新型酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的临床研究进展
酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病20例护理
一般资料 本组 20 例， 男 15 例， 女 5 例； 年龄 17 ～ 82 ［1 ］ 岁， 平均 59 岁。依据血液病诊断及疗效标准 ， 确诊为慢性
Ph 染色体阳性。 粒细胞白血病且 BCR － ABL 融合基因阳性、 其中慢性期 12 例， 加速期 6 例， 急性变期 2 例。 1． 2 方法 患者口服甲磺酸伊马替尼治疗 ， 其中慢性期患 者剂量为 300 ～ 400 mg / d，急变期和加速期患者为 600 mg / d。餐中顿服。6 例加速期和急性变期患者经甲磺酸伊马替 尼 600 mg / d 治疗 90d 后 5 例无效者改用尼洛替尼 400mg、 每
三明 365000 ）
慢性髓细胞白血病（ CML） 是一种造血干细胞疾病 ， 其特 征是带有 9 号和 22 号染色体易位的造血干细胞克隆性扩 增。酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ） 是特异的 BCR － ABL 抑制剂， 现在成为 CML 的首选治疗措施，我科 2005 年 1 月至 2010 年 12 月， 应用甲磺酸伊马替尼和尼洛替尼治疗 20 例 Ph 染 色体阳性 CML 患者。现将护理情况报告如下 。 1 1． 1 资料与方法
月查骨髓象 1 次， 记录服药后不良反应发生情况 。 3． 2 胃肠道反应的护理 本组有 4 例发生恶心、 腹胀、 呕 吐， 嘱患者： ①进食易消化、 高蛋白食物和补充足够液体 。 ② 减少进食对消化道有刺激的食物 。 ③ 早餐中顿服格列卫化 多饮水， 促进毒素排出体外。 疗药物， 3． 3 出血的预防及护理 当血小板、 白细胞下降到参考值 要嘱患者卧床休息， 减少活动。 应指导患者避免外 以下时， 伤引起出血， 防摔碰损伤。 禁用抑制血小板功能的药物 ， 密 ： 本组出现 切观察血象的变化。血小板 ＜ 10 ·0 g / L 需停药。 蛛网膜下腔出血 1 例。 观察患者头昏头痛、 恶心呕吐症状， 随时观察神志、 瞳孔变化， 监测血压、 脉搏变化， 遵医嘱给予 ， ， 甘露醇降颅压治疗 嘱患者绝对卧床休息 一切生活护理均 由护理工作者完成。 4 讨论
酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展
【 关 键 词 】 慢 性 粒 细 胞 白血 病 ； 酪 氨 酸 激 酶抑 制 剂 ； 伊 马替 尼 ； 达 沙替 尼 ； 尼 罗替尼
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ２ ０ ． ０ ７ ５ 文献 标 志 码 ： Ａ 文章编 号： １ ６ ７ ２ 。 ９ ４ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ０ ２ ７ ６ １ — ０ ３
（ ９ ； ２ ２ ） （ ｑ ３ ４ ； ｑ ｌ １ ） 形成 Ｂ ｃ ｒ — Ａｂ ｌ 融合基 因［ １ ］ 。 与正 常 的 ｃ — ＡＢ Ｉ 蛋白ｐ １ ５ ０相 比 ， Ｂ Ｃ Ｒ － ＡＢ Ｌ融 合 蛋 白可 引 起 蛋 白酪 氨 酸激 酶 持 续激活 ， 使 白细 胞 增 殖 失 控 而 出 现 Ｃ ＭＩ 。根 据 白 血 病 细 胞 的数 量 和 症 状 的 严 重 程 度 ， 将Ｃ ＭＩ 分 为 三个 期 ： 慢 性期 （ Ｃ Ｐ ） 、
４（ ＣＭＩ ） 是 起 源 于 造 血 干 细 胞 异 常 的 恶 性克隆性疾病 ， 以粒 系增 生 为 主 。ＣＭＩ 的标 志是 Ｐ ｈ染 色 体 ｔ
缓解 。
目前 也 有 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ联 合 Ｉ Ｆ Ｎ 、 Ａ ｒ ａ Ｃ或粒 细胞一 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因子 （ Ｇ Ｍ— Ｃ Ｓ Ｆ ） 的 相 关研 究 ， 但 是 并 没 有 取 得 更 好 的
者 。在 一 项 研 究 中 ５ ４ 例 Ｐ ｈ Ｃ ＭＩ 慢性期对 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ４ ０ ０ ｍｇ ／ ｄ口服 治 疗 耐 药 患 者 ， 接受 更高 剂量 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ口服 治 疗 （ ４ ７例
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
ABL001的研究进展-小组汇报
Asciminib的研究进展-小组汇报20172094（2小班）20172091（2小班）20172095（3小班）20172092（3小班）20172093（2小班）20172090（2小班）慢性粒细胞白血病（CML是一种）以粒细胞增生为主要特征的多能干细胞疾病，约90%CML患者的22号染色体异常缩短，被称为费城（Ph）染色体。
Ph染色体上的Bcr-Abl融合基因是CML的致病基础，该融合基因可编码P210、P230两种具有极强酪氨酸激酶活性的融合蛋白。
酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitors，TKI) 是作用于该融合蛋白的靶向治疗药物，目前用于临床一线治疗的 TKI 制剂包括一代 TKI 伊马替尼及二代 TKI 尼洛替尼、达沙替尼。
针对一代和二代TKI出现的耐药性及复发等问题，又开发了新一代的TKI如asciminib(ABL001)。
ABL001和第二代酪氨酸激酶抑制剂具有相似的细胞效力但是具有不同的抗性突变模式，以下本文将从asciminib的合成、作用机制、药动药效学研究、临床试验、耐药机制及联合用药方案等方面进行总结。
一、合成Asciminib(ABL001)的基本信息如下：化学名：(R)-N-(4-(Chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)nicotinamide。
分子式：C20H18ClF2N5O；分子量为449.843g/mol；CAS NO：1492952-76-7分子式和球形式见Fig.1。
以下为四步反应路线：Step.1Step.2Step.3Step.4反应条件：1.1 R: SOCl2, C: DMF, S: PhMe, 1 h, 80 ℃1.2 R: EtN(Pr-i)2, S: THF, 15 min, -16 ℃; 1 h, rt2.1 R: EtN(Pr-i)2, S: Me2CHOH, 1 h,1403.1 R: K3PO4, C: Pd(PPh3)4, S: PhMe, 4 h, 110 ℃4.1 F3CCO2H, S:CH2Cl2, 10 ℃; 6 h, rt产率：77% 、92%、77%、78%a b Fig.1 asciminib的分子式(a)和球形式(b）二、作用机制酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。
氘可来昔替尼结构式 -回复
氘可来昔替尼结构式 -回复氘可来昔替尼（D a s a t i n i b）是一种类型二酪氨酸激酶抑制剂，常用来治疗慢性髓细胞白血病和某些类型的急性淋巴细胞白血病患者。
以下是一篇1500-2000字的文章，详细介绍氘可来昔替尼的结构式以及其作用机制、临床应用和不良反应等相关内容。
标题：氘可来昔替尼：一种重要的抑制剂在白血病治疗中的应用引言：白血病是一类常见的恶性疾病，其特点是血液生成过程中白细胞过度增殖，而正常的细胞生成和分化受到抑制。
氘可来昔替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，已经在临床上证明其对慢性髓细胞白血病和某些急性淋巴细胞白血病患者的治疗效果显著。
本文将深入探讨氘可来昔替尼的结构式、作用机制、临床应用以及不良反应等方面的内容，以期为临床医生和研究人员提供更多关于这一药物的信息。
一、氘可来昔替尼的结构式氘可来昔替尼的化学名为N-(2-c h l o r o-6-m e t h y l p h e n y l)-2-({6-[4-(2-h y dr o x y e t h y l)-1-p i p e r a z i n y l]-2-m e t h y l-5-p y r i m id i n y l}a m i n o)-1,3-t h i a z o l e-5-c a r b o x a m i d e。
它的化学式为C22H26C l N7O2S，分子量为488.01g/m o l。
二、氘可来昔替尼的作用机制氘可来昔替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性来发挥治疗作用。
酪氨酸激酶是一类与细胞生长和分化调控密切相关的酶，其异常活化可以导致恶性细胞的过度增殖和抗凋亡能力的提高。
氘可来昔替尼通过结合并抑制酪氨酸激酶亚基的A T P结合位点，从而阻断其催化活性，使癌细胞无法正常生长和分裂。
三、氘可来昔替尼的临床应用氘可来昔替尼主要用于治疗慢性髓细胞白血病（C M L）和某些急性淋巴细胞白血病（A L L）。
白血病治疗新进展与疗效评估
白血病治疗新进展与疗效评估白血病是一种严重的造血系统恶性肿瘤，常见于儿童和成人。
长期以来，白血病的治疗一直面临着巨大的挑战。
然而，随着科技和医学的进步，我们目睹了白血病治疗领域的新进展和疗效评估方法的不断发展。
本文将介绍这些新进展，并探讨如何评估白血病治疗的疗效。
一、靶向治疗和免疫治疗在过去的几十年里，放化疗一直是白血病主要的治疗手段。
然而，这些传统的治疗方法对于某些患者来说并不够有效，同时也存在很高的毒副作用。
近年来，靶向药物和免疫治疗等新型治疗方式为白血病患者带来了新希望。
1. 靶向药物靶向药物是通过作用于特定分子标靶来抑制肿瘤细胞增殖或引导免搭桥系统消灭肿瘤细胞。
其中，酪氨酸激酶抑制剂和多肽类化合物是比较常见的靶向药物。
例如，伊马替尼、希达利和诺雷替尼等酪氨酸激酶抑制剂已经被广泛应用于治疗慢性粒细胞白血病。
此外，具有免疫活性的靶向药物如PD-1/PD-L1抑制剂也被证明在治疗白血病中具有显著的效果。
2. 免疫治疗免疫治疗通过激活或增强机体自身免搭桥系统来抵抗白血病细胞。
其中最重要的方法之一是CAR-T细胞治疗技术。
CAR-T细胞治疗通过改造患者自身T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），从而实现对白血病细胞的识别和攻击。
这种新型免疫治疗方式在顽固性白血糊调滴遣幕分放火回旋目蒲音文别中取得了令人瞩目的疗效。
二、疗效评估方法的发展对于白血病治疗的成功与否，准确评估疗效是至关重要的。
过去，我们主要依靠传统的临床观察和检查手段来评估治疗效果。
然而，这种方法存在主观性强、不准确等问题。
为了克服这些问题，一系列新的疗效评估方法被提出并得到广泛应用。
1. 微环境评估白血病细胞存在于骨髓微环境中，并且与其相互作用。
因此，了解和评估微环境对白血病细胞生长和存活的影响至关重要。
通过分析骨髓或淋巴结活检标本中相关指标（如淋巴细胞浸润和坏死等），医生可以更好地判断患者的治疗反应和预后。
2. 分子遗传学分析近年来，基因组学技术的进步使得我们能够更全面地了解白血病发生和发展的分子机制。
慢性粒细胞白血病急淋变治疗后达到血液学及细胞遗传学缓解1例报道
慢性粒细胞白血病急淋变治疗后达到血液学及细胞遗传学缓解1例报道摘要大多数慢性粒细胞白血病（CML）患者的自然病程是起病于慢性期，其后病情逐步进展进入加速期，继之发生急性变，但约有20%~25%的患者可由慢性期直接进入急变期。
伊马替尼作为第1代酪氨酸激酶抑制剂治疗新诊断CML慢性期患者，显著延长了CML慢性期患者的生存期。
但由于不能耐受的毒副反应（20%~25%）以及伊马替尼耐药（20%），40%~45%的患者不得不终止治疗，7%~8%的患者疾病进展至加速期或急变期。
本文报道1例CML慢性期患者直接进入急变期，单用达沙替尼无效、且因毒副反应停用，先后给予VDCP方案及VP方案达到血液学及细胞遗传学缓解病例。
关键词慢性粒细胞白血病；急淋变；血液学缓解；细胞遗传学缓解慢性粒细胞白血病（CML）指的是一种发生在多功能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，该疾病的自然病程共包括慢性期、加速期及急变期，90%~95%患者初诊时为慢性期，若无有效医疗干预将进展为不稳定的加速期，最终转变为急性白血病样疾病或急变期，通常病情进展缓慢[1]。
酪氨酸激酶抑制剂是治疗CML的主要药物，其中伊马替尼属于第一代酪氨酸激酶抑制剂，对于初发CML慢性期患者，长期生存率约80%-90%；达沙替尼属于第二代酪氨酸激酶抑制剂，对CML慢性期中、高危患者更为有效；但在长期的酪氨酸激酶抑制剂治疗中，需定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应及生化指标、心血管等脏器功能[2]。
但对于CML慢性期直接进入急变期患者来说，当单用酪氨酸激酶抑制剂无效、且因毒副反应停用时，是否可以先后给予VDCP方案及VP方案以达到血液学及细胞遗传学缓解的研究报道相对较少，鉴于此，对我院2022年1月19日收治的1例因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”入院的患者，具体展开以下分析：1病例介绍患者，男，57岁，因“慢性粒细胞白血病20余年，急淋变8月余”于2022年1月19日入院。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。
近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。
格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。
同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。
【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。
85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。
近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。
本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。
1 α-干扰素1.1临床资料1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m²•d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。
临床治疗剂量5×106U/m²时，毒副作用即可出现。
1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。
长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。
近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。
慢粒治疗方案
慢粒治疗方案1. 引言慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血系统的肿瘤性疾病，特征为骨髓中存在大量成熟的肥大而异型的粒细胞。
慢粒细胞白血病的治疗方案一直是临床研究的重点之一。
本文将介绍一个基于分子靶向治疗的新型慢粒治疗方案。
2. 治疗目标慢粒细胞白血病的治疗目标是通过抑制慢粒细胞的生成和增殖，恢复正常造血功能，并实现患者的长期生存和生活质量的提高。
3. 治疗药物本方案采用了一种名为鼠源性抗白细胞酪氨酸激酶抑制剂的新型药物。
该药物通过特异性抑制白细胞酪氨酸激酶的活性，从而抑制慢粒细胞的生长和增殖。
4. 治疗方案治疗方案包括以下几个方面：4.1 诊断和分期慢粒细胞白血病的诊断通常通过病史、体格检查、血液检查和骨髓检查等手段进行。
分期则是根据疾病的进展程度和患者的病情来确定治疗的方案。
4.2 药物治疗首先，确定患者是否适合接受鼠源性抗白细胞酪氨酸激酶抑制剂治疗。
然后，根据患者的病情和病史等因素，制定个体化的治疗方案。
通常情况下，患者需要每天口服一定剂量的药物，持续用药一定的时间。
4.3 监测治疗效果治疗期间需要定期进行血液检查和骨髓检查，以监测慢粒细胞的数量和形态的变化。
治疗效果良好的患者，慢粒细胞逐渐减少，血液指标逐渐恢复正常；治疗效果不理想的患者，需要进行进一步调整治疗方案。
4.4 并发症处理在治疗过程中，患者可能出现一些并发症，如药物副作用、感染、出血等。
及时处理并发症对保证治疗的顺利进行和患者的安全至关重要。
5. 随访和复发预防患者在完成治疗后，需要定期进行随访，监测慢粒细胞的变化，并采取措施预防疾病的复发。
随访期间，医生会对患者的病情、生活方式和心理状态进行全面评估，以确定是否需要进一步治疗或调整治疗方案。
6. 结语慢粒治疗是一个复杂而综合性的过程，依赖于准确的诊断、个体化的治疗方案以及严密的随访。
提供新型药物鼠源性抗白细胞酪氨酸激酶抑制剂的治疗方案为慢粒细胞白血病的患者提供了更好的治疗选择。
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出现 ｃｋｔ ６ Ｇ 变异 的 ＨＭＣ １ ６ － ｉ Ｖ５ Ｏ ＿５ Ｏ细胞 株 出现 抑
制作 用 。提示 Ｂ ＿５ ８ ５逆 转 Ｓ ５ １耐 药 的 作 ＭＳ３ ４ ２ ＴＩ７ 用在 其 他 骨 髓 增 殖 性 疾 病 要 强 于 Ｃ ＭＬ。Ｂ ａ ｅ ｎ ｒｄ ｅ Ｈ． 等 ［］ 现 Ｂ 一５ ８ ５和 ＡＭＮ１ ７能 抑 制 Ａ． １ 发 ＭＳ ３ ４ ２ ０ 绝 大 多 数对 Ｓ Ｉ ７ Ｔ ５ １耐 药 的 ｂ ｒａ ｌ 合 基 因 突变 ｃ／ ｂ 融 类 型 ， Ｔ １ Ｉ 外 。联 用 两 药 与 大剂 量 单 独用 药 但 ３５除 效果 相 似 。提 示 针 对 Ｔ １ Ｉ的抑 制 剂 能 完 全 阻 断 ３５
１ Ｓ Ｉ７ Ｔ ５ １的耐 药 性
１ １ Ｓ Ｉ７ ． Ｔ ５ １耐药性 的含 义
Ｓ ５ １的耐 药性是 指慢性 期患 者对 Ｓ ５ １缺 ＴＩ７ ＴＩ７
乏完 全 的血 液学 反应 ， 或加速 期 、 急变 期患者 无法恢 复 到慢性期 阶段 。根 据 发 生 时间 可 分为 两 种 ： 对最
ＡＭＮ１ ７ 通 过对 Ｓ Ｉ７ ０是 Ｔ ５ １与 ａ ｌ 酶结 合 区 ｂ激
晶体 结构 的研究 ， 采用 药 物 化 学方 法 研 制 的 一种 选 择性 酪氨酸激 酶 抑制 剂 。 由于其 结 构 与 Ｓ ５ １相 ＴＩ７ 似 ， 用位 点相 同 ， ＨａｅＴ． ］ 为 对 ｂ ｒａ ｌ 作 Ｏ’ ｒ 等 认 ｃ／ ｂ 融合基 因突变 造成 的 Ｓ ５ １耐 药将 会 无 效 。研 究 ＴＩ７ 发 现 ＡＭＮ１ ７能抑 制 ｂ ｒａ ｌ 合基 因 的 自磷酸 化 ０ ｃ／ ｂ 融
粒细 胞减少 等 Ｋａ ｔｕａ 等［ 应 用 ＡＭＮ１ ７治 ｎａ ｉ Ｈ． ６ ｎ ］ ０ 疗 １ ９例 对 Ｓ ５ １耐 药 的晚 期 Ｃ １ ＴＩ７ ＭＬ患 者 。３ ３例
当 Ｉ 为 １ ０ｎ ｌＬ时 可 抑 制 其 自磷 酸 化 作 用 。 Ｃ。 ０ ｍｏ／ 当 Ｉ 为 １ ０ｎ ｌＬ时 还 可 对肥 大 细 胞增 生 病 Ｃ。 ～１ ｍｏ／
有效 的酪氨 酸激 酶 抑制 剂 ， 取 得 了很 大进 展 。有 并
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１Ｏ ・ ３
实 用 临床 医 学 ２ １ ０ ０年 第 ｌ 卷 第 １期 ｌ
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新 型 酪氨 酸激 酶抑 制 剂 治 疗 慢 性 粒 细 胞 白血 病 的 临 床 研 究 进 展
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Ｓ ５ １治 疗失 败 ］ ＴＩ７ 。对 Ｓ Ｉ７ Ｔ ５ １耐药 的出现 ， 得 使 人们着 眼于新 型 制剂 的研 究 和 与 Ｓ ５ １联合 用 药 ＴＩ７
向治疗新 纪 元 。但 随着 Ｓ Ｉ７ Ｔ ５ １耐 药 性 的 出现 ， 人
２ 新 型 酪 氨 酸激 酶 抑 制 剂 的 临床 研 究进 展
为 了克 服 Ｓ ５ １的耐 药 性 ， ＴＩ７ 人们 开 始 寻 找 更
们 开如寻找 更有 效 的新 型酪 氨酸激 酶抑制 剂 。本 文
就 Ｓ Ｉ７ 耐 药及新 型 酪氨 酸激 酶 抑制 剂 的 临床研 Ｔ５１ 究 进展作一 综述 。
酪氨酸 激酶 （ｙ ｏｉｅｋｎ ｓｓＴＫ） 一类 催化 ｔ ｒｓ ｉａｅ ， ｎ 是
ＡＴ ７磷 酸转 移到 蛋 白质 酪 氨 酸残 基 上 的 激酶 ， Ｐ一 能 催化 多种底 物蛋 白质 酪 氨 酸残 基 磷 酸化 ， 细 胞生 在 长、 增殖 、 化 中具 有重 要作用 。慢性 粒细胞 白血病 分 （ ＭＬ 是 造血 干细胞恶 性 克 隆性疾 病 ， 发病 的 分 Ｃ ） 其 子遗 传学基 础为染 色体 ｔ９ ２ ） ｑ ４ ｑ １ 易 位 ， （ ；２ （ ３ ； ｌ ） 产 生 ｂ ｒａ ｌ 合基 因 。 目前认 为 该融 合 基 因 的编码 ｃ／ ｂ 融
个月 随访 调 查 表 明 ， 干 扰 素 治 疗 的 慢 性 期 患 者 经 ２ 产 生 了继 发 性 耐 药 ， ６ 而加 速 期 为 ７ ， ３ 急变 期
为 ９ 。 ５
１ ２ Ｓ Ｉ７ ． Ｔ ５ １的 耐药机 制
产生 Ｓ ５ １耐药或 原发 性 耐药 的主 要 原 因是 ＴＩ７
抑制剂 ， Ｂ －５ ８ ５ 达 沙 替 尼 ） ＡＺ ０ ３ ０和 如 ＭＳ３ ４ ２ （ ， Ｄ ５４ Ｓ Ｉ ０ ； 有一类 能抑 制 Ｂ ｒ ｌ 白与底物 结合 Ｋ 一 ６还 ６ ｃ— Ａｂ 蛋 的酪氨 酸激 酶抑制 剂 ， ＡＧ９ ７和 ＯＮ １ ３ ０ 如 ５ ０ ２８ 。 ２ １ 选择性 酪氨 酸激酶 抑制剂 ．
的研究 ， 以期 获得 更好 的疗效 。
条信 号传 导途径 ， 进 细胞 增 殖 ， 少 凋亡 细 胞 ， 促 减 最 终 导致 白血 病细 胞的过 度“ 蓄” 积 。第 一个 进入 临床 应 用的 酪氨 酸 激 酶 抑 制 剂 Ｓ Ｉ７ （ Ｔ ５ １ 甲磺 酸伊 马 替 尼 ） 目前 治疗 Ｃ 是 ＭＬ最 有 效 的药 物 ， 开创 了肿 瘤 靶
致的 Ｓ ５ １耐药 。Ｂ 一５ ８ ５对这 类 变 异有 效 。 ＴＩ７ ＭＳ３ ４ ２
血 药 浓 度 维 持 在 ２０ ０ ｎ ｌＬ 足 以抑 制 大 多 数 ０ ｍｏ／ ， ｂ ｒａ ｌ ｃ／ ｂ 融合基 因 激 酶 区 的变 异 。部 分 患 者 出现 了 可 以耐受 的不 良反应 ， 包括 ： 皮疹 ， 血小 板减少 ， 中性
收 稿 日期 ： ０９ １ — ２ ２０— ０ ７
实用 临床 医学 ２ １ ０ ０年 第 ｌ 卷 第 １期 ｌ
Ｐ ａ ｔ ａ Ｃ ｉｉ ｌ ｄ ｃ ｅ ２ １ ， ｏ １ ， ｏ １ ｒ ｃｉ ｌ ｌ ｃ ｃ ｎ ａ Ｍｅ ｉ ｎ ， ０ ０ Ｖ ｌ １ Ｎ ｉ
・
１ １ ３ ・
的 晚期 Ｃ ＭＬ患者 和 Ｐ ｈ染 色体 ＋ＡＬ Ｌ患 者 中进 行
的 。剂 量依 次 递 增 ， 大 至 １ ０ ／ 。一 次 性 给 最 ２ ０ｍｇ ｄ
药后 发现 ， 半寿期 为 １ 。因此 给予 ４ ０ｍｇｂｄ 其 ５ｈ ０ ｉ，
敏感 ， 更 多见 的是位 于激 酶区 的 Ｄ８ ６ 变异 所导 但 １Ｖ
产 物可激 活结构性 酪氨 酸 激 酶 ， 者 激 活细 胞 中多 后
Ｓ ５ １耐药 与 ｂ ｒａ ｌ 变无关 ， ＴＩ７ ｃ／ ｂ 突 且发生 率不定 ， 其 机制包 括 ｂ ｒａ ｌ 赖 式 （ ｃ／ ｂ 的过度 表 达和 扩 ｃ／ ｂ 依 ｂ ｒａ ｌ
增） ｂ ｒａ ｌ 依 赖 式 （ 过 度 表 达 Ｓ ｃ相 关 激 和 ｃ／ ｂ 非 如 ｒ
对 ｂｒ ａ ｌ ｃ／ ｂ 阳性 细胞 株 和 Ｃ ＭＬ患 者 细胞 的抑 制 作
用 比 Ｓ ５ １ １ ￣５ 倍 。ＡＭＮ１ ７对 ｂｒ ａ ｌ ＴＩ７ 强 ０ ０ Ｏ ｃ／ ｂ 磷 酸 化 的抑 制作用 比 Ｓ Ｉ７ 强 １ ￣２ Ｔ５１ ０ ０倍 。 ＡＭＮ１ ７的 Ｉ期 临床试 验是 在 对 Ｓ Ｉ ７ ０ Ｔ ５ １耐 药
作 用和 ｂ ｒａ ｌ ｃ／ ｂ 融合基 因 ３ ／ ３点 突 变 细胞 的增 殖 ２３ 能力 ， 包括 在复发 患 者 观察 到 的 绝 大 多数 变 异 类 型
Ｐ 等 ＿发 现 Ｂ 一５ ８ ５ ａ ｌ 酶 的抑制作用 比 ． ９ ＭＳ３ ４ ２ 对 ｂ 激
Ｓ ５ １强 １ ０倍 ， 外试 验 表 明 Ｂ －５ ８ ５对 绝 ＴＩ７ ０ 体 ＭＳ３ ４ ２
增生病 密切 相 关 ， 管野 生 型 ｃｋｔ 酶对 Ｓ ５ １ 尽 — ｉ激 ＴＩ７
（ １Ｉ Ｔ３ ５ 除外 ） 。这 种 能 力 主 要 来 自 ＡＭＮ１ ７与 酪 ０ 氨酸 激酶结 合的亲 和 力 更 强 ， 以及 对 结 合 位点 的形 状 和 电荷 要 求 更 低 。体 内 、 实 验 表 明 ， 外 ＡＭＮ１ ７ ０
基 因 ， 作用 于对 Ｓ Ｉ７ 也 Ｔ ５ １耐 药 的 酪 氨 酸 激 酶 突 变
２ ２ １ Ｂ －５ ８ ５ 达 沙替尼 ） ． ． ＭＳ ３ ４ ２ （