重要作用，而且与神经性疾病密切相关，目前，已经成为治疗多种神经性疾病的靶点。
本综述总 结了 V G S C的结构和功能及在神经性疾病中所发挥的作用，为今后神经性疾病的治疗提供理论基础。
关键词钠离子通道，神经性疾病，突变Research Progress of Sodium Channel in the Pathogenesis of Neurological DiseasesZhang Huimin 1Tian Huan2Zhang Jingyu l*1 College of Life Science, Northeast Forestry University, Harbin, 150040;2 Northeast Forestry University College of Wildlife and Protected Area, Harbin, 150040* Corresponding author, ***********************DOI: 10.13417/j.gab.039.004866Abstract Voltage-gated sodium channel (V G S C)i s a key membrane protein channel for neuronal excitability in a l l regions of the brain,and also a key factor affecting neuronal electrical excitability.They transmit electrical signals through the generation and transmission of action potentials in the peripheral and central nervous systems, and switch between resting,activating and inactivating states.More and more evidences show that V G S C not only plays an important role in the normal electrophysiological activities of neurons,but also i s related to neurological diseases.At present,V G S C has become a target to a variety of neurological diseases.This article reviews the structure and function of V G S C and i t s role in neurological diseases,providing a theoretical basis for the treatment of neurological diseases in the future.K e y w o r d s Sodium channels,Neurological diseases,Mutation电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是一种微孔跨膜蛋白 ，主要负责钠离子 的跨膜转运，是动作电位产生和传递最重要的膜通 道，影响可兴奋细胞对刺激发生反应的能力和生物 体基本生理功能。
神经系统离子通道疾病0312
心脏疾病
钠通道病
• 钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶 段起重要作用，已经发现的钠通道病有高钾型周 期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型 周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌 强直、先天性肌无力、3-型长QT综合征、1-型假 性醛固酮减少症、Liddle综合征、全面性癫痫热 性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)等.
• 这一时期是生物膜离子通道的飞跃发展时期，随着膜片钳技术的使用 以及生化技术的进步，人们已经分离纯化出许多不同的通道蛋白,开始 直接研究离子通道的结构与功能关系，使离子通道的研究有了飞跃发 展。
离子通道本质特征与分类
所谓离子通道，其实质就是细胞膜上的一种蛋白结构，其结构类 似细胞内外之间的门和通道，故称离子通道。其功能是选择性让一些 离子进出细胞。离子通道的主要特性有：选择性②开关性（可控性） ③饱和性。即不同的离子通道对不同离子的通透性有明显差别，运输 速度和细胞膜上离子通道密度有关。 • 离子通道是一种具有对离子选择性孔和门控机制的结构。因此根 据门控机制的不同，可以把离子通道分为:电压门控离子通道、配体门 控离子通道、环核苷酸门控离子通道、机械力敏感的离子通道。根据 不同离子通道对离子的选择性不同，可以把离子通道分为钠离子通道、 钙离子通道、钾离子通道、TRP通道、水通道。 •
神经系统离子通道疾病
2014.3
神经元的电学特征
• 神经系统的基本功能是信息传递，神经元的独立结构包括：轴突 （axon），用于细胞内信息传导，树突（dendrite），主要接受其他神 经元的信息；突触（synapse），三者中最高度特意化的结构，是神经 元间信息传递的部位。 • 脑细胞的组成：脑细胞是由神经元和胶质细胞组成的，后者包括星形 胶质细胞和少突胶质细胞。在中枢神经中，少突胶质细胞可形成包绕 轴突的髓鞘。
离子通道病所致的心源性猝死与死后基因检测技术
离子通道病所致的心源性猝死与死后基因检测技术官大威;赵锐【摘要】心脏疾病引起的猝死占人类各类疾病所致猝死的首位.多数心源性猝死案例通过尸体解剖、病理组织学检验可以明确死因为心源性疾病,但尚有少数案例虽经过详细检验并高度怀疑为心源性猝死,但仍不能明确检测到可说明死因的心脏疾病.随着现代分子生物学技术的进步,发现此类猝死者中相当一部分属于先天性心肌细胞离子通道疾病所致,主要包括Brugada综合征、长QT综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、短QT综合征等.本文对此类疾病的分子遗传学、心电图所见、临床表现和猝死机制以及死后基因检测技术在死因鉴定中的作用进行了详细的阐述,以期为法医学实践中先天性心肌细胞离子通道疾病所致猝死原因的鉴定提供指导.【期刊名称】《法医学杂志》【年(卷),期】2010(026)002【总页数】8页(P120-127)【关键词】法医病理学;猝死;心脏;综述[文献类型];离子通道病;基因检测【作者】官大威;赵锐【作者单位】中国医科大学,法医学院法医病理学教研室,辽宁,沈阳,110001;中国医科大学,法医学院法医病理学教研室,辽宁,沈阳,110001【正文语种】中文【中图分类】DF795.1心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指因心脏自身疾病而导致的猝死，是猝死案例中，同时也是心血管疾病猝死案例中最常见的一种类型。
其中以缺血性心脏病，尤其冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）导致的猝死占大多数，其他较为常见的原因还包括心肌病、心肌炎等。
近年研究表明，在发达国家，如美国每年SCD的发生率为30/10万～200/10万，每年死亡人数约33.5～35万人[1-2]。
我国目前尚无较为系统的SCD调查统计研究报告，但个别调查显示，在我国冠心病猝死发生率，男性为10.5/10万，女性为3/10万～6/10万。
随着人民生活水平的不断提高，冠心病的发病率不断增高，而且年轻人发生冠心病的比例有所增加，但冠心病所致的死亡仍主要见于中老年人群。
单志新：心脏离子通道病临床诊治的基因与遗传学基础·365医学网
单志新：心脏离子通道病临床诊治的基因与遗传学基础·365医学网由于离子通道的功能障碍而导致的疾病称为离子通道病（ion channelopathy, ICP），心脏ICP是其重要组成部分，现在心脏ICP 的概念已不局限于基因水平，还包括各种因素导致的离子通道表达与功能的继发性改变，可分为遗传性和获得性两大类：遗传性心脏ICP 是由于心脏特定的基因缺陷而导致的疾病，如长QT综合征(long QT syndrome, LQTS)、短QT综合征(short QT syndrome, SQTS)、Brugada综合征(Brugada syndrome, BrS)、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速(cateeholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT)、Lenegre-Lev 病和家族性心房颤动（房颤）等；获得性心脏ICP是由于离子通道与遗传因素、环境因素共同作用而导致的疾病，如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、高血压病和冠状动脉粥样硬化性心脏等。
其中，心脏遗传性ICP诱发的心律失常疾病是心源性猝死常见的病因，在我国每年发病率有逐年上升的趋势，多发于心脏结构和冠状动脉正常的青年人。
由于遗传性ICP的高死亡率及发病的不可预知性，探求其发病机制，对寻求有效的预防和治疗方法尤为重要。
1991年首次发现LQTS 与离子通道基因突变直接相关，开创了离子通道病遗传学研究的新时代。
近年来，越来越多遗传性ICP其突变基因被确证，解释了许多不明原因的致死性心律失常，对心脏ICP分子遗传学基础的认识为其治疗提供了新的理论依据。
一、心肌细胞离子通道和电生理基础正常心室肌细胞的动作电位主要分为0相、1相、2相、3相和4相。
其中0相为除极期；1相为快速复极早期；2相是缓慢复极期，即平台期；3相是快速复极末期；4相是静息期。
0相的形成机制是心肌细胞电压门控钠通道的激活，钠离子的内流引起除极。